神經(jīng)外科免疫相關(guān)疾病

陳磊 楊學(xué)軍

惡性腦膠質(zhì)瘤免疫微環(huán)境和免疫治療是腦腫瘤研究的熱點(diǎn)，一些原發(fā)性或繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病均與人體免疫功能密切相關(guān)。系統(tǒng)性自身免疫性疾病如多發(fā)性大動(dòng)脈炎（MTA）可累及神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致腦缺血，自身免疫系統(tǒng)功能紊亂可造成邊緣性腦炎（LE）、自身免疫性垂體炎（AH）等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，免疫系統(tǒng)功能缺陷患者易罹患神經(jīng)系統(tǒng)機(jī)會(huì)性感染和惡性淋巴瘤等疾病。目前，許多神經(jīng)外科免疫相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制尚不明確，診斷較為困難。隨著臨床診治水平的進(jìn)步，臨床醫(yī)師對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)也不斷深入，多數(shù)神經(jīng)外科免疫相關(guān)疾病在病理生理學(xué)、臨床和影像學(xué)表現(xiàn)等方面均有其自身特點(diǎn)，認(rèn)識(shí)和掌握這些特點(diǎn)，有助于疾病的早期診治。

一、多發(fā)性大動(dòng)脈炎

多發(fā)性大動(dòng)脈炎是一種慢性、特發(fā)性、肉芽腫性大血管炎癥性病變，主要累及主動(dòng)脈及其主要分支［1］，表現(xiàn)為眩暈、無(wú)脈和間歇性跛行等，通常不會(huì)累及顱內(nèi)動(dòng)脈，臨床上以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀首發(fā)者十分少見(jiàn)。大動(dòng)脈炎可引起頸動(dòng)脈和椎動(dòng)脈狹窄或閉塞，從而導(dǎo)致不同程度腦缺血改變，而繼發(fā)動(dòng)脈瘤破裂出血者則更為少見(jiàn)。多發(fā)性大動(dòng)脈炎的病因尚未闡明，目前研究表明遺傳因素和細(xì)胞免疫均可能是其致病因素［2］。人類白細(xì)胞抗原（HLA）與大動(dòng)脈炎發(fā)病具有相關(guān)性，HLA?B*52∶01是較為確定的大動(dòng)脈炎易感基因［3］。病理學(xué)特點(diǎn)呈現(xiàn)受累動(dòng)脈全層非特異性炎癥反應(yīng)性破壞和增生，導(dǎo)致血管狹窄甚至閉塞。治療方法包括藥物治療和手術(shù)治療等。急性期通常首選糖皮質(zhì)激素，對(duì)于規(guī)律、規(guī)范激素治療后仍未達(dá)到臨床緩解或?qū)に剡^(guò)敏的患者，也可聯(lián)合應(yīng)用免疫抑制劑；至慢性期，對(duì)于受累血管狹窄或閉塞致腦低灌注的患者，可考慮手術(shù)治療，包括介入手術(shù)和血管搭橋術(shù)。介入手術(shù)創(chuàng)傷小且可重復(fù)，但術(shù)后再狹窄率較高；藥物和介入手術(shù)治療無(wú)效時(shí)，可采用血管搭橋術(shù)。總體而言，大動(dòng)脈炎屬于慢性血管炎癥性病變，經(jīng)積極治療后大多數(shù)患者預(yù)后良好。

二、煙霧病

煙霧?。∕MD）是以慢性、進(jìn)展性雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端閉塞，顱底煙霧狀血管形成為典型特征的腦血管病［4］。煙霧綜合征（MMS）是指由某些確定病因引起的類煙霧病表現(xiàn)，如1型神經(jīng)纖維瘤?。∟F1）、甲狀腺疾病、鐮狀細(xì)胞貧血等［5］。煙霧病臨床表現(xiàn)為顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄或閉塞引起的腦缺血和顱底異常血管網(wǎng)破裂所致腦出血。成年患者以煙霧狀血管破裂及并發(fā)的微小動(dòng)脈瘤破裂引起的顱內(nèi)出血較為常見(jiàn)，兒童患者則主要表現(xiàn)為腦缺血發(fā)作。煙霧病的發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，有研究表明，遺傳因素、免疫炎癥反應(yīng)等可能與其發(fā)病相關(guān)，已確定RNF213是其易感基因［6］。病理改變表現(xiàn)為病變血管內(nèi)膜存在免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，外周血多種炎性因子表達(dá)水平升高［7］。有研究顯示，煙霧病患者存在多達(dá)165種自身免疫抗體水平顯著升高，其中6種抗體與煙霧病的發(fā)病密切相關(guān)［8］，包括針對(duì)β?淀粉樣前體蛋白（APP）、G蛋白通路抑制因子1（GPS1）、視黃酸激活因子13（STRA13）、β?連環(huán)蛋白、受體酪氨酸激酶樣孤兒受體1（ROR1）和EDIL3的抗體。腦血管造影術(shù)是明確診斷煙霧病的“金標(biāo)準(zhǔn)”，不同發(fā)病階段腦血管造影表現(xiàn)不同，以雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端狹窄或閉塞、顱底煙霧狀異常血管形成為典型影像學(xué)表現(xiàn)。目前尚無(wú)有效治療藥物，其主要治療方法是顱內(nèi)外血管搭橋術(shù)，一經(jīng)明確診斷建議盡早施行手術(shù)治療。

三、邊緣性腦炎

邊緣性腦炎是指選擇性累及大腦邊緣系統(tǒng)致其功能障礙的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性病變，分為感染性和自身免疫性邊緣性腦炎。病毒感染是感染性邊緣性腦炎最常見(jiàn)的病因，尤以單純皰疹病毒（HSV）感染最為常見(jiàn)。自身免疫性邊緣性腦炎系指自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的邊緣性腦炎，根據(jù)是否伴發(fā)腫瘤，可進(jìn)一步分為副腫瘤邊緣性腦炎（PLE）和非副腫瘤邊緣性腦炎。副腫瘤邊緣性腦炎是指由惡性腫瘤引起的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，病因尚不明確，可能源于腫瘤抗原和正常神經(jīng)系統(tǒng)抗原交叉導(dǎo)致的T淋巴細(xì)胞（以下簡(jiǎn)稱T細(xì)胞）介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)［9］，常見(jiàn)于小細(xì)胞肺癌，亦可見(jiàn)于睪丸生殖細(xì)胞瘤、乳腺癌、惡性胸腺瘤、卵巢癌、畸胎瘤等腫瘤。臨床通常呈亞急性發(fā)病，特征性表現(xiàn)為意識(shí)障礙、短時(shí)記憶顯著下降，可伴癲發(fā)作［10］。影像學(xué)表現(xiàn)為邊緣系統(tǒng)稍長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR成像呈高信號(hào)，增強(qiáng)掃描病灶無(wú)明顯強(qiáng)化，病灶分布亦可超出邊緣系統(tǒng)范圍。腦脊液檢測(cè)呈輕度淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加和蛋白定量升高，血漿和腦脊液抗Hu、Ma2等特征性抗體檢測(cè)陽(yáng)性有助于明確診斷。治療方面，感染性邊緣性腦炎應(yīng)盡早行抗感染治療；對(duì)于非副腫瘤邊緣性腦炎，激素、靜脈注射免疫球蛋白、血漿置換等免疫治療有效；對(duì)于副腫瘤邊緣性腦炎，手術(shù)切除腫瘤的同時(shí)聯(lián)合免疫治療可取得良好療效。

四、自身免疫性垂體炎

自身免疫性垂體炎是臨床罕見(jiàn)的自身免疫介導(dǎo)的垂體慢性炎癥性病變，典型表現(xiàn)為垂體功能減退和垂體腫大［11］，根據(jù)病因可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性垂體炎。原發(fā)性垂體炎以淋巴細(xì)胞性垂體炎（LYH）最為常見(jiàn)，其他還包括黃瘤病性垂體炎、肉芽腫性垂體炎等［12］；繼發(fā)性垂體炎指繼發(fā)于結(jié)節(jié)病、大動(dòng)脈炎、梅毒等系統(tǒng)性疾病，或者繼發(fā)于無(wú)功能垂體腺瘤、生殖細(xì)胞瘤和顱咽管瘤等鞍區(qū)局灶性病變的自身免疫性垂體炎。自身免疫性垂體炎是自身免疫抗體引起的慢性炎癥反應(yīng)，但具體發(fā)病機(jī)制尚不明確［13］。臨床主要表現(xiàn)為鞍區(qū)占位效應(yīng)、垂體功能減退癥和高催乳素血癥等。原發(fā)性垂體炎主要表現(xiàn)為中樞性尿崩；最常見(jiàn)的影像學(xué)表現(xiàn)為垂體柄增粗但通常無(wú)偏移，垂體彌漫性增大，增強(qiáng)掃描呈均勻強(qiáng)化征象，可見(jiàn)硬腦膜“尾征”，至疾病后期可出現(xiàn)垂體縮小，甚至空蝶鞍現(xiàn)象。自身免疫性垂體炎的臨床診斷主要依靠排除性診斷，垂體組織活檢術(shù)是“金標(biāo)準(zhǔn)”，垂體抗體特別是抗生長(zhǎng)激素（GH）抗體水平升高具有重要診斷意義［14?15］。有文獻(xiàn)報(bào)道，自身免疫性垂體炎可能出現(xiàn)自發(fā)性緩解［16］。治療方面主要以縮小鞍區(qū)占位性病變、激素替代療法和緩解高催乳素血癥為原則。首選以糖皮質(zhì)激素為主的藥物治療，其他治療方案還包括免疫抑制劑和放射治療等，如果存在視力損害等需外科干預(yù)的緊急情況，應(yīng)及時(shí)手術(shù)治療；放射治療主要用于藥物治療和手術(shù)治療無(wú)效或復(fù)發(fā)的患者。垂體功能減退癥患者需行相應(yīng)的激素替代療法。溴隱亭可用于改善高催乳素血癥患者的臨床癥狀。

五、人類免疫缺陷病毒腦病

獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS，亦稱艾滋?。┗颊卟l(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，包括人類免疫缺陷病毒（HIV）感染導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害和免疫缺陷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。HIV具有嗜神經(jīng)性，最初感染即侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)。HIV侵襲中樞神經(jīng)系統(tǒng)引發(fā)的炎癥反應(yīng)可以導(dǎo)致HIV腦白質(zhì)病、HIV腦炎等HIV腦病。病理改變?yōu)閺浡阅X白質(zhì)脫髓鞘、神經(jīng)膠質(zhì)增生和血管周圍炎性細(xì)胞浸潤(rùn)病變等。影像學(xué)檢查表現(xiàn)為彌漫性腦萎縮、雙側(cè)側(cè)腦室周圍和半卵圓中心彌漫性、對(duì)稱性白質(zhì)病變。臨床表現(xiàn)呈進(jìn)行性皮質(zhì)下癡呆，稱為艾滋病癡呆綜合征（ADC），是艾滋病最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥。治療方面主要采用高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（HAART）。艾滋病患者免疫缺陷引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變包括以弓形體腦病為主的機(jī)會(huì)性感染和以惡性淋巴瘤為主的惡性腫瘤，其中機(jī)會(huì)性感染以弓形蟲(chóng)和隱球菌多見(jiàn)。弓形體腦病患者的影像學(xué)表現(xiàn)呈現(xiàn)彌漫性基底節(jié)區(qū)和大腦皮質(zhì)?髓質(zhì)交界區(qū)長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，增強(qiáng)掃描呈環(huán)形或結(jié)節(jié)狀不規(guī)則強(qiáng)化；治療原則采取乙嘧啶和磺胺嘧啶聯(lián)合治療方案。原發(fā)性惡性淋巴瘤是艾滋病患者最常合并的惡性腫瘤，以彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤為主，其發(fā)病機(jī)制與EB病毒感染有關(guān)［17］。顱內(nèi)原發(fā)性淋巴瘤大多位于腦室周圍白質(zhì)和基底節(jié)區(qū)，亦可見(jiàn)于小腦，一般為單發(fā)或多發(fā)，邊界清晰，周圍水腫輕微，增強(qiáng)掃描呈均勻一致的強(qiáng)化征象。中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤與弓形體腦病的臨床表現(xiàn)相似，在病情允許的情況下可先行診斷性抗弓形蟲(chóng)治療；治療方面還可以考慮以甲氨蝶呤為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的聯(lián)合方案［18］。如果患者出現(xiàn)顱內(nèi)占位效應(yīng)明顯或頻發(fā)癲發(fā)作，應(yīng)施以手術(shù)治療，盡量全切除病灶，同時(shí)輔助術(shù)后放化療。

六、神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征（PNS）是指一些惡性腫瘤尚未發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)即引起神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，目前認(rèn)為主要是由于機(jī)體對(duì)腫瘤表達(dá)的抗原發(fā)生免疫反應(yīng)而產(chǎn)生抗體以及對(duì)正常神經(jīng)組織發(fā)生的交叉免疫反應(yīng)［19］。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征可以引起嚴(yán)重的神經(jīng)功能障礙，且常早于原發(fā)腫瘤癥狀的出現(xiàn)，提示機(jī)體罹患處于隱匿階段的腫瘤，因此，早期診斷對(duì)神經(jīng)功能恢復(fù)和及早治療具有重要意義。神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征可在數(shù)天至數(shù)月內(nèi)迅速進(jìn)展，總體預(yù)后較差，如病殘甚至病死。神經(jīng)外科相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征根據(jù)累及部位的不同分為副腫瘤性小腦變性（PCD，亦稱亞急性小腦變性）、副腫瘤邊緣性腦炎、進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦?。≒ML）、彌漫性進(jìn)行性腦灰質(zhì)變性綜合征（亦稱Alpers綜合征）等。幾乎所有腫瘤患者均可發(fā)生副腫瘤綜合征，但以神經(jīng)母細(xì)胞瘤和小細(xì)胞肺癌最為常見(jiàn)，絕大多數(shù)副腫瘤綜合征均有代表性特殊腫瘤，例如，最常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征是副腫瘤性小腦變性，原發(fā)腫瘤以小細(xì)胞肺癌多見(jiàn)，亦可見(jiàn)于卵巢癌、乳腺癌和宮頸癌等，臨床主要表現(xiàn)為小腦損害所致共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、眼球震顫等；早期影像學(xué)多無(wú)明顯異常，晚期可見(jiàn)小腦萎縮。副腫瘤邊緣性腦炎作為邊緣性腦炎的一種亞型，已在邊緣性腦炎部分闡述，此處不再贅述。進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病是白質(zhì)脫髓鞘性病變，見(jiàn)于慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）、淋巴肉瘤等，臨床主要表現(xiàn)為智力下降和精神異常；影像學(xué)表現(xiàn)為皮質(zhì)下白質(zhì)長(zhǎng)T2信號(hào)。彌漫性進(jìn)行性腦灰質(zhì)變性綜合征的主要病理改變是皮質(zhì)灰質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞凋亡伴血管間隙淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，見(jiàn)于支氣管肺癌、霍奇金淋巴瘤（HL）等腫瘤晚期，臨床上常先出現(xiàn)記憶力減退、抑郁、焦慮等精神癥狀，并呈進(jìn)行性加重，最終進(jìn)展至癡呆。幾乎所有的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者腦脊液檢測(cè)均呈現(xiàn)細(xì)胞計(jì)數(shù)增加、蛋白定量升高等表現(xiàn)［20］。診斷主要依靠典型臨床表現(xiàn)，根據(jù)其特殊的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)尋找相關(guān)原發(fā)腫瘤，測(cè)定特異性抗神經(jīng)元抗體（如抗Hu、Ri、Yo抗體等）有助于尋找原發(fā)腫瘤。治療原則以針對(duì)腫瘤自身和神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的治療為主，針對(duì)原發(fā)腫瘤的治療方法包括手術(shù)治療和放化療等。無(wú)論何種類型的神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征，最好的治療都是使原發(fā)腫瘤獲得完全緩解。針對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征的神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）病變和周圍神經(jīng)病變，免疫抑制治療有一定效果，包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺等，但大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征患者免疫治療效果欠佳，而根除腫瘤的治療是主要且較有效的治療措施。

七、原發(fā)性免疫缺陷病

原發(fā)性免疫缺陷病是指由于免疫系統(tǒng)基因突變，導(dǎo)致免疫細(xì)胞和免疫功能缺陷，使機(jī)體對(duì)多種病原體易感性增加的一類疾病，臨床表現(xiàn)為患者易患感染性疾病，且在某些惡性腫瘤和自身免疫性疾病中具有較高的發(fā)病率［21］。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）是臨床較為罕見(jiàn)的結(jié)外淋巴瘤，在Wiskott?Aldrich綜合征（WAS）等原發(fā)性免疫缺陷病患者中發(fā)病率相對(duì)較高，發(fā)病機(jī)制目前尚不明確。病理類型以B細(xì)胞來(lái)源的中高度惡性非霍奇金淋巴瘤（NHL）為主。影像學(xué)表現(xiàn)為單發(fā)性或多發(fā)性、位于實(shí)質(zhì)內(nèi)、血管周圍或腦膜等部位的病變，占位效應(yīng)和周圍水腫較輕微，增強(qiáng)掃描病灶呈均勻一致的強(qiáng)化征象。臨床表現(xiàn)與其他顱內(nèi)腫瘤無(wú)明顯差異，主要表現(xiàn)為頭痛、惡心、嘔吐等顱內(nèi)高壓癥狀及占位效應(yīng)引起的神經(jīng)功能障礙。腦脊液指標(biāo)無(wú)明顯特異性，壓力正?；蛟龈?，蛋白定量升高。病理學(xué)檢查是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤對(duì)放化療較為敏感，目前尚無(wú)最佳治療方案。手術(shù)切除病灶對(duì)延長(zhǎng)患者生存期和改善生活質(zhì)量無(wú)明顯獲益；立體定向組織活檢術(shù)對(duì)疾病診斷具有重要意義。目前傾向以大劑量甲氨蝶呤為主的多藥化療聯(lián)合全腦放射治療（WBRT），可顯著改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期，但總體預(yù)后較差［22］。

神經(jīng)外科免疫相關(guān)疾病是一類較寬泛且復(fù)雜的疾病，目前多種疾病尚無(wú)明確的診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”，部分疾病臨床發(fā)病率較低且鑒別診斷困難。本文通過(guò)對(duì)相對(duì)常見(jiàn)的神經(jīng)外科免疫相關(guān)疾病病因，臨床、影像學(xué)和病理學(xué)表現(xiàn)，治療等方面進(jìn)行簡(jiǎn)要描述及歸納，以期增加臨床醫(yī)師對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)和理解，提高診斷與鑒別診斷能力，減少誤診率。

利益沖突無(wú)