腦膠質(zhì)瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其臨床研究進(jìn)展

丁驍杰 陳弟 唐超 姚瑜

腦膠質(zhì)瘤是臨床最為常見(jiàn)的原發(fā)性顱內(nèi)惡性腫瘤，具有生存期短、復(fù)發(fā)率高、病殘率高和病死率高等特點(diǎn)［1］。目前膠質(zhì)瘤的治療方法主要是通過(guò)手術(shù)最大程度安全切除，術(shù)后輔助放射治療聯(lián)合同步化療或單純輔以化療，但絕大多數(shù)患者仍不可避免復(fù)發(fā)，其中以膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者預(yù)后最差，為5年生存率最低的腫瘤之一，中位生存期僅14.7個(gè)月［2］。多項(xiàng)研究顯示，膠質(zhì)瘤發(fā)病率呈逐漸升高趨勢(shì)，因此更有效的抗腫瘤治療方法是臨床醫(yī)師和科研工作者致力追求的目標(biāo)［3?4］。近年來(lái)，關(guān)于免疫檢查點(diǎn)及其抑制劑的研究日益增多，為惡性腫瘤的治療提供一條新的思路［5］。免疫檢查點(diǎn)對(duì)自身反應(yīng)性T淋巴細(xì)胞（以下簡(jiǎn)稱(chēng)T細(xì)胞）的抑制是生理狀態(tài)下機(jī)體對(duì)自身免疫的防御措施，而在病理狀態(tài)下，免疫檢查點(diǎn)則通過(guò)類(lèi)似方式保護(hù)腫瘤細(xì)胞免于機(jī)體的免疫反應(yīng)。不同于傳統(tǒng)化療藥物的細(xì)胞毒性作用和傳統(tǒng)靶向治療，免疫檢查點(diǎn)靶向治療旨在調(diào)節(jié)檢查點(diǎn)分子，改變其功能，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡［6］。本文擬對(duì)主要免疫檢查點(diǎn)分子及其抑制劑的研究進(jìn)展以及在膠質(zhì)瘤領(lǐng)域的應(yīng)用進(jìn)行回顧（圖1），并簡(jiǎn)要介紹部分免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)臨床試驗(yàn)。

一、主要免疫檢查點(diǎn)分子

圖1 免疫檢查點(diǎn)分子在腫瘤微環(huán)境中的作用機(jī)制Figure 1 Schema of the interactions within immune checkpoint molecules and tumor microenvironment.

1.細(xì)胞程序性死亡蛋白1/細(xì)胞程序性死亡蛋白配體1 細(xì)胞程序性死亡蛋白1（PD1）是一種通過(guò)淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞激活而表達(dá)但與細(xì)胞凋亡無(wú)關(guān)的蛋白質(zhì)，由Honjo教授團(tuán)隊(duì)于1992年發(fā)現(xiàn)，因其通常表達(dá)于死亡的胸腺細(xì)胞故而得名［7］。其后，F(xiàn)reeman 等［8］和 Latchman 等［9］相繼發(fā)現(xiàn)編碼細(xì)胞程序性死亡蛋白配體（PDL）的基因，屬于B7家族，這些配體絕大多數(shù)是PDL1，小部分是PDL2。T細(xì)胞表面的PD1及其抗原呈遞細(xì)胞（APC）和腫瘤細(xì)胞表面的PDL1，是目前研究最透徹的免疫檢查點(diǎn)分子。PDL1/2與PD1結(jié)合可下調(diào)由T細(xì)胞受體（TCR）介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制早期T細(xì)胞激活，阻止其細(xì)胞毒性作用，并阻礙炎性因子的生成，導(dǎo)致T細(xì)胞在功能上無(wú)應(yīng)答。PDL1表達(dá)于腫瘤細(xì)胞，既可由某些內(nèi)源性機(jī)制所致，如同源性磷酸酶?張力蛋白（PTEN）缺失激活磷脂酰肌醇3?激酶（PI3K）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，也可由外源性機(jī)制引起，如周?chē)せ頣細(xì)胞分泌的干擾素?γ（IFN?γ）［10?11］。腫瘤細(xì)胞表面的 PDL1 可使腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）不再具有免疫功能，而PD1/PDL1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路則使腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡不再敏感，提示PDL1是腫瘤細(xì)胞中普遍存在的抗凋亡分子［12］，故靶向PD1/PDL1的抗體可增強(qiáng)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用［13?15］。目 前，有 2種抗 PD1抗 體（Nivolumab、Pembrolizumab）和 3種抗 PDL1抗體（Atezolizumab、Avelumab、Durvalumab）應(yīng)用于臨床。轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞常高表達(dá)PD1，尤其是腫瘤反應(yīng)性 T 細(xì)胞［16?17］，故在此類(lèi)患者中 PD1 可以作為生物學(xué)標(biāo)志物標(biāo)記腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞［18］。在膠質(zhì)瘤研究領(lǐng)域，PDL1主要表達(dá)于膠質(zhì)瘤細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞、PD1表達(dá)于腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞，PDL1表達(dá)變化與膠質(zhì)瘤病理級(jí)別有關(guān)，研究顯示，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的IDH野生型患者PDL1表達(dá)水平明顯高于IDH突變型患者［19］，而且PDL1表達(dá)變化與膠質(zhì)瘤患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［20］，更多的功能學(xué)研究尚待深入探討。對(duì)其他腫瘤患者的研究，PDL1表達(dá)變化與預(yù)后間的關(guān)系尚不能確定，有待進(jìn)一步研究［21?23］。

2.細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA?4）是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的免疫球蛋白超家族成員，也是首個(gè)應(yīng)用于靶向治療的免疫調(diào)節(jié)分子，表達(dá)于T細(xì)胞［激活T細(xì)胞或調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）］，主要表達(dá)于激活T細(xì)胞［24］，與抗原呈遞細(xì)胞表面的CTLA?4配體CD80和CD86結(jié)合，抑制T細(xì)胞的共刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路［25］。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者外周血CD4+和CD8+T細(xì)胞表面的CTLA?4表達(dá)變化與預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［26］。與CD28類(lèi)似，CTLA?4與B細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞表面相同的蛋白配體結(jié)合，但不引起T細(xì)胞的激活，而是參與T細(xì)胞介導(dǎo)的抑制性抗體生成，具有抗移植物免疫的功能［27?28］。PD1和CTLA?4均為免疫檢查點(diǎn)分子，參與機(jī)體預(yù)防自身免疫反應(yīng)的過(guò)程，但各自的作用機(jī)制和作用部位有所不同。CTLA?4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生于T細(xì)胞激活的早期，且主要分布于淋巴結(jié)T細(xì)胞區(qū)；PD1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路則發(fā)生于效應(yīng)器官，如慢性炎癥區(qū)域和腫瘤；臨床前研究業(yè)已證實(shí)，二者對(duì)B16黑色素瘤動(dòng)物模型的治療具有協(xié)同效應(yīng)，二者聯(lián)合治療可使腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞數(shù)目增加，導(dǎo)致效應(yīng)性T細(xì)胞（Teff）與Treg細(xì)胞比例發(fā)生變化，進(jìn)而增強(qiáng)Teff細(xì)胞之功能［29］。2013 年，Wolchok 等［30］首次報(bào)告 Ipilimumab聯(lián)合Nivolumab治療惡性黑色素瘤的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，客觀緩解率（ORR）為40.33%（21/52），且大部分緩解發(fā)生于聯(lián)合治療早期；然而，治療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率也較高，其中黑色素瘤Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為52.83%（28/53），主要包括血清脂肪酶（13.21%，7/53）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（13.21%，7/53）和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（11.32%，6/53）水平升高。

3.B7?H4 近年來(lái)，關(guān)于B7家族免疫檢查點(diǎn)的研究日益增多，除 PDL1（B7?H1）外，其他主要研究還包括 B7?H3、B7?H4、B7?H5（VISTA）等。B7?H4 在正常組織中幾乎不表達(dá)，而在多種惡性腫瘤如膠質(zhì)瘤、腎癌、前列腺癌、乳腺癌中呈高表達(dá)［31?34］，可抑制T細(xì)胞增殖、細(xì)胞因子分泌和激活T細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用［35?36］。我們課題組通過(guò)對(duì) B7?H4 的長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，膠質(zhì)瘤干細(xì)胞（GSCs）樣細(xì)胞可以通過(guò)白細(xì)胞介素?6（IL?6）/Janus激酶（JAK）和信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)膠質(zhì)瘤相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)B7?H4，而表達(dá)B7?H4的巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞是通過(guò)抑制T細(xì)胞功能和降低自身吞噬能力，形成免疫抑制的腫瘤微環(huán)境（TME）［37］。Jeon等［38］的研究顯示，阻斷B7?H4可阻止結(jié)腸和直腸腫瘤的生長(zhǎng)，減少肺轉(zhuǎn)移，并可增加CD8+T細(xì)胞的浸潤(rùn)。我們課題組的前期研究顯示，低表達(dá)B7?H4的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者更容易從免疫治療中獲益，提示B7?H4對(duì)膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后具有預(yù)測(cè)作用［37］。目前僅有一種抗B7?H4抗體藥物FPA150獲得美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于乳腺癌等腫瘤的臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)編號(hào)：NCT03514121），尚無(wú)該藥用于膠質(zhì)瘤的臨床試驗(yàn)。

4.吲哚胺?2，3?雙加氧酶 吲哚胺?2，3?雙加氧酶（IDO）是一種色氨酸分解代謝酶，主要表達(dá)于多種腫瘤細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞（DC），雖非典型的免疫檢查點(diǎn)分子，但具有抑制T細(xì)胞激活和抑制自然殺傷（NK）細(xì)胞功能的特點(diǎn)［39］。IDO通過(guò)犬尿氨酸（Kyn）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與色氨酸的降解［40?42］，可在不同腫瘤中介導(dǎo)多種抑制性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)［39］。腫瘤細(xì)胞表面的IDO可將色氨酸分解為大量代謝產(chǎn)物，包括犬尿氨酸、3?羥基犬尿氨酸（3?HK）和3?羥基氨基苯甲酸（3?HAA），而T細(xì)胞發(fā)揮功能需色氨酸的參與，因此，由IDO介導(dǎo)的色氨酸降解機(jī)制可間接抑制T細(xì)胞激活；色氨酸的代謝產(chǎn)物也可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡［43］；此外，犬尿氨酸與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子?β（TGF?β）聯(lián)合作用，可誘導(dǎo)T細(xì)胞表達(dá)FoxP3 蛋白，從而導(dǎo)致 Treg 細(xì)胞生成［44?46］；同時(shí)，腫瘤細(xì)胞表面的IDO也具有誘導(dǎo)Treg細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中浸潤(rùn)的作用。研究結(jié)果顯示，IDO尚在抑制膠質(zhì)瘤患者T細(xì)胞功能和Treg細(xì)胞聚集中扮演重要角色［47?48］。在生理狀態(tài)下，腦實(shí)質(zhì)不表達(dá) IDO［49］，而大多數(shù)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者均表達(dá)IDO［47，50］，IDO 表達(dá)變化與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)［47］。動(dòng)物模型觀察顯示，靶向IDO藥物治療膠質(zhì)瘤有效［51］。

5.T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白分子?3 T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白分子?3（TIM?3）既表達(dá)于CD4+和CD8+T細(xì)胞，也表達(dá)于巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，通過(guò)與其配體半乳凝素?9（Gal?9）結(jié)合，耗竭T細(xì)胞，從而參與腫瘤的免疫抑制和免疫逃逸［52］；此外，TIM?3還存在其他配體，如磷脂酰絲氨酸（PS）［53］和高遷移率族蛋白 1（HMGB1）［54］。TIM?3 在包括膠質(zhì)母細(xì)胞瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤細(xì)胞中均呈高表達(dá)，抗TIM?3抗體可以降低Treg細(xì)胞比例，并增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞分泌干擾素的能力。臨床研究顯示，過(guò)表達(dá)TIM?3的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，腫瘤惡性程度更高、生活質(zhì)量更低（KPS 評(píng)分）、預(yù)后更差［55?56］。

6.淋巴細(xì)胞活化基因?3 淋巴細(xì)胞活化基因?3（LAG?3）主要表達(dá)于CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、自然殺傷T細(xì)胞（NKT）、NK細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和Treg細(xì)胞［57?58］，但在樹(shù)突狀細(xì)胞和 Treg細(xì)胞中呈持續(xù)表達(dá)，而在其他細(xì)胞中經(jīng)激活后方表達(dá)［59?60］。與 CD4 類(lèi)似，LAG?3具有4個(gè)細(xì)胞外免疫球蛋白超家族樣結(jié)構(gòu)域，與主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ（MHCⅡ）結(jié)合，傳遞抑制信號(hào)，但具體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制尚不十分清楚。LAG?3細(xì)胞內(nèi)部分由多個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，其中KIEELE結(jié)構(gòu)域與下調(diào)T細(xì)胞功能有關(guān)［61］。腫瘤微環(huán)境的持續(xù)抗原刺激可導(dǎo)致LAG?3表達(dá)，并與CD8+腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的耗竭有關(guān)［62］。小鼠腫瘤模型研究顯示，LAG?3和PD1共表達(dá)于腫瘤組織T細(xì)胞，可通過(guò)雙重阻斷機(jī)制限制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，這一抑制作用明顯優(yōu)于單一阻斷機(jī)制［63?64］。除MHCⅡ外，Gal?3也是LAG?3的配體，參與CD8+T細(xì)胞的抑制過(guò)程［65］。目前關(guān)于LAG?3的研究尚處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，僅有少量臨床研究正在進(jìn)行中，如Relatimab聯(lián)合Nivolumab治療多種實(shí)體腫瘤（試驗(yàn)編號(hào)：NCT01968109），已在黑色素瘤患者中顯示出較好的治療效果［66］。

7.殺傷免疫球蛋白樣受體 殺傷免疫球蛋白樣受體（KIR）是減弱NK細(xì)胞毒性且抑制其分泌細(xì)胞因子的抑制性受體［67］，表達(dá)于T細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞。KIR可表達(dá)于各種腫瘤細(xì)胞，并且提示預(yù)后不良［68?69］，其中，CD94/NKG2A 表達(dá)于大多數(shù)星形細(xì)胞瘤T細(xì)胞［70］，T細(xì)胞KIR的激活可以抑制其細(xì)胞毒性作用。目前多種抗KIR抗體正處于臨床試驗(yàn)階段（ 試 驗(yàn) 編 號(hào) ：NCT02331875，NCT01714739，NCT01750580），主要通過(guò)同步抗KIR抗體的固有免疫和抗PD1或CTLA?4等抗體的獲得性免疫以綜合評(píng)價(jià)其抗腫瘤效應(yīng)。

二、免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床研究進(jìn)展

在生理狀態(tài)下，免疫檢查點(diǎn)分子作為一種免疫調(diào)節(jié)機(jī)制具有抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞功能的作用；在腫瘤微環(huán)境中，變異的免疫檢查點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路則是一種重要的免疫逃逸機(jī)制。目前，針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的單克隆抗體已獲得較好的臨床前期結(jié)果，如PD1、CTLA?4；關(guān)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床試驗(yàn)主要分為以下幾類(lèi)：免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療、聯(lián)合用藥，以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療、立體定向放射外科（SRS）治療、靶向其他免疫靶點(diǎn)。

膠質(zhì)瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)尚處于早期階段，大多數(shù)試驗(yàn)尚在招募或進(jìn)行中（表1），僅少量試驗(yàn)公布初步結(jié)果。Schalper等［71］對(duì)30例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者（3例原發(fā)、27例復(fù)發(fā)）術(shù)前和術(shù)后均施以Nivolumab治療（試驗(yàn)編號(hào)：NCT02550249），對(duì)這些患者腫瘤微環(huán)境的觀察結(jié)果顯示，輔助Nivolumab治療可使趨化因子轉(zhuǎn)錄增強(qiáng)、免疫細(xì)胞浸潤(rùn)增多、腫瘤微環(huán)境中T細(xì)胞受體克隆多樣性增加。然而，該項(xiàng)試驗(yàn)在27例復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者中未獲得顯著的生存獲益，但3例原發(fā)患者中2例生存期達(dá)33和28個(gè)月，隨訪至今仍生存［71］。

在常春藤基金會(huì)早期臨床試驗(yàn)聯(lián)盟開(kāi)展的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，觀察免疫治療對(duì)復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的療效，所納入的35例患者被隨機(jī)分為兩組，一組手術(shù)切除+術(shù)前和術(shù)后Pembrolizumab輔助治療，另一組手術(shù)切除+術(shù)后Pembrolizumab輔助治療。結(jié)果顯示，手術(shù)前后均接受Pembrolizumab免疫治療者總生存期（OS）明顯優(yōu)于僅術(shù)后接受Pembrolizumab免疫治療者［72］。

CheckMate?143試驗(yàn)（試驗(yàn)編號(hào)：NCT02017717）Ⅰ期階段共納入40例復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，隨機(jī)分為Nivolumab組和Nivolumab+Ipilimumab組，結(jié)果顯示，Nivolumab組患者耐受性良好，而Nivolumab+Ipilimumab組因Ipilimumab劑量過(guò)大而影響患者的耐受性［73］。隨后的 CheckMate?143Ⅲ期試驗(yàn)顯示，Nivolumab并未較貝伐單抗顯示出更顯著的生存獲益（中位總生存期9.8個(gè)月對(duì)10個(gè)月）［74］，推測(cè)該項(xiàng)試驗(yàn)的失敗原因可能與所納入的膠質(zhì)瘤病列PDL1表達(dá)水平過(guò)低有關(guān)［75］。晚近開(kāi)展的兩項(xiàng)針對(duì)原發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的臨床試驗(yàn)分別為CheckMate?498（ 試 驗(yàn) 編 號(hào) ：NCT02617589）和CheckMate?548（試驗(yàn)編號(hào)：NCT02667587）。與放射治療聯(lián)合替莫唑胺化療相比，CheckMate?498試驗(yàn)所納入的MGMT非甲基化膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者經(jīng)放射治療聯(lián)合Nivolumab免疫治療后，并未獲得更長(zhǎng)的總生存期［76］；而與術(shù)后同步放化療繼而輔助化療相比，CheckMate?548試驗(yàn)中的MGMT甲基化膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者在Nivolumab輔助治療后無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）并未明顯延長(zhǎng)，總生存期未到達(dá)觀察終點(diǎn)［77］。

Lukas等［78］進(jìn)行的抗 PDL1抗體 Atezolizumab 臨床試驗(yàn)（試驗(yàn)編號(hào)：NCT01375842）共納入16例復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，結(jié)果顯示，Atezolizumab安全性和耐受性均較好；進(jìn)一步研究顯示，外周CD4+T細(xì)胞增多和IDH基因突變等可能提示更好的療效。

三、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療過(guò)程中的難點(diǎn)

術(shù)后同步放化療繼而輔助化療可以顯著減少外周CD4+T細(xì)胞數(shù)目，且與總生存期縮短有關(guān)［79］，從而減少腫瘤Teff細(xì)胞，導(dǎo)致免疫治療的失敗。針對(duì)膠質(zhì)瘤小鼠模型的研究顯示，抗PD1抗體聯(lián)合全身替莫唑胺或卡莫司汀（BCNU）化療組總生存期并未優(yōu)于單純替莫唑胺或卡莫司汀化療組［80］。值得注意的是，局部應(yīng)用化療藥物聯(lián)合抗PD1抗體可以有效避免全身免疫抑制。提示在聯(lián)合免疫治療的情況下，局部化療可能優(yōu)于全身化療。放射治療同樣可以引起全身淋巴細(xì)胞減少，因此，低分割放射治療和立體定向放射治療（SRT）是潛在的可以聯(lián)合免疫治療的手段［81］。晚近研究顯示，低照射劑量的放射治療或立體定向放射治療可以導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的應(yīng)答和激活，改善腫瘤微環(huán)境，為放射治療聯(lián)合免疫治療建立了基礎(chǔ)并值得進(jìn)一步探索［82?83］。此外，血?腦屏障也是造成膠質(zhì)瘤免疫治療效果欠佳的原因之一，改變給藥方式（如對(duì)流增強(qiáng)給藥）或新型治療方式［如腫瘤治療電場(chǎng)（TTF）］均為潛在方法，這些方法是否對(duì)免疫系統(tǒng)有影響，能否將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)變?yōu)椤盁崮[瘤”，能否改善免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，尚待進(jìn)一步研究。

表1 近年開(kāi)展的免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)臨床試驗(yàn)*Table 1. Currently ongoing clinical trials concerning immune checkpoint inhibitors*

續(xù)表1

免疫治療后的影像學(xué)改變可能有別于傳統(tǒng)的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）和神經(jīng)腫瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)（RANO）標(biāo)準(zhǔn)。研究顯示，某些進(jìn)展性惡性黑色素瘤患者接受Ipilimumab治療后腫瘤負(fù)荷短暫性增加（原發(fā)腫瘤灶體積增加或新發(fā)腫瘤灶）后再病情緩解［84］。為了避免將此類(lèi)改變?cè)u(píng)價(jià)為“腫瘤進(jìn)展”，神經(jīng)腫瘤免疫治療反應(yīng)評(píng)價(jià)（iRANO）標(biāo)準(zhǔn)在RANO標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加了對(duì)“腫瘤進(jìn)展”的進(jìn)一步鑒別，以資與“治療反應(yīng)”相鑒別。如果影像學(xué)提示腫瘤進(jìn)展而臨床癥狀6個(gè)月內(nèi)無(wú)惡化，則建議繼續(xù)免疫治療，3個(gè)月后復(fù)查MRI，若仍提示腫瘤進(jìn)展，則3個(gè)月前的評(píng)價(jià)即定義為“腫瘤進(jìn)展”；如果提示疾病穩(wěn)定或疾病緩解，則建議繼續(xù)免疫治療。

綜上所述，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的問(wèn)世改善了許多既往預(yù)后不良的實(shí)體腫瘤患者，如惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌等，但在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療方面尚未顯示出顯著療效。本文對(duì)免疫檢查點(diǎn)分子及其抑制劑相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行回顧，相信現(xiàn)有的臨床前研究和臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚍e累大量的免疫治療經(jīng)驗(yàn)，為后續(xù)的治療研究提供借鑒和參考。

利益沖突無(wú)