前庭誘發(fā)肌源性電位各參數(shù)在梅尼埃病中應(yīng)用研究進展

賈松濤 曹忠勝 石艷萍 徐英 羅顏

蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院耳鼻咽喉科（蘇州215000）

梅尼埃病的基本病理改變?yōu)槟っ月贩e水，由于膜迷路內(nèi)淋巴積水累及蝸管和前庭迷路繼而引發(fā)眩暈、聽力下降、耳鳴等癥狀[1]。2015年國際Barany學(xué)會（CCBS）、美國耳鼻喉頭頸外科學(xué)會(AAOHNS)、歐洲耳科及神經(jīng)耳科學(xué)會（EAONO）、日本平衡研究學(xué)會和韓國平衡學(xué)會共同制訂了2015新版梅尼埃病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。在臨床上主要通過患者的臨床癥狀跟聽力檢查來診斷梅尼埃病，由于診斷的主觀因素較多，所以存在相當(dāng)?shù)恼`診和漏診。尤其是早期的MD，患者往往缺乏典型的臨床表現(xiàn)，可僅有眩暈或耳鳴癥狀，此時，診斷MD存在著一定困難。所以尋找更為可靠、客觀的輔助檢查對MD的診斷及評估有重要的意義。近年來在MD診斷方法中有許多新進展，如眼震電圖冷熱試驗、耳蝸電圖等，每種檢查各有特點但也各有局限性。冷熱試驗只反應(yīng)了水平半規(guī)管的狀態(tài)特別對早期的膜迷路積水無法判斷，而耳蝸電圖則對發(fā)作期的MD更有診斷意義。嚴(yán)進[3]研究得出MD內(nèi)淋巴積水程度與耳蝸電圖、冷熱試驗無顯著相關(guān)性，而與VEMP呈顯著相關(guān)。

VEMPs是一種近年來新發(fā)現(xiàn)的評估耳石器(球囊和橢圓囊)功能的方法，強聲刺激能使人類的前庭耳石器產(chǎn)生反應(yīng)，通過相應(yīng)的反射通路使人類的淺表骨骼肌收縮，這種通過皮膚表面電極記錄下來的電反應(yīng)過程，稱為前庭誘發(fā)肌源性電位（VEMPs）[4,5]。VEMPs種類繁多，應(yīng)用最廣泛的為頸肌前庭誘發(fā)肌源性電位（cervical VEMP,cVEMP）和眼肌前庭誘發(fā)肌源性電位（ocular VEMP,oVEMP）。cVEMP是在強聲刺激下于同側(cè)胸鎖乳突肌表面記錄到的電位，該傳導(dǎo)通路從球囊，前庭下神經(jīng)，前庭神經(jīng)核，副神經(jīng)核，副神經(jīng)到胸鎖乳突肌，因此可以反映球囊功能及其通路完整性的一種客觀的電生理檢查。oVEMP是在強聲刺激下對側(cè)下斜肌表面記錄到的電位，該傳導(dǎo)通路從橢圓囊，前庭上神經(jīng)，前庭神經(jīng)核，對側(cè)內(nèi)側(cè)縱束，對側(cè)動眼神經(jīng)核到對側(cè)下斜肌，反映橢圓囊功能及其通路的完整性[6,7]。VEMPs已經(jīng)逐漸應(yīng)用于多種外周前庭疾病的臨床診斷和研究中。在以往的研究中，VEMPs為其它前庭功能檢查提供一定的補充信息，作為梅尼埃病的一種輔助診斷手段也越來越引起臨床和科研工作者的關(guān)注。

1 MD患者VEMPs各參數(shù)的研究

1.1 引出率

MD的主要病理變化為膜迷路積水，內(nèi)淋巴壓力增高，橢圓囊和球囊張力增高，壺腹嵴毛細胞功能異常，從而影響橢圓囊及球囊功能，出現(xiàn)VEMP異常。與正常人相比，MD患者VEMP引出率減少[8]，這在國內(nèi)外的研究中基本形成共識。特別是在MD發(fā)病的24小時內(nèi)，出現(xiàn)患側(cè)cVEMP波形缺失的陽性率可高達67%[9]。所以引出率能反應(yīng)出MD的一些特點，對MD的診斷及評估有一定的作用，但考慮VEMP的結(jié)果受多種因素影響，VEMP結(jié)果也會出現(xiàn)相應(yīng)變化，納入研究的病例處于不同的分期和病程膜迷路積水的程度不同結(jié)果也不相同。另外，多個研究顯示cVEMP和oVEMP的異常率敏感度不高[4,10,11],VEMP結(jié)果陰性也不能排除膜迷路積水可能。為了提高VEMPs在梅尼埃病診斷中的敏感度和特異度，隨著研究的深入，另外一些新的參數(shù)被開發(fā)出來用于梅尼埃病的研究。

1.2 耳間振幅差異比值

由于VEMP的振幅可以受到肌張力及皮下厚度的影響[12]，Young等人[13]提出耳間振幅差異（IAD)比值的概念，認為耳間振幅差異（IAD)比值來測量實際球囊功能是一個更精確的方法。耳間振幅差異（IAD)比值即左右耳pl3-n23振幅之差與二者之和的比值(R-L)/(R十L)。饒任東等[14]試驗得出MD患者IAD較正常對照組明顯增大且有統(tǒng)計學(xué)意義。蘇怡等[15]研究了一批早期的MD患者，發(fā)現(xiàn)相對于患者的健耳，患耳振幅可能出現(xiàn)增大或者減小，所以IAD較為實際的意義在于能很好的反應(yīng)MD患者前庭功能的對稱性。進一步有學(xué)者[16,17]研究了IAD與梅尼埃病分期的關(guān)系，隨著疾病分期的提高，IAD比率明顯增加。還有研究發(fā)現(xiàn)了IAD能較好的區(qū)分急性期和穩(wěn)定期的MD[18]，認為IAD與球囊積水程度相關(guān)。所以，IAD可用作評估MD分期的一種輔助手段。另外，Kim提出異常的IAD比率可以用來作為早期MD聽力轉(zhuǎn)歸的預(yù)測的指標(biāo)之一，聽力水平I期和II期IAD比率異常的患者相比于IAD比率正常的患者聽力呈下降的趨勢。據(jù)此認為存在球囊水腫或功能障礙的患者比球囊功能正常的患者面臨聽力惡化的風(fēng)險更大[17]。

1.3 閾值響應(yīng)曲線

閾值是指在最低強度下能夠引出VEMP的分貝值。劉金環(huán)研究發(fā)現(xiàn)較正常組，梅尼埃組的閾值有普遍降低的現(xiàn)象[19]，認為VEMP閾值降低是MD患者的一個明顯特征，雙耳的VEMP閾值檢測有助于病變的定側(cè)，聯(lián)合甘油試驗有助于疾病的確診。而范文君[20]認為伴隨眩暈的MD患者可出現(xiàn)閾值提高。Johnson等[21]對臨床上確定的梅尼埃病患者進行研究發(fā)現(xiàn)梅尼埃病和對照組之間VEMP閾值無明顯差異，患耳oVEMP閾值與健側(cè)耳相比顯著升高。所以在MD中閾值的變化還存在爭議，內(nèi)淋巴積水可能導(dǎo)致患耳前庭的敏感性增加，相反的也能導(dǎo)致前庭的破壞使其敏感性降低，所以，對MD與VEMP閾值的研究需要進一步深入。

1.4 頻率振幅比

頻率振幅比率（FAR），它是指兩個頻率之間的振幅比率，在梅尼埃病診斷中的應(yīng)用引起一些研究人員的關(guān)注，Jerin等[22]對MD患者500和1000Hz之間的振幅比進行了研究。MD的患耳oVEMP 500/1000Hz振幅比(平均比率=1.20)與健耳及對照組相比明顯降低。頻率振幅比與內(nèi)淋巴積水的程度以及病程之間均無相關(guān)性。雖然健康對照組振幅比下降與年齡有相關(guān)性，但在梅尼埃患者患耳頻率振幅比和年齡沒有相關(guān)性。所以oVEMP的500/1000Hz振幅比的檢測可能是梅尼埃病有價值的診斷方法。Singh等[23]記錄36個單側(cè)明確的梅尼埃病患者的500、750、1000和 1500Hz oVEMP振幅頻率比。梅尼埃病組所有的頻率振幅比顯著高于健康對照組。1000/500和750/500靈敏度幾乎為90%，特異性為100%，而其它頻率振幅比的敏感性為約56%同時仍顯示特異性為100%，由此體現(xiàn)1000/500振幅比具有較高的靈敏度和特異性，并且只需要測試兩個頻率，大大降低了的測試的持續(xù)時間，是更具實用價值的測試方法。

1.5 潛伏期

潛伏期是臨床判斷VEMPs是否異常的另一個實用指標(biāo)。有學(xué)者[24]研究發(fā)現(xiàn)迷路后特別是前庭脊髓通路的損傷導(dǎo)致VEMPs潛伏期延長，也就是傳導(dǎo)通路的異?？梢詫?dǎo)致VEMPs潛伏期的延長。Kitamura等研究發(fā)現(xiàn)MD患者cVEMP潛伏期與正常對照組差別不明顯，認為MD患者球囊一胸鎖乳突肌通路的神經(jīng)傳導(dǎo)速度未受影響。也有研究結(jié)果顯示內(nèi)淋巴積水時VEMPs的p13或（和）n23潛伏期延長[25,26]，Johnson等[21]的研究報告cVEMP n13潛伏期與對照組相比顯著延長，但與健側(cè)耳無顯著差異。同樣的，Kim等[17]在臨床上明確的單側(cè)MD，在與對照組相比，MD患者的VEMP表現(xiàn)呈低振幅和潛伏期延長。這些結(jié)果差異可能為納入研究的病例處于不同的分期所致，目前還沒有統(tǒng)一的結(jié)論?？傊疂摲诜磻?yīng)了傳導(dǎo)通路的異常，梅尼埃病傳導(dǎo)通路是否異常以及其他前庭疾病是否存在著傳導(dǎo)通路的異常決定著潛伏期在梅尼埃中的診斷價值，需要將來進一步明確。

1.6 刺激類型

VEMP反應(yīng)可以通過各種刺激來引起[27]，已知空氣傳導(dǎo)（ACS），骨傳導(dǎo)振動（BCV）或直流電刺激在正常健康參與者和若干臨床群體中均能觸發(fā)oVEMP和cVEMP反應(yīng)。由于ACS和BCV在臨床環(huán)境中最常使用，所以分清這兩種刺激在MD人群中存在的差異極為重要。有學(xué)者研究得出相對于BCV，使用ACS導(dǎo)致MD患者的VEMP異常率更高，換句話說，BCV能較好的引出MD患者的VEMP波形。這是由于ACS和BCV不同的傳導(dǎo)機制所導(dǎo)致[28]。臨床上使用ACS刺激可能更有助于對MD的明確，但很有可能降低引出率以及增加異常率。所以如何選擇刺激類型甚至不同刺激的聯(lián)合應(yīng)用可能是下一步的研究重點。

2 VEMPs在MD診斷中擴展應(yīng)用

2.1 VEMP異常與MD患者聽力損失的關(guān)系

隨著MD病情進展，聽力損失逐漸加重，是否聽力損失程度越高，VEMP異常就越高呢？學(xué)者們通過研究基本確定了MD患者球囊的損害與聽力損傷之間存在比較明確的關(guān)系。我們可以認為如果球囊受損，則可明確表現(xiàn)出cVEMP反應(yīng)振幅減低或無反應(yīng)。VEMP引不出或振幅低與低頻聽閾下降正相關(guān)，而與高頻聽閾無關(guān)。氣導(dǎo)cVEMP氣導(dǎo)oVEMP與聽力損失有顯著的相關(guān)性[4]。李斐等[29]對79例不同聽力分期的單側(cè)梅尼埃病患者發(fā)作間期進行cVEMP檢測，結(jié)果顯示cVEMP引出率在輕度聽力受損組與正常對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，在中重度聽力受損組與輕度聽力受損組及正常對照組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。潛伏期在輕度、中重度聽力受損組和正常對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。振幅以及振幅不對稱比在輕度聽力受損組與正常對照組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，中重度聽力受損組與正常對照組及輕度聽力受損組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義。作者認為隨著梅尼埃病患者聽力受損程度的加重，患者球囊功能損傷也隨之加重。De Waele等[30]也報道，球囊功能異常與低頻聽力損失相關(guān)。然而，其他的研究沒有報告的MD患者與正常人相比這種差異關(guān)系[31]。因此，VEMP異常與聽力損失的關(guān)系還存在爭議，需要進一步研究。

2.2 與常見的前庭疾病鑒別

早期的梅尼埃病與其他前庭疾病的鑒別存在一定困難，研究顯示某些VEMP的特異性參數(shù)在MD與一些常見前庭疾病的鑒別中存在著一定的價值。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)MD患者cVEMP 500 Hz振幅表現(xiàn)為患耳反應(yīng)降低，且雙耳不對稱性顯著，而前庭偏頭痛（VM）患者cVEMP 500 Hz振幅雙側(cè)呈對稱性降低[32]。另有研究顯示同其他前庭疾病相比，MD患者cVEMP 500 Hz/1000 Hz振幅比顯著下降。van Tilburg MJ等學(xué)者[33]則測試提示MD患者cVEMP 500HZ閾值較VM顯著增高。有學(xué)者[34]試驗得出500 Hz/1000 Hz頻率振幅比，500 Hz不對稱性，聯(lián)合冷熱實驗區(qū)分（VM）和（MD）敏感度是90%，特異性是70%。Singh NK等[35]研究顯示同良性陣發(fā)性眩暈相比，MD在1000HZ下誘發(fā)的波間振幅明顯增高。另外還有學(xué)者[36]通過調(diào)整VEMP的頻率來幫助MD從其他前庭疾病中分離（包括BPPV、前庭偏頭痛、前庭神經(jīng)炎）。總體而言，VEMP的一些參數(shù)，尤其是頻率振幅，能在不同前庭疾病中有一些特異性的表現(xiàn)，但作為鑒別診斷的客觀依據(jù)還需要走很長的路。

2.3 VEMP對梅尼埃病的評估及預(yù)測

VEMP可以檢查單側(cè)發(fā)病的MD患者的健耳在無癥狀時或癥狀前期的球囊壓力情況[24]。研究發(fā)現(xiàn)VEMP聯(lián)合甘油試驗可進一步檢測球囊功能損傷，可以對缺乏典型“三聯(lián)征”的早期MD進行檢測[37]。Seo等[38]研究了25例單側(cè)梅尼埃病患者。包含的呋塞米聯(lián)合VEMPs測試，陽性組對側(cè)耳的陽性6例和陰性組19例。陽性組有3例在2,12,26月后發(fā)展成對側(cè)（50%），陰性組有3例在27,56,78月后發(fā)展成對側(cè)（16%），陽性組有較高的風(fēng)險發(fā)展雙側(cè)梅尼埃病。有學(xué)者對MD患者死后的顳骨解剖發(fā)現(xiàn)VEMP有助于對無癥狀的球囊積水及雙側(cè)MD的發(fā)展預(yù)測[24]。Lee SU等[39]跟蹤隨訪了一批復(fù)發(fā)性孤立性眩暈的患者，發(fā)現(xiàn)前期cVEMP異常對發(fā)展為MD具有很好的預(yù)測價值。另外，Niu XR等[40]測試了1-4期MD的cVEMP和oVEMP的異常率分別為20%和40%、50%和50%、59.3%和70.4%、100%和100%，更進一步的研究顯示隨著MD病程的增加，VEMP測試的耳間振幅差加大[17]，在各頻率上表現(xiàn)出閾值的增大及振幅的減小，尤其是閾值能更好的反應(yīng)MD的病程變化，值得注意的是這種變化在MV患者中沒有明確的體現(xiàn)[33]。綜上，VEMP預(yù)測單側(cè)MD發(fā)展為雙側(cè)以及評估MD病變程度具有很高的價值。

2.4 VEMPs與利尿劑

內(nèi)淋巴積水(endolymphatic hydrops，EH)為梅尼埃病主要病理變化，有人提出利尿劑如呋塞米或甘油可以減輕內(nèi)淋巴積水，從而緩解患者急性期的癥狀。根據(jù)這個假設(shè)，有部分研究基于利尿劑誘導(dǎo)的VEMP變化[37,38,41,42]，它們顯示MD患耳使用利尿劑后VEMP測試的振幅有了明顯的提升，純音測聽也有一定提升。而吳子明教授[43]則提出了服用利尿劑后嚴(yán)重的內(nèi)淋巴積水患者VEMP振幅可能會降低，認為此時球囊與鐙骨底板接觸面增大．提高了球囊斑對聲刺激的敏感性，可出現(xiàn)VEMP幅值異常升高，而服用甘油能恢復(fù)振幅。這種振幅的升高或降低可能是患者處于不同病程所造成的，但明確的是這些變化都是基于內(nèi)淋巴積液的減少引起的。還有一些其他研究，Seo T等[38]發(fā)現(xiàn)在單側(cè)MD的健耳中，利尿劑負荷誘發(fā)前庭肌源性電位陽性者發(fā)展為雙側(cè)MD的幾率較高，這能不能作為對雙側(cè)MD的預(yù)測指標(biāo)有待進一步觀察?？傊琕EMP與利尿劑似乎是一個很有前景的組合，還有很多空間需要我們挖掘。

3 總結(jié)

綜上所述，VEMP對MD病人球囊、橢圓囊的功能評估有一定的臨床參考價值。其中的很多參數(shù)具有較高的實用性，對MD的診斷、病程發(fā)展、聽力評價及前庭疾病鑒別等方面具有一定參考作用。目前存在的問題是VEMP的檢測方法需要進一步標(biāo)準(zhǔn)化，不同型號的儀器建立的VEMP各參數(shù)的正常范圍可能存在差異，VEMP各參數(shù)的結(jié)果也受多種因素的影響[38]，引出率不達100%限制了對所有對象進行直接評價，另外年齡、肌力這些已明確的影響因素導(dǎo)致了VEMP的局限性[44]。VEMP在對梅尼埃病的研究中很多方面仍然存在爭議。還需要就大樣本的臨床病例進一步研究驗證。