重視與踐行卵巢癌的規(guī)范化治療和全程管理*

張國楠

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 婦科腫瘤中心

在腫瘤性疾病的治療中，有兩種情況容易導(dǎo)致不規(guī)范的治療，一是治療效果較好的腫瘤，二是治療效果不好的腫瘤。卵巢癌即屬于后者。據(jù)2015年中國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國每年新發(fā)卵巢惡性腫瘤約52 100例，死亡約22 500例，其中90%是卵巢癌。過去10年間，我國卵巢癌發(fā)病率增長30%，死亡率增加18%[1]。在當(dāng)今婦科惡性腫瘤中，卵巢癌的死亡率居其首位，其治療仍然是最為棘手的難題，蓋因：1)缺乏早期診斷的方法，致使70%的患者在就診時已是晚期；2)由于腫瘤固有的生物學(xué)行為特征，晚期卵巢癌的復(fù)發(fā)率高；3)治療的不規(guī)范化致腫瘤早期復(fù)發(fā)；4)復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療同樣缺乏有效的方法。近年來，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly (ADP-ribose) polymerase，PARP]抑制劑應(yīng)用于卵巢癌的維持治療，使其無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)可望達(dá)到49.9個月[2]，使這一頑疾成為一種慢性疾病，并有望臨床治愈。因此，要提高與改善晚期卵巢癌的生存率，尤其應(yīng)該重視與規(guī)范其治療，并進(jìn)行全程管理。

1 手術(shù)是治療的重要基礎(chǔ)

1.1 手術(shù)的必要性與價值

手術(shù)是卵巢癌最主要的治療手段。大量臨床研究證實[2-10]，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后殘留病變的大小與預(yù)后有明顯的相關(guān)性，盡可能縮小或消滅瘤灶對于延長患者的生存時間，尤其是提高遠(yuǎn)期生存率是有益的。Bristow等[7]分析了MEDLINE數(shù)據(jù)庫收錄1989～1998年53項關(guān)于腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對晚期卵巢癌預(yù)后的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)手術(shù)治療對各期卵巢癌生存均有重要意義，首次手術(shù)能否徹底地將盆腹腔內(nèi)的腫瘤切除，為化療成功提供機(jī)會，是影響預(yù)后好壞的關(guān)鍵。只有在殘留病灶≤1 cm、最好達(dá)到無肉眼殘留病變(R0)時，化療才能有緩解甚至根治的效果。已證明R0是晚期卵巢癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險因素，這一結(jié)論在歐洲癌癥研究與治療組織與加拿大國立癌癥研究院臨床試驗組(European Organisation for Research and Treatment of Cancer and National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group,EORTC-NCIC)對新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)+間歇性腫瘤減滅術(shù)(interval debulking surgery,IDS)的研究中同樣得到證實。基于這些發(fā)現(xiàn)，已達(dá)成共識：滿意的腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)應(yīng)不再單指手術(shù)殘留病變<1 cm或<0.5 cm，而是指沒有肉眼殘留病變。

治療卵巢癌的主要術(shù)式有全面的分期手術(shù)和腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，全面分期手術(shù)主要針對的是早期(尤其是Ia期)患者；腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是對晚期患者實施，滿意狀態(tài)是達(dá)到R0。二者切除的基礎(chǔ)范圍幾乎一致，即要求切除全子宮、雙側(cè)附件、大網(wǎng)膜、闌尾、腹主動脈旁淋巴結(jié)、盆腔淋巴結(jié)，以及可以切除的轉(zhuǎn)移部位的器官(如脾臟、部分腸道等)。早期患者除了原發(fā)卵巢病變外，上述范圍一般肉眼是沒有病變的，之所以切除是為了排除隱匿轉(zhuǎn)移病變準(zhǔn)確分期，而晚期患者肉眼可見病變，分期不難，切除病變是為了減瘤，為術(shù)后化療打下良好的基礎(chǔ)[11]。

關(guān)于晚期患者的淋巴結(jié)清掃問題，2019年NCCN指南中推薦了最新的前瞻性隨機(jī)對照LION研究結(jié)果[12-13]，即術(shù)前影像學(xué)和術(shù)中檢查提示淋巴結(jié)未見異常的Ⅱb～Ⅳ期卵巢癌，手術(shù)若能達(dá)到無瘤殘存，可不行系統(tǒng)的淋巴清掃術(shù)，因為未行淋巴清掃術(shù)的晚期卵巢癌患者的總生存時間(overall survival,OS)和PFS與行淋巴清掃術(shù)者相比并沒有差異，后者反而具有較高的手術(shù)并發(fā)癥。但該研究僅是針對術(shù)前影像學(xué)和術(shù)中檢查淋巴結(jié)陰性的晚期患者，對于淋巴結(jié)陽性的患者未納入研究。

1.2 合理選擇晚期卵巢癌的治療模式

目前對于晚期卵巢癌的治療策略主要有兩種：1)初始腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(primary debulking surgery,PDS)+化療；2)NACT+IDS+化療。研究表明兩種治療模式的5年生存率無顯著差異。晚期卵巢癌的減滅術(shù)旨在切除腹盆腔內(nèi)所有肉眼可見的腫瘤病變，包括受累的可以切除的器官與廣泛的腹膜，目的就是為了達(dá)到滿意的術(shù)后R0水平。晚期卵巢癌，由于病變腹腔內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移、患者體質(zhì)差與可能發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥等因素的限制，制約了手術(shù)向著滿意減瘤方向的順利進(jìn)行，滿意或理想手術(shù)常常就成為一種“奢望”。這對于PDS來說，常常比較困難，尤其是術(shù)后并發(fā)癥較高。而NACT可以降低手術(shù)的難度和并發(fā)癥，從而使達(dá)到R0的比例增加[4-10]。

盡管美國臨床腫瘤學(xué)會和婦科腫瘤學(xué)會于2016年就提出[14]：對于IIIc或IV期圍手術(shù)期高風(fēng)險或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)很難實現(xiàn)滿意減瘤<1cm的患者，應(yīng)該選擇NACT+IDS治療。但由于PDS與NACT組的預(yù)后無差異，對不同患者應(yīng)如何選擇PDS或NACT+IDS治療仍然存在著爭議與分歧。在選擇PDS或是NACT前，首先需強(qiáng)調(diào)隨機(jī)研究得出有利于NACT的數(shù)據(jù)僅限于國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO) IIIc和IV期卵巢癌患者。另外，F(xiàn)IGO IIIc期患者只取決于腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤大小而非淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。因此，PDS+化療仍然是僅有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的IIIc期患者和腫瘤局限于盆腔或超出盆腔病灶<2 cm的患者(FIGO IIIB期及以下)的首選方法，PDS對腹腔轉(zhuǎn)移瘤最大直徑不超過5 cm的患者仍然是有益的。因此，超過IIIc期且轉(zhuǎn)移瘤>5 cm的患者才不適宜PDS，而應(yīng)該選擇NACT+IDS治療。NACT不能認(rèn)為是適用于晚期卵巢癌的常規(guī)治療，應(yīng)局限于FIGO IIIc和IV期與手術(shù)風(fēng)險較大的患者，或者腫瘤播散無法完全切除的患者。因此，要避免濫用NACT，要求所有患者在決定治療方案前要具有明確的病理診斷，并且由經(jīng)驗豐富的婦科腫瘤專家進(jìn)行評估，仔細(xì)分析影響手術(shù)切凈率的相關(guān)因素，包括感染、年齡、疾病負(fù)擔(dān)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、功能狀態(tài)、分期以及手術(shù)團(tuán)隊技術(shù)等，從而抉擇患者是接受PDS亦或NACT。一般NACT 3個療程化療后是手術(shù)的適宜時間，也可根據(jù)具體情況在4～6個療程后手術(shù)。主觀判斷為不滿意減滅手術(shù)不應(yīng)作為濫用NACT的理由[4,12,15-16]。NACT有可能導(dǎo)致TP53基因K351N位點(diǎn)突變，容易誘導(dǎo)卵巢癌患者對鉑類藥物耐藥，增加患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險[17]。

1.3 熟悉上腹部解剖與提高手術(shù)技能

晚期卵巢癌常常累及上腹部，從而涉及到膈下、脾臟、肝臟、胰腺等部位的手術(shù)操作，手術(shù)難度大，并發(fā)癥高。對解剖的熟悉與手術(shù)技巧，特別在對上腹部解剖與手術(shù)的操作技巧，是晚期卵巢癌手術(shù)成功的關(guān)鍵所在。但是，這個具有高風(fēng)險的手術(shù)應(yīng)該根據(jù)患者的基本條件和疾病的嚴(yán)重程度作出相應(yīng)調(diào)整[5-7]。如此，才能降低卵巢癌高風(fēng)險的手術(shù)的并發(fā)癥和圍手術(shù)期的死亡率，從而提高手術(shù)的切凈率。

1.4 多學(xué)科團(tuán)隊(multidisciplinary team,MDT)協(xié)作，獲得最佳手術(shù)效果

卵巢癌獨(dú)特的生物學(xué)行為特征以及手術(shù)的徹底性與預(yù)后密切的關(guān)系，使其手術(shù)從傳統(tǒng)的姑息性手術(shù)早已轉(zhuǎn)變?yōu)閺氐椎哪[瘤細(xì)胞減滅術(shù)。卵巢癌病變可以累及到盆腔內(nèi)所有部位或臟器，要獲得理想的減滅達(dá)到R0水平，手術(shù)涉及到腸道外科、泌尿外科、肝膽胰外科等領(lǐng)域與范圍，需要MDT合作才能完成并取得更好的無瘤效果[18-19]。

徹底切除病灶是啟用MDT手術(shù)的目的，但是，同時需明白“徹底切除的合理證據(jù)”不單依賴于患者特征和腫瘤生物學(xué)行為，還依賴于所在醫(yī)院的基礎(chǔ)設(shè)施以及手術(shù)醫(yī)生的技術(shù)和經(jīng)驗。高質(zhì)量管理和專業(yè)培訓(xùn)，能夠產(chǎn)生更好手術(shù)效果。缺乏外科專業(yè)知識是不能達(dá)到理想腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的重要因素之一[20]。重要的是，所有晚期卵巢癌患者均應(yīng)得到最先進(jìn)的理念和最佳的手術(shù)治療，而缺乏專業(yè)知識不應(yīng)成為影響患者獲得理想治療的阻礙。因此，不論是PDS還是NACT后的IDS，手術(shù)均應(yīng)該做到規(guī)范與徹底。

1.5 重新審視腹膜病變的臨床意義與廣泛性腹膜切除術(shù)

卵巢癌起源于卵巢表面上皮，局限生長，并通過癌細(xì)胞脫落種植至盆腹腔臟器。腹膜種植一開始就屬于卵巢癌的自然病程。事實上，國際公認(rèn)的卵巢癌分期[國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control,UICC/美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)/FIGO]沒有一個認(rèn)為腹膜種植是真正的轉(zhuǎn)移，也沒有將其納入轉(zhuǎn)移(M)，因為這會直接導(dǎo)致其歸入Ⅳ期。

腹膜是卵巢癌最常見的轉(zhuǎn)移部位，同時也是防御癌播散轉(zhuǎn)移的第一道屏障。卵巢癌在腹盆腔內(nèi)的轉(zhuǎn)移病變，通常不穿破侵入腹膜后，腹膜后間隙猶如一個“世外桃源”,在“山窮水盡疑無路”時，作為手術(shù)的切入路徑，常有“柳暗花明又一村”之感。傳統(tǒng)的卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)對壁層腹膜上散在的微小及潛在的種植轉(zhuǎn)移灶常不能徹底清除，從而難以達(dá)到R0水平。一個完整的盆腔腹膜切除術(shù)通常需要切除盆腹腔腹膜，包括被覆在膀胱、直腸表面的腹膜及包括或不包括直腸乙狀結(jié)腸切除，以及左右膈下腹膜切除術(shù)和頂葉腹膜切除術(shù)[21]。

要實施腹膜切除術(shù)，手術(shù)醫(yī)生必須熟悉腹盆腔各個區(qū)域的解剖，選擇恰當(dāng)?shù)幕颊撸瑫rMDT治療將有利于獲得最佳的手術(shù)效果。

2 化療是減少復(fù)發(fā)的關(guān)鍵

腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后系統(tǒng)正規(guī)的化療是晚期卵巢癌的重要治療措施，也是減少其復(fù)發(fā)的保障，在選擇正確的化療方案的同時還要做到及時、足量與規(guī)范[4,12]。目前指南推薦的卵巢癌化療的一線化療方案為鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，主要常用有紫杉醇+鉑類、多柔比星脂質(zhì)體+卡鉑[12]。二者療效相當(dāng)，脂質(zhì)體多柔比星/卡鉑方案的血液毒性較多見，而神經(jīng)毒性和脫發(fā)較為少見。給藥途徑為靜脈化療為主，對于達(dá)到滿意腫瘤減滅者可以采用靜脈與腹腔化療聯(lián)合。對于III期患者在IDS后推薦順鉑行腹腔熱灌注化療[12]。

化療耐藥復(fù)發(fā)是卵巢癌治療失敗的主要原因, 其化療耐藥機(jī)制可謂復(fù)雜。如何減少耐藥是面臨的挑戰(zhàn)。當(dāng)前并未從分子型別上去制定可規(guī)避化療耐藥的方案。隨著基因組學(xué)，表觀遺傳因素和蛋白組學(xué)引導(dǎo)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，對卵巢癌耐藥的成因和機(jī)制可望從基因或分子層面進(jìn)行再認(rèn)識。在具有分子表征的卵巢癌分型的靶向治療的新興時代，應(yīng)該對其分子型別進(jìn)行分層研究和監(jiān)測、優(yōu)化治療方案和規(guī)避化療耐藥給予充分的重視[22-26]。

化療藥物副反應(yīng)是常見的，有時甚至是致命的，醫(yī)生必須詳細(xì)了解化療藥物反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，熟悉化療反應(yīng)的預(yù)防及處理方法。

3 PARP抑制劑維持治療

在PARP抑制劑問世以前，晚期卵巢癌患者在接受了手術(shù)和完成了系統(tǒng)的化療以后進(jìn)入隨訪階段，直到腫瘤復(fù)發(fā)才又開始治療。由于卵巢癌在治療后1～2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，長期以來探索的應(yīng)用化療作為維持或鞏固治療均沒有解決問題。近年，PARP抑制劑應(yīng)用于卵巢癌的一線或復(fù)發(fā)患者的維持治療突破了這一瓶頸難題，研究表明一線維持治療可望使PFS延長至49.9個月，使卵巢癌的治療接近了臨床治愈的效果。根據(jù)患者是否存在乳腺癌基因(BReast CAncer gene,BRCA)突變，選擇奧拉帕利或尼拉帕利進(jìn)行維持治療。PARP抑制劑維持治療改變了卵巢癌的治療模式[27-30]，在初始治療結(jié)束后應(yīng)該考慮維持治療。

PRIMA[31]研究表明對于PDS后有殘留病變等高復(fù)發(fā)風(fēng)險者單用尼拉帕利一線維持治療，結(jié)果不論BRCA狀態(tài)，只要同源重組缺陷癥(homologous recombination deficiency,HRD)陽性，都能取得明顯的療效，而HRD陰性者也有一定獲益。同樣，奧拉帕利用于BRCA陽性患者的維持治療，而PAOLA-1研究[32]則顯示奧拉帕利+貝伐單抗聯(lián)合作為一線維持治療的，在BRCA陰性、HRD陽性患者也獲得了好多效果。這說明著隨著研究的深入，PARP抑制劑的適應(yīng)證和應(yīng)用策略也在不斷拓展。

4 復(fù)發(fā)卵巢癌的處理

4.1 手術(shù)的作用

二次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(secondary cytoreductive surgery,SCS)在復(fù)發(fā)性卵巢癌管理中的作用尚不明確。 研究表明接受SCS的患者中OS的最強(qiáng)預(yù)測因素是最大程度的減瘤，如能完全切除、最好無肉眼殘留病灶,應(yīng)該成為SCS的最終目標(biāo)。如果能完全切除病變，最受益的患者是鉑耐藥復(fù)發(fā)患者。因為耐鉑的腫瘤對全身化療的緩解率非常低[33-34]。鉑耐藥性復(fù)發(fā)的最常見部位是淋巴結(jié)(39%)和腹膜(33%)。如果孤立的復(fù)發(fā)位于淋巴結(jié)或腹膜，SCS的生存優(yōu)勢就更加明顯[35]。目前，但SCS必須嚴(yán)格手術(shù)適應(yīng)證，否則，可能事與愿違。

4.2 化療的作用

4.2.1 鉑敏感復(fù)發(fā) 復(fù)發(fā)后化療方案的選擇取決于無鉑間期，即最后一次含鉑化療完成時間與復(fù)發(fā)時間之間的間隔，這是鉑再激發(fā)反應(yīng)最重要的預(yù)測因素，也是PFS和OS最重要的預(yù)測因素。以鉑類為基礎(chǔ)的化療仍是鉑敏感性復(fù)發(fā)患者的主要選擇?？寡苌伤庁惙慰购蚉ARP抑制劑的應(yīng)用可望改善預(yù)后。尤其是經(jīng)過廣泛臨床研究的PARP抑制劑奧拉帕利和尼拉帕利，已經(jīng)在鉑敏感性復(fù)發(fā)卵巢癌的治療中取得了突破性的療效并推薦使用[12]。

最近有研究顯示[36]：在鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的臨床研究中，SCS術(shù)后聯(lián)合化療與單純化療相比，并未延長患者的總生存期。長期以來，復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療棘手，應(yīng)當(dāng)遵循個體化治療原則，SCS與化療的適應(yīng)證都應(yīng)該嚴(yán)格把控，同時MDT協(xié)作也是必須的，這樣才能對個體選擇最恰當(dāng)?shù)闹委煼椒ā?/p>

4.2.2 鉑耐藥性復(fù)發(fā) 在鉑耐藥性復(fù)發(fā)卵巢癌中，單藥化療是標(biāo)準(zhǔn)。 最有效的單一藥物是紫杉醇、聚乙二醇化脂質(zhì)體阿霉素、拓普替康和吉西他濱。抗血管生成劑在治療的所有階段都發(fā)揮著重要作用。 貝伐單抗既可作為單一療法有效，也可與環(huán)磷酰胺(口服)、紫杉醇、脂質(zhì)體多柔比星、拓?fù)涮婵档人幬锫?lián)合使用。PARP抑制劑尼拉帕利和奧拉帕利也推薦根據(jù)化療后情況使用[12]。

目前，臨床研究的重點(diǎn)將集中在PARP抑制劑聯(lián)合化療、血管生成抑制劑和免疫療法等，這些聯(lián)合療法可以提高PARP抑制劑的治療效果[33,37]?；赑D-1/PD-L1途徑抑制劑的免疫療法可能對卵巢癌治療有效。它們可以與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合使用，特別適合復(fù)發(fā)性和鉑耐藥性O(shè)C。然而免疫療法也有一些缺點(diǎn)?；赑D-1/PD-L1途徑抑制劑的治療可能引起一些不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重的結(jié)腸炎，腹瀉，肺炎，疲勞，關(guān)節(jié)炎，嘔吐和頭痛等癥狀。這些還必須進(jìn)行后續(xù)研究，以確認(rèn)在哪些OC病例中治療有效，以及如何選擇患者并聯(lián)合用藥以提高患者生存率。

5 全程管理

PARP抑制劑作為有效的維持治療方法，改變了卵巢癌原有的治療模式，使卵巢癌的診療從診斷、手術(shù)、化療到維持治療，再至隨訪，有了一個比較完整的治療體系。患者在完成了手術(shù)與系統(tǒng)的化療后，不再像過去由于沒有有效的維持治療方法過早地進(jìn)入隨訪階段，面對短時間內(nèi)的高復(fù)發(fā)在焦急中等待是否復(fù)發(fā)?，F(xiàn)在，有效的維持治療，使患者的PFS大為延長，患者有望達(dá)到臨床治愈，因此，治療模式的改變，將卵巢癌變?yōu)榱艘环N像高血壓、糖尿病等一樣的慢性疾病，可以通過長期的全程疾病管理有效地控制病程進(jìn)展。這就是卵巢癌主張全程管理的緣由。

卵巢癌的全程管理和其它惡性腫瘤一樣，其全程管理涵蓋診斷、治療和隨訪。以患者為中心的治療應(yīng)貫穿疾病整個過程，對卵巢癌患者也應(yīng)制定全程治療和管理的長期計劃。在全程管理中，利用手術(shù)、化療、維持治療和隨訪集中在婦科腫瘤醫(yī)師的有利條件，每個環(huán)節(jié)都應(yīng)該給予重視，不僅要關(guān)注卵巢癌疾病本身的診斷和治療，而且在保證療效的同時預(yù)防和處理不良事件的發(fā)生，晚期的支持治療也非常重要。以往醫(yī)生可能更注重疾病本身的治療與復(fù)發(fā)，而忽視了在治療過程中對患者的全程管理。在重視療效的同時，還應(yīng)強(qiáng)調(diào)對治療帶來的不良反應(yīng)的管理，包括血液學(xué)、消化道、心臟及神經(jīng)毒性等。要重視患者的需求和實際獲得治療的差距，以MDT形式，給患者提供個體化、多科室整合、連續(xù)性的診療[38-40]。

6 結(jié) 語

隨著卵巢癌治療模式的改變，其帶來的預(yù)后正在發(fā)生著驚人的變化?！皼]有規(guī)矩，不成方圓”，由于卵巢癌病變的嚴(yán)重性和差的預(yù)后，要求我們在遵循治療指南的同時，強(qiáng)調(diào)規(guī)范化治療，用規(guī)范自覺約束醫(yī)療行為；又由于病變的復(fù)雜性和特殊性，也應(yīng)兼顧個體化治療原則，并對卵巢癌患者實施全程管理。為患者提供目前擁有的所有可能的治療方案，以改善療效，減少毒性，同時又關(guān)注生活質(zhì)量。要提高卵巢癌的療效，還有許多基礎(chǔ)與臨床工作需要繼續(xù)努力。規(guī)范治療是必須遵守的基礎(chǔ)，全程管理則是療效的保障?！奥冯m彌，不行不至；事雖小，不做不成”，相信卵巢癌這一頑疾的治療效果，在不久的將來，定會大有改觀。