卵巢卵黃囊瘤9例臨床分析

張娜，高燕，籍海虹，張佩瑾，曲芃芃

300100天津，天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院 婦瘤科

卵巢卵黃囊瘤(ovarian yolk sac tumor，OYST)，又名內胚竇瘤是一種較為罕見的卵巢惡性腫瘤，它的發(fā)病率僅低于無性細胞瘤，是第二大危害女性的卵巢生殖細胞惡性腫瘤，在卵巢惡性腫瘤中占比達到14%～20%[1-3]。OYST常見于兒童及年輕婦女，該病發(fā)病率低但惡性程度高，生長迅速，易發(fā)生早期轉移，故早期診斷、早期治療具有重要意義。該腫瘤可分泌甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)，患者體內的血清AFP會顯著升高，故AFP是診斷OYST及病情監(jiān)測的重要標志物[4-5]。OYST既往預后差，經(jīng)過對大量該病患者的臨床資料分析，發(fā)現(xiàn)該腫瘤對化療十分敏感，經(jīng)手術及有效的聯(lián)合化療，OYST的預后得到顯著改善，生存期明顯延長。在術中，對一些提出保留生育要求的年輕患者采取了相應的術式，防止永久性喪失生育功能， 提高了患者的生活質量。為了更深入認識該罕見病，改進對該病的診療方法，本文對我院10年來收治的9例OYST患者的臨床表現(xiàn)、診斷、治療及影響預后的主要因素等臨床資料進行回顧性分析，并結合國內外相關資料展開討論。

1 資料與方法

1.1 資料來源

1.1.1 觀察對象 2004年10月至2014年10月天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院收治并經(jīng)過手術和病理診斷確診的9例OYST患者。

1.1.2 隨訪 采用電話方式進行隨訪，隨訪截止日期為2019年10月31日，隨訪時間80～178月，中位隨訪時間為132月。

1.2 方法

復習全部9例OYST患者的病歷資料，對其發(fā)病情況、臨床表現(xiàn)、輔助檢查、治療、化療及預后等資料進行回顧性分析和總結。

2 結 果

2.1 臨床特點

2.1.1 年齡 9例患者年齡17～60歲，中位年齡21歲，8例患者有生育要求，1例60歲患者已絕經(jīng)無生育要求。

2.1.2 癥狀 9例患者均存在腹痛或腹脹等癥狀。其中，出現(xiàn)腹痛5例，出現(xiàn)腹部墜脹4例。2例患者有食欲減退癥狀，1例患者出現(xiàn)一定程度的發(fā)熱現(xiàn)象。全部患者的癥狀情況如表1。

2.1.3 術前腫瘤標志物及臨床信息 術前對全部患者血清AFP進行檢測，結果均增高，7例患者血清CA125升高，具體腫瘤標志物水平及詳細臨床信息見表1所示。

表1 9例患者的各項臨床信息

Table 1. Clinical Information of 9 Patients

No.AgeSymptomAFP(ng/mL)CA125(U/mL)StageSurgicalprocedureChemotherapyandprognosis117Abdominalpain3,568554.4ICFertility-sparingsurgeryBEP,DFS220Abdominalpain,fever24,200194.1IIICFertility-sparingsurgery,cytoreductivesurgeryBEP+IEP,DFS360Abdominaldistension,decreasedappetite40,174.316.02ICTumorstagingsurgeryBEP,DFS424Abdominaldistension6,147.829.11IIICFertility-sparingsurgeryBEP,DFS535Abdominalpain4,863.7110.5ICFertility-sparingsurgeryBEP,DFS621Abdominalpain93,275.491.51ICFertility-sparingsurgeryBEP,DFS

(Table 1 continues on next page)

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No.AgeSymptomAFP(ng/mL)CA125(U/mL)StageSurgicalprocedureChemotherapyandprognosis719Abdominalpain94,70520.13ICFertility-sparingsurgeryBEP,DFS821Abdominaldistension,de-creasedappetite41,115.6442.8ICFertility-sparingsurgeryBEP,DFS930Abdominaldistension39,161.2179.07IIIAErtility-sparingsurgery,cytoreductivesurgeryBEP+VeIP,death

AFP:Alpha-fetoprotein;DFS:Disease-free survival.

BEP=bleomycin+etoposide+platinol;IEP=ifosfamide+etoposide+platinol;Velp=vincristine+ifosfamide+platinol.

2.1.4 術前影像學檢查 9例患者彩色多普勒超聲檢查皆表現(xiàn)為單側卵巢囊實性橢圓形腫物，直徑10～20 cm，邊界清，血流豐富。5例患者合并較多盆腹腔積液，4例患者合并少量盆腔積液。

2.2 治療

9例患者均實施手術治療，術后均進行聯(lián)合化療進行輔助治療。

2.2.1 術中情況 6例患者伴血性腹水(3例IC期分別為：20 mL、30 mL、50 mL，1例IIIA期為60 mL，2例IIIC期分別為：500 mL、2 000 mL)；2例為淡黃色腹水(2例IC期分別為：300 mL、7 000 mL)；1例IC期患者為草綠色腹水，2 300 mL。9例患者中6例腫瘤位于左側卵巢，3例位于右側卵巢。

2.2.2 手術情況 對有要求保留生育功能的8例患者在術中均采用了相應的術式，5例I期患者行患側附件切除+大網(wǎng)膜切除+盆腔腹膜活檢，其中2例行對側卵巢活檢，1例行盆腔淋巴結活檢。 1例IIIA期患者因發(fā)現(xiàn)對側卵巢成熟畸胎瘤同時行對側卵巢腫物剔除，術后5月因腫瘤未控行根治性手術，術中發(fā)現(xiàn)腹主動脈旁淋巴結轉移。2例IIIC期患者中，1例因對側卵巢先天性缺如，僅行患側卵巢腫物剔除+大網(wǎng)膜切除術，術后4月因腫瘤未控，直腸轉移，再次行根治性腫瘤細胞減滅術，另1例因病灶廣泛累及結腸、大網(wǎng)膜，行患側附件+大網(wǎng)膜切除+盆腹腔病灶切除術；1例已絕經(jīng)I期患者行根治性切除術，包括全子宮、大網(wǎng)膜、雙附件和盆腔淋巴結。

2.2.3 病理表現(xiàn) 8例患者腫瘤直徑>15 cm，最大直徑20 cm;1例腫瘤直徑10 cm。1例腫瘤無包膜;8例腫瘤有包膜，術中發(fā)現(xiàn)包膜均有不同程度破裂；腫瘤具有囊實性結構，組織質脆，多有出血和壞死等現(xiàn)象。其中5例患者病理提示卵黃囊瘤伴成熟畸胎瘤成分，1例患者合并對側卵巢成熟畸胎瘤。遵循國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)(2000)手術病理分期標準，IC期、IIIA期、IIIC期的患者分別為6例、1例和2例。圖1中可見OYST在鏡下的特征性內胚竇樣結構(S-D小體)。

2.2.4 術后化療 全部患者在術后均采用輔助BEP[博來霉素(bleomycin)、依托泊苷(etoposide)、順鉑(platinol)]方案化療。因AFP下降不滿意，2例患者再次行腫瘤細胞減滅術，其中1例術后改為IEP[異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、依托泊苷(etoposide)、順鉑(platinol)]方案化療，另1例改為VeIP方案化療[長春新堿(vinblastine)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、順鉑(platinol)]。6例IC期患者進行了3～6個療程的化療；1例IIIA期患者化療10療程(BEP方案 5程+VeIP方案4程+紫杉醇、異環(huán)磷酰胺方案1程)；2例IIIC期患者，1例采用BEP方案化療8程，另1例化療10療程(BEP方案 4程+ IEP方案6程)。

圖1 卵巢卵黃囊瘤的內胚竇樣結構 (HE,×100)

Figure 1. Endodermal Sinus Like Structure of Ovarian Yolk Sac Tumor (HE,×100) (as Indicated by the Arrow)

2.3 預后

1例IIIA期患者死亡，2例IIIC期及6例IC期患者均無瘤生存，其中6例患者保留生育功能，化療后3個月內均恢復正常月經(jīng)，3例患者已完成生育，生育子女健康。

3 討 論

3.1 OYST的臨床特征和診斷

OYST是一種較為罕見的高度惡性腫瘤，由生殖細胞卵黃囊分化形成，患者以青少年為主，多處于育齡期[6-7]。Cicin等[8]的研究中32例OYST患者的年齡分布在20～30歲之間。本文收集的9例OYST患者中只有1位為60歲，其余年齡17～35歲，中位年齡21歲，與文獻報道一致。因此，OYST多發(fā)于年輕女性，現(xiàn)已被業(yè)內公認為一種損害年輕女性健康的惡性腫瘤。

絕大多數(shù)OYST患者的臨床表現(xiàn)為腹部墜脹、腹部疼痛、盆腔包塊[6]?；颊吡鲶w通常較大，并多見于單側卵巢，雙側卵巢同時出現(xiàn)較為罕見[9]。在Cicin等[8]的報道中，接近3/4的病例均出現(xiàn)了腹部包塊，超過六成的患者存在不成程度的腹部疼痛癥狀。本文9例患者中均為單側發(fā)病，5例有腹痛癥狀占56%，腹脹者占44%。上述臨床表現(xiàn)雖是OYST的典型特征，但仍不能構成足夠的特異性，發(fā)生于卵巢的其它惡性腫瘤也具有上述臨床表現(xiàn)，故OYST的診斷仍需依賴于特異性更強的腫瘤標志物：血清AFP。

血清 AFP可在腫瘤細胞中產(chǎn)生，因此其可作為OYST的特異性標志物，對該疾病的診斷、療效觀察及復發(fā)隨訪等均有重大意義[10]。在Cicin等[8]的報道中，85%的患者術前AFP值顯著升高，升高范圍10.5～35 000ng/mL，平均為7 682 ng/mL。本文收集的9例患者術前AFP值亦顯著升高，范圍3 568～94 705ng/mL，平均(38 579.1±34 950.27)ng/mL。因此，如女性患者檢測后發(fā)現(xiàn)腫瘤標志物AFP值存在顯著性上調，在排除妊娠或肝病后，應考慮患者存在發(fā)生OYST的可能性。雖然血清AFP檢測對確診OYST意義重大，但也不能絕對地認為全部OYST患者在術前均存在AFP值異常上調。CA125作為腫瘤標志物的特異性較低，多見于卵巢上皮性癌患者，針對OYST的報道中極少有關于CA125特異性的介紹。經(jīng)對本文9例患者的臨床特征進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)7例患者的CA125水平升高，這預示OYST患者AFP特異性升高的同時可能合并CA125特異性升高，可為今后該病的臨床診斷提供一種新的思路和方法。

常見的影像學檢查，如彩色多普勒超聲、計算機體層掃描(computed tomography,CT)和核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)，雖有助于提高OYST診斷的正確率，但其特異性不足，只能起到輔助診斷的作用。在彩色多普勒超聲檢查中，OYST患者的單側卵巢呈囊實性、實性及囊性橢圓形，邊界清晰，腫瘤較大且增長迅速，血供豐富，經(jīng)常有出血及壞死液化區(qū)，部分患者在盆腹腔出現(xiàn)積液。該方法雖特異性較差，但其對于準確診斷OYST具有一定的參考價值。CT和MRI相比于超聲檢查具有更高的準確性，其中MRI可多方位多序列成像，故優(yōu)于CT。但因OYST影像學表現(xiàn)缺乏特異性，故不能單純依靠其影像學表現(xiàn)，應結合患者臨床進行綜合判斷。

病理是OYST診斷的金標準。卵黃囊瘤大多為一側發(fā)生，腫物一般較大，平均直徑約15 cm，切面實性，灰紅、灰黃色，質脆或魚肉樣，常伴有出血及壞死現(xiàn)象，部分呈囊性，含膠凍樣液體，通常有包膜。鏡下見：多泡卵黃囊結構、微囊或網(wǎng)狀結構及粘液瘤樣結構、內胚竇結構(S-D小體)、實性結構、乳頭狀結構、管泡樣結構、肝樣結構、腺樣或原始內胚層(腸型)結構等。其中S-D小體是該腫瘤的特征性標志[11]。

3.2 治療

OYST首選的治療方案為手術聯(lián)合化療，OYST多發(fā)于年輕女性，患者普遍存在生育要求，故此腫瘤手術的一個主要特點是要在術中盡量保留患者的生育能力。大量文獻證明，根治性手術與保留生育功能的手術相比，前者并沒有表現(xiàn)出更高的生存率[12-13]，隨著有效的聯(lián)合化療方案使用以來，保留患者的生育功能已成為此類腫瘤治療的重要原則之一。在佟曉晶等[14]報道中，對不同期別的接受保留子宮和單側附件手術患者與接受全子宮切除或雙附件切除手術患者的5年生存率進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)差異不存在統(tǒng)計學意義。因此認為，采用保留生育功能手術對患者預后沒有顯著影響，建議對有生育要求的患者采用該術式。沈鏗等[15]的研究成果亦支持上述觀點，作者認為無論OYST的分期早晚，只要患者仍具有正常的卵巢組織，皆可考慮采用保留生育功能手術。對于不具備正常卵巢組織的患者，亦可以考慮保留子宮，術后進行激素替代和體外授精胚胎移植。本研究中采用了兩種手術治療方案，3例接受切除全子宮及雙附件的根治性手術治療，其中I期1例，為絕經(jīng)患者直接行根治性手術；III期2例，均為腫瘤未控患者；其余6例行保守手術治療，其中 I 期 5 例，III 期 1例。I 期患者中，全部實現(xiàn)5年無瘤生存，1例IIIA期患者死亡，III期患者5年無瘤生存率66.6%。6例接受保守手術治療的患者中3例已完成生育，生育子女均健康。因此，對于有生育要求的 OYST 患者應采取保留生育功能的術式，以提高患者日后生活質量。

OYST對化療異常敏感，對術后患者宜及時采取有效的化療方案進行輔助治療，以期達到更好的治療效果。1975年，Smith和Rutledge首次提出VAC[長春新堿(vincristine)、更生霉素(actinomycinD)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)]方案，大為改善了患者預后。但經(jīng)過大量臨床分析，VAC方案對患者損傷較大。后來，Einhorn與Donahue提出改進方案——PVB[順鉑(platinol)、長春新堿(vincristine)、博來霉素(bleomycin)]?，F(xiàn)在，首選的是BEP方案，BEP毒性更小，療效沒有降低。建議低?；颊哌M行3個療程BEP化療，中危和高?；颊呓ㄗh采取4個療程BEP化療[16]。對一線化療后效果不佳患者，推薦采用TIP[紫杉醇(taxol)、異環(huán)磷酰胺(isocyclophosphamide)、順鉑(platinol)]方案或干細胞移植支持下的大劑量化療，對于此類患者，應轉診至更高級別的醫(yī)療機構進行治療。對經(jīng)過多種化療方案治療后均不見好轉、已無更好的治療手段進行治療的患者，建議采用復發(fā)治療方案，包括TIP、VAC、VeIP、VIP[依托泊苷(VP-16)、異環(huán)磷酰胺(isocyclophosphamide)、順鉑(platinol)]、順鉑+依托泊苷、多西他賽+卡鉑、紫杉醇+卡鉑、紫杉醇+吉西他濱、紫杉醇+異環(huán)磷酰胺、多西他賽、紫杉醇、放療或支持治療[17]。

本文9例患者術后進行了輔助BEP方案化療，2例腫瘤未控患者再次行腫瘤細胞減滅術，1例術后改為IEP方案，另1例改為VeIP方案化療，化療療程3～10療程，除1例IIIA期患者死亡，其余8例患者均無瘤生存。

3.3 預后

佟曉晶等[14]依據(jù)FIGO分期標準把I期和II期OYST患者劃歸為早期患者，III、IV期患者劃歸為晚期患者，對比兩組患者的5年生存率存在著顯著差異。故OYST分期越早，預后越好。此外，作者又按術中腹水量將患者分為≤100 mL組和>100 mL組，兩組的5年生存率同樣存在顯著差異，這表明術中腹水量亦可作為預測OYST患者預后的重要指標。文獻[18]認為術后血清AFP>1 000 ng/mL、不完全的手術分期和術后殘余瘤皆可作為預測卵黃囊瘤預后的危險因素，這表明是否滿意減瘤對患者的預后具有重要影響?？傊?，OYST是一種惡性程度高且較易復發(fā)的腫瘤，臨床分期、術中腹水量、殘余瘤直徑、術后 AFP 下降情況和術后化療方案是影響其預后的主要因素。本文9例患者，I期6例，III期3例，腹水>100 mL 5例，≤100 mL 4例，AFP有2例下降不滿意更改化療方案，3例接受全子宮雙附件切除的根治性手術患者均達到R0切除，隨訪至今，1例IIIA期患者死亡，余8例患者均無瘤生存。但本文例數(shù)較少，對文獻報道的影響預后的各個因素的分析有賴于將來大樣本研究分析總結。

綜上所述，OYST是一種多發(fā)于年輕女性群體的罕見惡性卵巢生殖細胞腫瘤，血清AEP對OYST的診斷具有明確價值，但確診仍需依靠組織病理學檢查。建議采用手術及術后化療相結合的綜合治療方法，對無生育要求患者，初治手術時宜行全面分期手術；對有生育要求者，任何期別的皆可保留生育功能。術后化療對OYST患者非常必要，建議采取BEP方案，可改善OYST的預后，延長生存期，提高生活質量，減少OYST對女性健康的威脅。

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