輕度胃腸炎伴嬰幼兒良性驚厥的研究進展

李姝瑤，陳強

輕度胃腸炎伴嬰幼兒良性驚厥(benign infantile convusions with mild gastroenteritis，BICE)，也稱為輕度胃腸炎伴驚厥，是日本學(xué)者在1982年首次提出[1]。BICE是消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)同時存在的疾病。我國對該病了解較晚，由吳家驊等[2]在2002年對BICE進行首次描述。本文將通過對BICE發(fā)病的病因及發(fā)病機制、診斷、治療等方面進行闡述，以期可以為BICE的診治及預(yù)防提供幫助。

1 BICE的病因及發(fā)病機制

目前國內(nèi)外對于BICE的病因及發(fā)病機制研究尚無統(tǒng)一觀點，近年來在以下幾方面研究較熱門。

1.1 病毒感染 有研究發(fā)現(xiàn)BICE好發(fā)于冬春季節(jié)，與病毒性腸炎發(fā)病的時間段基本相同，提示與腸道病毒感染有關(guān)，并且在病毒學(xué)檢測中以輪狀病毒感染為主[3-7]。路新國等[8]研究表明輪狀病毒感染引起的驚厥風(fēng)險比非輪狀病毒感染患者高3.67倍。除輪狀病毒感染外，諾如病毒也是引起B(yǎng)ICE的主要病原體[9]。近年來，隨著輪狀病毒疫苗的普及，推測主要病原體將會傾向諾如病毒，Chen等[10]研究顯示由諾如病毒感染導(dǎo)致驚厥的發(fā)生率可達(dá)29.7%，其感染導(dǎo)致驚厥的患兒中樞神經(jīng)損害可能比輪狀病毒感染導(dǎo)致驚厥的患兒中樞神經(jīng)損害更加嚴(yán)重。

1.2 免疫功能紊亂 當(dāng)感染腸道病毒后，可引起機體免疫功能亢進，導(dǎo)致免疫功能失衡，釋放大量炎性因子，產(chǎn)生一些有害的超敏反應(yīng)，增加神經(jīng)元的興奮性，對神經(jīng)系統(tǒng)和腦組織造成損害[11-14]。李文蓮等[15]研究發(fā)現(xiàn)在驚厥性腦損傷的病理生理過程中白細(xì)胞介素-6及神經(jīng)元特異性烯醇化酶參與其中，并且其濃度變化與腦損傷呈正相關(guān)；在盧靈莉等[16]、鄒小杰[17]的研究中可以證明BICE患兒有一定程度的免疫失衡，并且T細(xì)胞活化亞群和細(xì)胞因子參與了BICE的發(fā)病過程，提出了CD3+、CD4+、CD4+/CD8+值和白細(xì)胞介素-6水平會影響B(tài)ICE的驚厥發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間，而白細(xì)胞介素-10也可用作BICE患兒病情好轉(zhuǎn)的敏感參考指標(biāo)。張勝等[14]的研究也表明可溶性白細(xì)胞介素-2受體、白細(xì)胞介素-6等細(xì)胞因子水平的變化和BICE的病程轉(zhuǎn)歸有著密切關(guān)系，可為BICE的預(yù)后和疾病發(fā)展提供細(xì)胞學(xué)依據(jù)。

1.3 驚厥閾值下降 同時也有學(xué)者考慮本病的發(fā)生是患兒在腸道病毒感染下驚厥閾值下降所致的狀態(tài)相關(guān)性發(fā)作，因為目前BICE只發(fā)生于嬰幼兒，同時嬰幼兒的大腦發(fā)育尚不成熟，神經(jīng)細(xì)胞，大腦皮質(zhì)等發(fā)育尚不完善，使驚厥閾值降低，在腸道病毒感染狀態(tài)下和腹瀉等誘因的促使下引起驚厥的發(fā)生[18]。這也與吳懼等[19]的研究相一致；張遠(yuǎn)達(dá)等[20]報道表明硫化氫的減少可導(dǎo)致驚厥閾值的降低，并發(fā)現(xiàn)BICE患兒體內(nèi)硫化氫明顯下降，故易引發(fā)驚厥發(fā)作。

1.4 一氧化氮水平上升 一氧化氮具有多種生物作用，在神經(jīng)系統(tǒng)中作為神經(jīng)遞質(zhì)傳遞信息，生理范圍內(nèi)具有神經(jīng)保護的作用，過量的產(chǎn)生與釋放則具有神經(jīng)毒性作用可導(dǎo)致機體的驚厥率增加。與此同時，在胃腸道中一氧化氮是一種監(jiān)測胃腸黏膜屏障受損的指標(biāo)，正常范圍的一氧化氮對胃腸道是起保護作用，而過量的一氧化氮本身及其代謝產(chǎn)物則會加重胃腸黏膜損傷。Kawashima等[21]發(fā)現(xiàn)BICE患兒身體中的一氧化氮合酶活性顯著增強，導(dǎo)致一氧化氮異常蓄積，并且一氧化氮的升高可導(dǎo)致谷氨酸鹽升高，從而可進一步促使一氧化氮升高；并且路新國等[22]發(fā)現(xiàn)BICE患兒體內(nèi)的一氧化氮水平明顯高于呼吸道感染合并驚厥、腦炎等患兒的一氧化氮水平。硫化氫具有抑制一氧化氮合酶活性并降低一氧化氮對環(huán)磷鳥苷的敏感性的作用，可以使一氧化氮水平下降。在BICE患兒的體內(nèi)硫化氫的水平顯著降低，這可導(dǎo)致對一氧化氮合酶活性的抑制作用下降，使一氧化氮合成增加[20,23]。在盧樂聲等[24]的胃腸黏膜屏障功能檢測中也明確顯示出BICE患兒體內(nèi)的一氧化氮顯著升高且明顯高于普通胃腸炎患兒水平。由此可見上述研究均與大量的一氧化氮具有導(dǎo)致驚厥發(fā)生，致使驚厥率增加相一致。

1.5 血清離子水平下降 在劉瑞等[25]研究中可見明顯低鈉血癥在BICE患兒中并不常見，但總體其血鈉濃度低于輕度胃腸炎未驚厥患兒。朱磊等[26]的研究也發(fā)現(xiàn)BICE患兒血液中神經(jīng)元特異性烯醇化酶的值高于普通胃腸炎患兒血液中神經(jīng)元特異性烯醇化酶的值，其血液中鋅水平較普通胃腸炎患兒明顯降低，認(rèn)為患有BICE的兒童有神經(jīng)元的損傷，同時鋅的缺乏可能參與并促進BICE的發(fā)生。在Yeom等[27]的研究中BICE患兒鈣離子水平明顯低于普通腸胃炎患兒，提示鈣離子的下降在BICE的發(fā)生過程中起到一定作用，綜上所述，雖然BICE的患兒血清離子值大多在正常范圍內(nèi)或稍有下降，很少出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，但其血清離子水平的偏低可能與BICE的發(fā)生存在一定聯(lián)系。

1.6 腸道微生態(tài)紊亂 Cryan等[28]在關(guān)于“微生物-腸道-腦軸：從腸道到腦行為”的研究中發(fā)現(xiàn)腸道菌群與宿主相互作用可控制體內(nèi)平衡，并且認(rèn)為腸道菌群的失衡或減少可導(dǎo)致胃腸道神經(jīng)內(nèi)分泌或免疫失衡進而引起疾病發(fā)生，特別是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響。在杜自強等[29]的研究中也明確指出BICE患兒體內(nèi)的腸道菌群數(shù)量對比正常兒童及普通胃腸炎患兒是最低的。

1.7 遺傳與基因突變 部分學(xué)者認(rèn)為BICE與遺傳因素存在一定關(guān)系，但目前國內(nèi)并無詳細(xì)的相關(guān)報道，而在王佩佩等[30]的相關(guān)外文文獻(xiàn)匯總的326例BICE患兒家族史中可發(fā)現(xiàn)有31.90%的患兒直系親屬有相關(guān)驚厥病史；并且Okumura等[31]在患有BICE的同卵雙胞胎中發(fā)現(xiàn)其發(fā)作時間、發(fā)作形式、腦電圖均表現(xiàn)一致，因此可以考慮BICE可能存在潛在的遺傳易感性，但需要進一步更加系統(tǒng)的研究。關(guān)于基因突變，有研究證實良性驚厥與一些可引起離子通道異常的基因突變相關(guān)[32]，但Weng等[33]在12例BICE患兒的相關(guān)基因檢測中并未發(fā)現(xiàn)突變。同時富脯氨酸跨膜蛋白2也被發(fā)現(xiàn)與小兒良性驚厥、家族性嬰兒癲癇有關(guān)，可是在Ishii等研究的病例中BICE患兒的富脯氨酸跨膜蛋白2基因并未發(fā)現(xiàn)存在基因突變[34-36]，由上述可見，關(guān)于BICE是否與基因突變有關(guān)，需要更加深入及全面的研究。

1.8 其他 有部分學(xué)者認(rèn)為BICE為良性嬰兒驚厥福山型中的一種表現(xiàn)形式，也有部分學(xué)者認(rèn)為BICE是一種癥狀性驚厥[37-38]?？擅鞔_的是BICE與癲癇不同。

2 臨床特點

BICE的臨床特點的臨床特點在1995年被明確提出：(1)既往身體健康的嬰兒和幼兒，年齡在6個月至3歲，好發(fā)于冬季，在第1～5天出現(xiàn)可有短暫發(fā)熱的全身性強直性陣攣性抽搐的病毒性胃腸炎。(2)驚厥發(fā)作往往在幾天內(nèi)反復(fù)發(fā)作。(3)輕度脫水(<5%)。(4)其他正常實驗室檢查，包括腦脊液檢查，血液中電解質(zhì)測定和血糖測定。(5)經(jīng)常檢測到糞便中的輪狀病毒抗原。(6)未見癲癇樣放電的發(fā)作期間腦電圖。(7)預(yù)后良好[39]。

3 臨床診斷

本病根據(jù)病史及臨床表現(xiàn)不難診斷，但目前尚無明確的實驗室診斷，現(xiàn)國內(nèi)外公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)為[39]：(1)既往身體健康無驚厥的嬰兒和幼兒(6～35個月)。(2)發(fā)生在秋季和冬季急性胃腸炎病程的前1～5天。(3)驚厥發(fā)作時可伴有低熱(<37.8 ℃)或不伴有發(fā)熱，可稍有脫水，但無明顯酸中毒和電解質(zhì)紊亂。(4)血液中電解質(zhì)測定、血糖測定、腦脊液檢查正常，大便腸道病毒抗原檢測通常為陽性。(5)驚厥發(fā)作的類型可以是一次或多次發(fā)作的全身性強直-陣攣發(fā)作。(6)發(fā)作間歇期腦電圖正常。(7)預(yù)后一般良好，不影響生長發(fā)育，極少復(fù)發(fā)。

4 治療

目前關(guān)于BICE的治療主要是對癥治療及抗驚厥治療。對癥治療：補液預(yù)防脫水及穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、調(diào)節(jié)腸道菌群、去除誘因、也可適當(dāng)應(yīng)用一些一氧化氮合酶抑制劑等對癥處理。而對于抗驚厥治療目前并未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，Okumura等[40]認(rèn)為利多卡因可以有效地控制驚厥發(fā)作；而Ichiyama等[41]則認(rèn)為低劑量的卡馬西平可以有效地治療BICE；也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)大劑量苯巴比妥和足夠劑量水合氯醛也可有效的控制驚厥發(fā)作[42-43]；而劉麗清[44]的研究則發(fā)現(xiàn)魯米那的治療效果顯著顯著高于地西泮，同時Okumura等[40]也發(fā)現(xiàn)地西泮對本病的治療效果差。因此BICE患兒不推薦使用地西泮控制驚厥。

5 預(yù)后情況

對于BICE患兒的預(yù)后，其大多數(shù)患兒的預(yù)后是良好的，很少復(fù)發(fā)也不影響其自身的精神及運動等生長發(fā)育，但是也存在部分患者可能出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作、對中樞神經(jīng)元造成不可逆性損傷、向癲癇轉(zhuǎn)變的風(fēng)險，并且發(fā)作次數(shù)≥2次，驚厥持續(xù)時間超過5 min，腦電圖存在異常等是預(yù)后較差的高危因素，建議長期隨訪[45-46]。

6 小結(jié)

綜上可得，伴隨著對BICE的深入研究。其病因及發(fā)病機制雖尚未明確，但可能與多方面病理生理的共同作用有關(guān)。與此同時，BICE的臨床治療重點也在于抗驚厥及對癥治療，而且對其最好的藥物治療仍需進一步的臨床研究。對于臨床出現(xiàn)抽搐反應(yīng)發(fā)作的患兒，可能存在不可逆性腦損傷或向癲癇轉(zhuǎn)變的風(fēng)險，需要臨床規(guī)范評估及長期隨訪。