惡性腦膠質瘤的“終極克星”，免疫治療仍是期許

楊學軍

《中國現代神經疾病雜志》2019年第11和12期策劃了兩期腦膠質瘤臨床與基礎研究及診治新進展專刊。在國內眾多腦膠質瘤領域專家的支持下，專論和專題講座主要覆蓋神經外科與腦科學、腦膠質瘤臨床診療、病理整合診斷、免疫治療、抗侵襲遷移的靶向治療、療效評價、導航經顱磁刺激（nTMS）術中定位腦功能區(qū)、腫瘤治療電場（TTF）在膠質母細胞瘤中的應用等方面。盡管近年來腦膠質瘤領域涌現出許多新知識、新成果，但我們仍不得不面對臨床治療試驗“屢戰(zhàn)屢敗”的尷尬現實；膠質母細胞瘤患者在“最大安全手術切除”后接受標準治療方案的5年生存率仍不足10%，與胰腺癌并列人類最難治的惡性腫瘤。過去20余年間，我們團隊的基礎研究方向一直圍繞基因治療、腫瘤侵襲遷移、膠質瘤干細胞（GSCs），并關注和研究膠質瘤微環(huán)境和抗腫瘤免疫治療，因為我們一直在思考：將惡性腦膠質瘤“趕盡殺絕”的路應該怎么走？20余年來，我始終堅信免疫治療才可能是惡性腦膠質瘤的“終極克星”。

近年來，我們對腦及惡性腦膠質瘤免疫的認識有了很大提高，愿在此擷取一二。傳統(tǒng)觀念認為，腦是部分免疫豁免器官，缺乏淋巴管引流，血?腦屏障阻斷了外周免疫細胞和體液免疫因子；外周免疫細胞僅可遷移至血管周圍間隙而無法進入腦實質；腦的固有免疫反應由小膠質細胞活化完成。而2015年發(fā)表于Nature的一項研究證實，腦可以通過隱匿的腦膜淋巴管與外周免疫系統(tǒng)發(fā)生相互作用。20世紀90年代初首次在惡性腦膠質瘤組織中發(fā)現腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL），起初，我們將這些TIL細胞奉為“斗士”，期待它能夠通過體外擴增再回輸的方式擴大對腦膠質瘤的免疫殺傷；但是隨著對腦膠質瘤微環(huán)境研究的深入，我們逐漸認識到，惡性腦膠質瘤的免疫細胞可與腫瘤微環(huán)境（TME）中的腫瘤細胞及其他微環(huán)境組分“媾和”，形成有利于膠質瘤細胞增殖的微環(huán)境；在膠質瘤微環(huán)境中膠質瘤相關小膠質細胞/巨噬細胞（GAMs）和調節(jié)性T細胞（Treg）發(fā)揮免疫抑制作用，而具有抗腫瘤作用的自然殺傷（NK）細胞失活。惡性腦膠質瘤對免疫系統(tǒng)的抑制不僅居限于腫瘤局部，而且遍布全身系統(tǒng)。目前，已知來自頸深淋巴結的T淋巴細胞（以下簡稱T細胞）可以通過腦膜淋巴管進入腦，在惡性腦膠質瘤的病理狀態(tài)下，不僅頸深淋巴結的T細胞所剩無幾，而且外周循環(huán)中的T細胞也不及正常人的1/3，研究顯示，這些T細胞均被惡性腦膠質瘤患者的骨髓召回?？梢韵胂?，當免疫系統(tǒng)中的T細胞完全耗竭或完全被召回時，惡性腦膠質瘤細胞已無“對手”。對腫瘤免疫抑制微環(huán)境形成機制的認識，催生出免疫檢查點靶向治療，并已在惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌等實體腫瘤中取得顯著療效，但對膠質母細胞瘤的療效不盡如人意，究其原因，接受免疫檢查點靶向治療時，具有腫瘤殺傷作用的T細胞仍是系統(tǒng)招募而來，并非腫瘤局部免疫細胞的“起義”。

《中國現代神經疾病雜志》2019年第11期《新時代膠質瘤免疫治療研究進展》一文介紹了抗原肽疫苗、樹突狀細胞（DC）疫苗、過繼免疫治療、抗體耦聯藥物治療、免疫檢查點抑制劑、個體化多肽疫苗、病毒治療等策略。但是由于我們“固執(zhí)”地堅守對惡性腦膠質瘤免疫治療的期待，覺得仍有必要再策劃一期?？归_講述。在內容設置上，邀請北京協(xié)和醫(yī)院馬文斌教授推介《腦腫瘤免疫治療及轉化研究》一書，立足現今視角再次審視該書并追蹤重點臨床試驗結果，以預測和引領國內腦腫瘤免疫治療領域的研究趨勢。復旦大學附屬華山醫(yī)院姚瑜教授、首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院林慶堂教授、解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心陳凌教授是國內從事惡性腦膠質瘤免疫治療的新銳學者，就自身所長，分別受邀撰寫了《腦膠質瘤免疫檢查點抑制劑及其臨床研究進展》、《嵌合抗原受體T細胞治療膠質母細胞瘤研究進展》、《惡性膠質瘤溶瘤病毒治療進展》和《樹突狀細胞疫苗在惡性膠質瘤免疫治療中的應用》。膠質瘤微環(huán)境決定了膠質瘤的發(fā)生與發(fā)展，膠質瘤干細胞、各種免疫細胞與細胞因子之間的復雜多向相互作用，最終形成了對腫瘤有支持作用的腫瘤免疫微環(huán)境，促進膠質瘤干細胞始動的腫瘤發(fā)生、增殖和侵襲。蘇州大學附屬第二醫(yī)院董軍教授師從黃強教授，在國內較早開展膠質瘤干細胞研究并卓有成績，受邀撰寫了《靶向膠質瘤干細胞及其微環(huán)境免疫治療進展》，啟迪全國同道開展針對膠質瘤干細胞和膠質瘤微環(huán)境中免疫抑制機制及相關治療的研究。膠質瘤免疫抑制微環(huán)境絕不僅僅是免疫炎癥性調節(jié)信號和炎性因子作用的結果，其代謝重構是影響腫瘤生長轉移和免疫治療效果的關鍵因素?！赌[瘤微環(huán)境中膠質瘤細胞和免疫細胞代謝對抗腫瘤免疫的調控作用》一文對膠質瘤微環(huán)境中腫瘤細胞與免疫細胞之間的代謝競爭，以及這種競爭對抗腫瘤免疫的調控作用進行總結，并概述膠質瘤微環(huán)境中腫瘤細胞代謝中間產物對免疫細胞功能和分化的影響。膠質母細胞瘤屬于免疫“冷腫瘤”，使之轉變?yōu)槊庖摺盁崮[瘤”可以擴大抗腫瘤免疫治療效果，可能的措施有溶瘤病毒治療，腫瘤治療電場也初步顯示出可以提高惡性腦膠質瘤的免疫原性，放射治療作為重要輔助治療手段也可以提高膠質瘤的免疫原性。首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院邱曉光教授是國內腦腫瘤放射治療領域的著名專家，受邀撰寫了《放射治療對膠質母細胞瘤免疫狀態(tài)的影響和意義》，從放射治療影響膠質母細胞瘤微環(huán)境、自然殺傷T細胞（NKT）免疫狀態(tài)、免疫細胞激活過程這三方面闡述了放射治療支持免疫治療的證據，并提出調整放射治療方案以配合免疫治療的最優(yōu)策略。盡管惡性腦膠質瘤免疫微環(huán)境和免疫治療是腦腫瘤的研究熱點，但是某些原發(fā)性或繼發(fā)性中樞神經系統(tǒng)疾病與人體免疫功能密切相關，《神經外科免疫相關疾病》一文從神經外科角度簡要介紹了相對常見的神經外科免疫相關疾病，以促進臨床醫(yī)師從病理生理學機制、臨床和影像學表現、治療等方面認識和掌握此類疾病，進一步提高診斷與鑒別診斷能力并采取正確臨床處理策略。

利益沖突無