淋巴血管間隙浸潤對婦科惡性腫瘤預(yù)后影響的研究進展*

黎金婷， 龐曉燕， 竇磊 綜述， 張頤 審校

110001沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦科

淋巴血管間隙浸潤 (lymphovascular space invasion,LVSI) 又稱脈管浸潤，是一種病理現(xiàn)象，一般指在扁平的內(nèi)皮細(xì)胞圍繞層的間隙中看到至少一簇腫瘤細(xì)胞[1]。在惡性腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，第一步是腫瘤血管的形成，基質(zhì)中的血管和淋巴管為腫瘤的生長提供營養(yǎng)，腫瘤細(xì)胞脫落，侵入間質(zhì)，進入脈管系統(tǒng)形成癌栓，從而轉(zhuǎn)移擴散至病灶周圍及身體各器官和組織[2]。癌細(xì)胞進入脈管系統(tǒng)是轉(zhuǎn)移的首要環(huán)節(jié)，LVSI是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要部分。腫瘤的惡性程度越高，腫瘤細(xì)胞的分化水平越低，預(yù)示著腫瘤的侵襲能力越強，發(fā)生腫瘤基質(zhì)浸潤越深，更容易發(fā)生LVSI及遠處轉(zhuǎn)移。腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移影響著腫瘤患者的預(yù)后。尋找有關(guān)的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)對于指導(dǎo)腫瘤患者的治療、改善預(yù)后及延長生存期意義重大。本文就LVSI對婦科惡性腫瘤(宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和外陰癌)預(yù)后的影響進行綜述。

1 LVSI的檢測

臨床上常通過蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin,HE)染色后在顯微鏡下鑒別各種細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)。LVSI依靠術(shù)后組織病理學(xué)診斷，經(jīng)H&E染色后，LVSI陽性的術(shù)后病理切片在鏡下看到扁平的內(nèi)皮細(xì)胞圍繞成的間隙中存在至少一簇的附壁的腫瘤細(xì)胞。LVSI缺乏統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)，其診斷受病理醫(yī)生的主觀因素和經(jīng)驗不同的影響。在染色制片過程中，由于組織回縮形成圍繞在癌巢周圍的間隙，或是手術(shù)操作導(dǎo)致表層上皮的種植，有可能造成對于LVSI的錯誤判斷，增加假陽性率。此外，由于LVSI和血管間隙浸潤(blood vascular invasion,BVI)二者較難辨別，也會影響LVSI的診斷。近年來免疫分子學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，應(yīng)用免疫組化的方法確定內(nèi)皮細(xì)胞從而確定癌巢是否在脈管中是診斷LVSI較為靈敏準(zhǔn)確的方法。采用跨膜糖蛋白CD-34和單克隆抗體D2-40進行免疫組化染色標(biāo)記血管和淋巴管，已被證明是區(qū)分LVSI和BVI的可行辦法[3]。

2 LVSI對婦科惡性腫瘤預(yù)后的影響

2.1 LVSI對宮頸癌預(yù)后的影響

盡管已經(jīng)有了有效的疫苗和腫瘤篩查方法，宮頸癌仍是全球女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因[4]。腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴散是導(dǎo)致宮頸癌預(yù)后不良的關(guān)鍵。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是宮頸癌的主要轉(zhuǎn)移方式之一，宮頸癌LVSI能在早期提示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。2015年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)宮頸癌臨床實踐指南明確提出LVSI是中危因素之一[5]，早期宮頸癌多數(shù)通過手術(shù)進行治療，評估術(shù)后危險因素以確定輔助治療的方案，明確LVSI與宮頸癌預(yù)后的關(guān)系對于宮頸癌手術(shù)患者的后續(xù)治療有意義。

張曉慧等[6]探討LVSI對宮頸癌患者5年生存率的影響，研究納入98例國際婦產(chǎn)科協(xié)會(Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期為ⅠA2～ⅡA的宮頸癌患者，分析LVSI與臨床、病理及總生存率的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LVSI陽性與宮頸癌分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和浸潤深度有關(guān)，LVSI陽性患者的生存期和5年生存率均低于LVSI陰性者，LVSI、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤浸潤深度是影響宮頸癌患者總生存期(overall survival，OS)的獨立影響因素，LVSI有可能成為早期宮頸癌患者預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。Yan等[7]通過回顧性隊列研究確定LVSI對中國吉林地區(qū)(IB～IIA期)早期宮頸癌患者預(yù)后的影響，患者都接受了根治性子宮切除術(shù)和盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，結(jié)果提示LVSI的發(fā)生率與間質(zhì)浸潤深度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，LVSI是早期宮頸癌OS和無進展生存期(progression-free survival，PFS)的獨立影響因素，需要采取積極有效的干預(yù)措施來改善LVSI患者的預(yù)后。Morice等[8]的回顧性研究納入了180例IB期、6例IIA期和7例IIB期宮頸癌患者，探討LVSI在早期宮頸癌患者初次手術(shù)治療后的預(yù)后價值，發(fā)現(xiàn)LVSI在早期宮頸癌中很常見，單變量和多變量分析結(jié)果提示LVSI是早期宮頸癌的一個不利的預(yù)后因素。Xie 等[9]的研究回顧了810例(682例宮頸鱗狀細(xì)胞癌+ 128例宮頸腺癌) IB～IIA期宮頸癌患者的臨床資料，單因素分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)細(xì)胞分化、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、卵巢轉(zhuǎn)移、宮旁浸潤、LVSI、間質(zhì)浸潤深度、腫瘤大小與IB～IIA期宮頸癌患者的預(yù)后相關(guān)。Pol等[10]對210例IA2期和IB1期宮頸癌患者進行研究，發(fā)現(xiàn)分化程度、浸潤深度、腫瘤大小，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、相聯(lián)型LVSI及衛(wèi)星狀LVSI是影響無病生存期(disease-free survival,DFS)和OS的預(yù)后因素，衛(wèi)星狀LVSI是預(yù)測早期宮頸癌DFS和OS最重要的指標(biāo)，尤其是當(dāng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為陰性時。

然而，有學(xué)者對LVSI影響宮頸癌預(yù)后的觀點持不同意見。Park等[11]的研究回顧了188例根治性全子宮切除術(shù)后出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期宮頸癌病例發(fā)現(xiàn)，LVSI與無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival,RFS)和OS無明顯相關(guān)性。Creasman等[12]通過回顧25篇相關(guān)文獻探討早期宮頸癌患者LVSI是否為影響生存的獨立危險因素，結(jié)果只有3篇(12%)文章將LVSI作為獨立的危險因素，提示LVSI與早期宮頸癌預(yù)后的關(guān)系仍存在爭議，LVSI是否只是因為其增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和宮頸間質(zhì)深層受侵的機率，從而不利于預(yù)后，其本身是否為獨立預(yù)后因素仍需要更多的研究探索。

2.2 LVSI對子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的影響

子宮內(nèi)膜癌是常見的的婦科惡性腫瘤，近年來子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率和死亡率呈上升趨勢。多達34%的子宮內(nèi)膜癌患者LVSI陽性，約15%的FIGO I期和II期子宮內(nèi)膜癌患者被診斷出LVSI[13-14]。子宮內(nèi)膜癌的FIGO分期系統(tǒng)不包括LVSI，然而，子宮內(nèi)膜癌的LVSI與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，有可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌復(fù)發(fā)和預(yù)后不良，確定LVSI的臨床意義可以幫助對于子宮內(nèi)膜癌患者的預(yù)后評估。

診斷為早期子宮內(nèi)膜癌的患者一般預(yù)后良好，這些患者中的大多數(shù)可以通過子宮和雙側(cè)輸卵管卵巢切除的方式成功治愈，且不需要伴隨更多并發(fā)癥風(fēng)險的輔助治療。大約20%的早期子宮內(nèi)膜癌患者會復(fù)發(fā)，雖然大多數(shù)局部復(fù)發(fā)可以治愈，但遠處復(fù)發(fā)往往是致命的[15-16]。當(dāng)存在著復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險相關(guān)的危險因素時，采取積極的輔助治療對于改善患者的預(yù)后是有必要的。有研究發(fā)現(xiàn)，在LVSI陽性的早期子宮內(nèi)膜樣癌中，輔助治療可改善PFS[17]。因此，確定能靈敏有效預(yù)測子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的因素尤其重要。Imboden等[18]的研究將低風(fēng)險子宮內(nèi)膜癌的21例復(fù)發(fā)組患者與20例對照組患者進行了比較，發(fā)現(xiàn)LVSI與復(fù)發(fā)有顯著的相關(guān)性。St?lberg等[19]在瑞典開展的一項全國性的大型隊列研究中納入FIGO分期為I～III期的1 587名子宮內(nèi)膜癌患者，評估LVSI對子宮內(nèi)膜樣腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險和生存的影響，發(fā)現(xiàn)LVSI是子宮內(nèi)膜樣腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和生存率降低的獨立危險因素。Ayhan等[20]的研究納入了912例低風(fēng)險子宮內(nèi)膜癌患者，發(fā)現(xiàn)與LVSI陰性患者相比，LVSI陽性患者更可能出現(xiàn)術(shù)后組織學(xué)分級為2級、更深的肌層侵犯和更大的腫瘤體積，LVSI陽性的患者接受輔助治療的可能性更大，LVSI陽性及陰性患者的5年RFS分別為85.5%vs97.0%，LVSI陽性女性的5年OS顯著低于LVSI陰性女性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，年齡≥60歲和LVSI陽性被認(rèn)為是降低OS的獨立預(yù)后因素。Sahin等[21]的研究包括了185例LVSI陽性且沒有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜樣癌患者，其中IA期55例，IB期94例，II期36例，發(fā)現(xiàn)6.5%的LVSI陽性的子宮內(nèi)膜樣癌患者在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的情況下復(fù)發(fā)，在這些復(fù)發(fā)的患者中，有1/3存在遠處復(fù)發(fā)，組織學(xué)分級為3級、宮頸間質(zhì)浸潤和≥60歲被認(rèn)為是LVSI陽性的子宮內(nèi)膜樣癌患者在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況下RFS和OS降低的獨立預(yù)后因素。趙昌芹等[22]對85例早期子宮內(nèi)膜癌患者進行研究，發(fā)現(xiàn)與衛(wèi)星狀LVSI相比，相聯(lián)型LVSI的早期子宮內(nèi)膜癌患者生存預(yù)后更差，提示LVSI的類型是子宮內(nèi)膜癌預(yù)后的影響因素，為LVSI與子宮內(nèi)膜癌預(yù)后關(guān)系的研究提供了新思路。

另一方面，Dai等[23]首次分析了中國原發(fā)性子宮內(nèi)膜樣癌患者LVSI的相關(guān)因素及預(yù)后意義，研究納入584名患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病史、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、深部肌層侵犯、孕激素受體陰性表達與LVSI的發(fā)生獨立相關(guān)，LVSI陰性和陽性病例具有相似的腫瘤特異性生存期和DFS，LVSI對中國子宮內(nèi)膜樣內(nèi)膜癌患者的生存結(jié)果無明顯影響，與以往研究結(jié)果有所不同。

2.3 LVSI對卵巢癌預(yù)后的影響

卵巢癌在世界范圍內(nèi)是死亡率最高的婦科惡性腫瘤，嚴(yán)重危害女性健康。因為卵巢的位置處于盆腔深部，卵巢癌早期常常缺乏明顯的癥狀，但卵巢癌的病程進展迅速，在早期階段就有可能轉(zhuǎn)移、擴散，大多數(shù)患者被診斷時已經(jīng)是晚期，手術(shù)及化療效果不佳，5年生存率僅有30%～40%。與晚期卵巢癌不同，I期卵巢5年總體生存率約為80%～90%，然而，約10%的I期卵巢癌患者發(fā)展為復(fù)發(fā)性疾病[24]。因此，識別可靠的預(yù)測復(fù)發(fā)的生物標(biāo)志物可能對卵巢癌的治療是有益的。

大多數(shù)早期卵巢癌患者預(yù)后良好，確定與增加復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)的因素可以幫助指導(dǎo)患者的管理。Matsuo等[24]的一項多中心回顧性研究納入434例I期卵巢癌患者，通過分析LVSI對早期上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)患者生存的影響，發(fā)現(xiàn)LVSI是鑒別I期EOC患者復(fù)發(fā)風(fēng)險增加的重要組織學(xué)特征。Chen 等[25]對接受腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的492例I～IV期原發(fā)性EOC患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)LVSI陽性的患者有更強的腫瘤生物學(xué)侵襲特征，且LVSI與早期卵巢癌的5年P(guān)FS和5年OS下降有關(guān)。Li 等[26]的一項薈萃分析評價卵巢癌LVSI的預(yù)后價值，分析的主要結(jié)局指標(biāo)是PFS、DFS和OS，發(fā)現(xiàn)LVSI與較差的臨床預(yù)后相關(guān)。此外，由于卵巢透明細(xì)胞癌(ovarian clear cell carcinoma,OCCC)具有獨特的腫瘤生物學(xué)特點，Matsuo等[27]針對LVSI對232例早期OCCC的生存結(jié)果和治療效果的影響進行了多中心回顧性研究，發(fā)現(xiàn)LVSI是預(yù)測I期OCCC預(yù)后的重要指標(biāo)，LVSI陽性患者更有可能受益于術(shù)后化療。LVSI的存在是一個獨立的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測指標(biāo)，多數(shù)研究證明其與卵巢癌較差的預(yù)后相關(guān)，LVSI的標(biāo)準(zhǔn)化評估可能提示重要的信息，有助于指導(dǎo)后續(xù)治療，對于LVSI的陽性檢出率、數(shù)量及類型對卵巢癌患者生存預(yù)后的影響進行進一步的前瞻性研究是有必要的。

2.4 LVSI與外陰癌

外陰癌是一種少見的婦科惡性腫瘤，約占所有女性生殖器官癌的4%,多見于老年女性。外陰癌的主要病理類型是外陰鱗狀細(xì)胞癌(vulvar squamous cell carcinoma,VSCC)，VSCC預(yù)后不良的主要原因是術(shù)后復(fù)發(fā)[28]。近年來，隨著外陰癌的發(fā)病率上升，年輕患者有所增加。評估生存和復(fù)發(fā)的危險因素，為患者提供個體化治療，有助于更好地管理病人，減少腫瘤的復(fù)發(fā)。淋巴結(jié)狀態(tài)是影響外陰癌患者生存期的最關(guān)鍵因素[29]，LVSI一定程度上提示了淋巴轉(zhuǎn)移的風(fēng)險[30]。Paladini等[31]對75例VSCC的患者進行研究，發(fā)現(xiàn)無LVSI患者5年生存率為37%，有LVSI患者5年生存率為18%，有統(tǒng)計學(xué)差異，證明了LVSI是一個與外陰癌生存預(yù)后相關(guān)的變量。Preti等[32]的研究納入了101例VSCC的患者，發(fā)現(xiàn)腫瘤的多灶性、LVSI、外陰上皮內(nèi)瘤變2或3級和手術(shù)切緣的癌累及是獨立的復(fù)發(fā)預(yù)測因素。Minar等[33]發(fā)現(xiàn)腫瘤浸潤深度>5 mm和LVSI陽性是侵襲性VSCC局部復(fù)發(fā)的最高風(fēng)險因素。Cheng等[34]的研究包括了100例侵襲性VSCC的患者，結(jié)果提示年齡、FIGO分期、LVSI和淋巴結(jié)狀態(tài)對于外陰癌無病生存的預(yù)測有重要意義。

3 總 結(jié)

LVSI作為宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌的獨立預(yù)后因素得到了大多數(shù)研究的證實，其也是導(dǎo)致早期卵巢癌預(yù)后不良和外陰癌復(fù)發(fā)的相關(guān)因素。然而，由于各地區(qū)診斷標(biāo)準(zhǔn)不明確等原因，LVSI診斷的陽性率浮動很大，關(guān)于LVSI對婦科腫瘤患者預(yù)后的影響仍未能得到統(tǒng)一的結(jié)論。LVSI診斷的標(biāo)準(zhǔn)化是當(dāng)前亟待解決的問題，風(fēng)險評估和患者分層的定制化治療仍需進一步完善。LVSI與各類婦科惡性腫瘤預(yù)后的關(guān)系還有待更多的臨床多中心大樣本研究來提供證據(jù)支持。

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