低劑量的毒物對(duì)生物有益？
——比較毒物的單相劑量效應(yīng)理論和雙相劑量效應(yīng)理論（3）

朱欽士

（美國南加州大學(xué)醫(yī)學(xué)院）

（上接2020年第2 期第12 頁）

1.5 研究毒物雙劑量效應(yīng)的意義 毒物雙相劑量效應(yīng)Hormesis 和毒物線性無閾值劑量效應(yīng)LNT 之間并不只是理論之爭(zhēng)，而具有非常重大的實(shí)際意義。

例如按照電離輻射的LNT 理論，任何劑量的電離輻射都是有害的,所以應(yīng)最大限度地加以防止。這不僅導(dǎo)致有關(guān)防護(hù)措施的高成本，也在公眾中造成對(duì)電離輻射的恐懼心理。在蘇聯(lián)Chernobyl核事故發(fā)生后，估計(jì)有15 萬正常懷孕的婦女由于擔(dān)心生下畸形嬰兒而實(shí)行了人工流產(chǎn)。一些從事與放射性同位素有關(guān)工作的女性,也由于擔(dān)心生下有問題的孩子而不敢懷孕。而根據(jù)毒物的雙相劑量效應(yīng)理論,低劑量的電離輻射不僅對(duì)生物體無害，還有促進(jìn)健康的作用，因此不必“談?shì)椛涠儭保ㄒ姳疚牡牡? 部分）。

對(duì)活性氧的LNT 理論也將活性氧看成是絕對(duì)的“壞東西”，因而要采取一切可能的措施降低甚至“清除”體內(nèi)的活性氧，即所謂的“抗氧化”。而按照毒物雙相劑量效應(yīng)理論，低濃度的活性氧對(duì)身體有益，甚至是必須的。服用“抗氧化劑”不僅沒有好處，還會(huì)抵消體育鍛煉（增加體內(nèi)活性氧的數(shù)量）帶來的有益效果（見本文的第3 部分）。

是盡量避免讓身體“受苦”（例如辛勞、饑餓、寒冷），過“豐衣足食”和清閑的“享?！鄙?，還是主動(dòng)讓身體接受各種挑戰(zhàn)，也是養(yǎng)生中的大問題。

由于這些原因，無論是監(jiān)管機(jī)構(gòu)、醫(yī)療單位，還是個(gè)人,都應(yīng)更多地了解毒物雙相劑量效應(yīng)的理論和有關(guān)的實(shí)踐。在文章的第2 部分中，將詳細(xì)介紹電離輻射的雙相劑量效應(yīng)。

2 電離輻射的雙相劑量效應(yīng)

電離輻射（ionizing radiation）具有足夠的能量，能使電子脫離原子或分子,使原子和分子離子化，所以被稱為電離輻射,包括宇宙射線、γ-射線、X-射線、高能量紫外線，以及高速運(yùn)動(dòng)的粒子，例如α-粒子、電子（β-射線）、質(zhì)子、中子等。低能量紫外線、可見光、紅外光、微波和無線電波，由于能量較低，不能使電子脫離原子或分子，不屬于電離輻射。

電離輻射可造成DNA 的損傷。按照LNT 理論，任何劑量的電離輻射都會(huì)造成DNA 的損傷,且損傷程度只與總劑量有關(guān)，而與劑量給與的方式無關(guān)（the total dose-and not the dose rate-was important）。但實(shí)際上，在總劑量相同的情況下，隨著電離輻射強(qiáng)度（單位時(shí)間內(nèi)給與的劑量）的不同，對(duì)DNA 的損傷程度也不同。

1948年，美國科學(xué)家Warren Spencer 和Curt Stern 再次研究X-射線對(duì)雄性果蠅生殖細(xì)胞的影響，但使用的劑量范圍比Shultz 使用的更廣，從0.25 Gy 到40 Gy。他們發(fā)現(xiàn)，在此劑量范圍內(nèi)，致命突變率也與劑量成正比，說明LNT 理論的適用范圍可低至0.25 Gy（250 mGy）。同年，美國科學(xué)家Ernst Caspari 和前面提到的Curt Stern 合作，研究γ-射線對(duì)果蠅生殖細(xì)胞的影響。他們使用的總劑量是0.525 Gy,與Spencer 和Stern 使用過的一個(gè)劑量（0.500 Gy）接近，但該劑量不是一次給與，而是分在21 d 中使用，因此每次的劑量只有1／21（25 mGy）。出乎Caspari 和Stern 意料的是,當(dāng)將大致相同的總劑量分為21 次給與時(shí)，最后的突變率（0.0380%）只有一次性給與時(shí)的突變率（0.1466%）的1／4。

類似的結(jié)果也在小鼠實(shí)驗(yàn)中被觀察到。1982年,美國科學(xué)家William Russell 及其同事用高強(qiáng)度（dose rate，每分鐘0.7～0.9 Gy，總劑量從3 Gy 到6.7 Gy）和低強(qiáng)度（每分鐘0.008 Gy,總劑量從0.4 Gy到8.6 Gy）的劑量照射小鼠，再觀察后代中7 個(gè)基因的突變情況。在這2 種情況下基因突變率都與劑量成正比，但是在同樣劑量下觀察到的突變率不同。2 條直線的斜率分別是7.32 和2.19，即用高強(qiáng)度照射時(shí)引起突變的幾率是用低強(qiáng)度照射時(shí)的3 倍。

這2 個(gè)結(jié)果都與LNT 理論的預(yù)期相沖突。按照LNT 理論，是總劑量決定效果的大小，將劑量一次性給與，或是分幾次給與，效果應(yīng)該是一樣的。這就像開汽車，連續(xù)開2 h，還是分成2 次1 h，只要速度一樣，對(duì)機(jī)器的磨損應(yīng)該是差不多的。這些看上去“異?！钡慕Y(jié)果意味著在生物體中，有修復(fù)DNA 損傷的機(jī)制存在,只要傷害的程度不太大，速度不太快，生物體是能修復(fù)一些損傷的。所以電離輻射的強(qiáng)度越小，最后造成的DNA 損傷程度也越小，盡管總的劑量是一樣的。這是對(duì)LNT 理論假設(shè)的，生物體只能被動(dòng)地接受輻射傷害，沒有修復(fù)能力，所以損傷只會(huì)積累說法的有力挑戰(zhàn)。

但這些實(shí)驗(yàn)所使用的最低總劑量（果蠅實(shí)驗(yàn)中0.25 Gy,即250 mGy；小鼠實(shí)驗(yàn)中0.4 Gy，即400 mGy），對(duì)于大多數(shù)人在日常生活中受到的劑量相比，還是太高了。多數(shù)人在一年之內(nèi)受到的環(huán)境輻射劑量大約是2～3 mSv，如果輻射是X-射線或γ-射線，即相當(dāng)于是2～3 mGy。一次胸部X-光檢查的劑量大約是0.25 mGy,乳房X-射線檢查（mammogram）的劑量大約是4 mGy，劑量最高的CT 掃描（X-射線），一次約為1～20 mGy，都遠(yuǎn)低于上述動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的最低劑量。

要評(píng)估這些低劑量輻射對(duì)人體的影響,靠動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)不現(xiàn)實(shí)了。由于低劑量輻射引起的突變率也很低，要得到有統(tǒng)計(jì)意義的結(jié)果，需要大量的實(shí)驗(yàn)對(duì)象。在前面談及的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，即使最低劑量仍然有數(shù)百mGy,使用的動(dòng)物數(shù)量也是非常龐大的。0.0380%的突變率就需要至少5 000 只小鼠才能觀察到近2 個(gè)突變,因此被觀察統(tǒng)計(jì)過的果蠅數(shù)量以10 萬計(jì)；而在Russell 的小鼠實(shí)驗(yàn)中，被觀察統(tǒng)計(jì)過的小鼠數(shù)目竟然超過100 萬。要觀察100 mGy 以下劑量對(duì)人體的影響，一個(gè)辦法是統(tǒng)計(jì)被高于本底輻射照射的人群中生理指標(biāo)的改變。以下是一些代表性的研究。

2.1 原子彈爆炸引起的電離輻射 1945年8月6日和9日,美國分別在日本的廣島（Hiroshima）和長崎（Nagasaki）投下原子彈。爆炸產(chǎn)生了強(qiáng)烈的電離輻射,爆炸瞬間產(chǎn)生的急性輻射劑量可根據(jù)離爆炸中心的距離計(jì)算。一些研究也用這個(gè)方法探討輻射劑量與癌癥等輻射引起的疾病之間的關(guān)系,例如美國科學(xué)院的電離輻射生物效應(yīng)委員會(huì)（Committee on the Biological Effects of Ionizing Radiation，BEIR）用這個(gè)方法研究的結(jié)果（稱為BEIR報(bào)告）表明，在高輻射劑量范圍內(nèi)，癌癥發(fā)生率也和輻射劑量成線性關(guān)系，即支持LNT 模型，但是在低劑量范圍內(nèi)，數(shù)值波動(dòng)很大。雖然BEIR 報(bào)告和其他一些研究報(bào)告承認(rèn)在100 mGy 以下沒有具統(tǒng)計(jì)意義的結(jié)果支持LNT 模型，研究者仍然認(rèn)為任何電離輻射都是有害的,在低劑量范圍內(nèi)線性關(guān)系仍然存在,可從高劑量區(qū)域得到的直線延伸至低劑量范圍內(nèi),并且由此計(jì)算出單位輻射量所引起的癌癥發(fā)生率的增加值。

但是一次性的高劑量急性輻射的生理效果，和長期持續(xù)的低劑量輻射的效果畢竟不同。原子彈爆炸產(chǎn)生的不僅有爆炸瞬間的急性輻射,還有爆炸產(chǎn)生的放射性沉降物發(fā)出的較低劑量的、較長期的輻射。急性輻射的強(qiáng)度隨著離爆炸中心的距離增加而迅速衰減，影響的人數(shù)比較有限。而放射性沉降物擴(kuò)散的范圍要大得多,影響的人數(shù)也更多，有60 多萬，持續(xù)時(shí)間也更長，更接近于人日常生活中接觸到的電離輻射,因而是研究低劑量電離輻射對(duì)人體影響的更有價(jià)值的材料。

例如聯(lián)合國電離輻射科學(xué)委員會(huì)（United Nations Scientific Committee on The Effects of Atomic Radiation，UNSCEAR）在1958年發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，在廣島的幸存者中，在零輻射（即沒有高于本底輻射的對(duì)照組）時(shí)，白血病的發(fā)病率為28／100000，在接受到中等劑量輻射（500 mSv）的人群中，白血病發(fā)病率增加到4／10000,說明中等強(qiáng)度的電離輻射的確能引起白血病。但是在受到低劑量輻射（20 mSv）的人群中，白血病的發(fā)病率卻只有8／100000，遠(yuǎn)低于對(duì)照組。

類似的低谷也在其他類型的癌癥發(fā)生率中被發(fā)現(xiàn)。例如1988年，日本近畿大學(xué)（Kinki University）核能研究所的Sohei Kondo 發(fā)現(xiàn)，長崎的幸存者在1948—1987年的癌癥發(fā)生率中,白血病、直腸癌、乳癌和肺癌的輻射劑量-發(fā)病率曲線中都有一個(gè)低谷，劑量大約在60～70 mGy 區(qū)間。

這些結(jié)果說明，在低劑量范圍內(nèi)，輻射與癌癥發(fā)生率的關(guān)系不再符合LNT 理論，而是有一個(gè)低谷。在這個(gè)低谷內(nèi)，少量的電離輻射可降低癌癥的發(fā)生率。

除了癌癥發(fā)生率，Kondo 還發(fā)現(xiàn)，原子彈爆炸幸存者的孩子中，也沒有觀察到輻射的不利影響，包括死產(chǎn)、先天性身體缺陷、在出生后1 周內(nèi)死亡、17 歲之前的死亡率、染色體異常等。但如果胎兒在子宮內(nèi)受到100 mGy 或更高劑量的照射，17 歲時(shí)智障發(fā)生率會(huì)增加。

另一項(xiàng)由日本科學(xué)家進(jìn)行的研究表明，在75 237 名幸存者的兒童中，盡管其父母平均接受到264 mGy 的輻射,這些兒童在62年后也沒有表現(xiàn)出任何不良的影響。

多項(xiàng)研究表明,幸存者的癌癥死亡率低于日本平均癌癥死亡率。即使按照一些LNT 理論計(jì)算認(rèn)為在低劑量范圍內(nèi)癌癥發(fā)生率增加的文章（1958—1994年癌癥發(fā)生率），在小于100 mSv 劑量的范圍內(nèi)，癌癥發(fā)生率并未上升，或許還有輕微下降（零劑量時(shí)癌癥發(fā)生率為13.7%，3230／23493；劑量小于5 mGy 時(shí)發(fā)生率為12.8%，1301／10159；劑量5～100 mSv 時(shí)發(fā)生率13.5%，4119／30524）。只有劑量超過100 mGy 時(shí),癌癥發(fā)生率才開始上升。

這些結(jié)果都不支持低劑量（小于100 mGy）范圍內(nèi)LNT 理論的適用價(jià)值，而傾向于支持輻射的雙相劑量效應(yīng)。

2.2 核事故造成的高電離輻射 核電廠事故造成的放射性泄漏主要有4 次,分別是1957年英國的溫士蓋（Windscale）事故，1979年美國的三哩島（Three Mile Island）事故，1986年蘇聯(lián)（現(xiàn)烏克蘭境內(nèi)）的切爾諾貝爾（Chernobyl）事故，以及2011年發(fā)生于日本福島（Fukushima Duiichi）的事故，其中以Chernobyl 事故造成的核泄漏最為嚴(yán)重。

1986年4月25日,蘇聯(lián)Chernobyl 核電廠第4號(hào)核反應(yīng)堆發(fā)生蒸汽爆炸，使大量輻射物釋放到空氣中，并且隨風(fēng)擴(kuò)散至西北方向的大范圍地區(qū)，包括現(xiàn)在的俄羅斯、烏克蘭、白俄羅斯,以及丹麥、瑞典、挪威等歐洲國家。

聯(lián)合國國際原子能署2005年的一份報(bào)告（Chernobyl Forum 2005，Chernobyl’s Legacy，Health，Environmental and Social-Economical Impacts，International Atomic Energy Agency，Vienna）說，在受到急性照射（劑量2～20 Gy）的大約1 000 名人員中，237 人得急性輻射病,其中31 人在3 個(gè)月內(nèi)死亡，14 人因輻射導(dǎo)致的癌癥在隨后的10年中死亡，充分說明高劑量輻射對(duì)人的危害。

對(duì)俄羅斯、烏克蘭、白俄羅斯3 國污染地區(qū)（平均接收劑量50 mSv） 約500 萬人癌癥發(fā)生率的研究表明,事發(fā)時(shí)0～14 歲的兒童由于攝入被碘-131 污染的牛奶而表現(xiàn)出甲狀腺癌發(fā)生率的增加（總數(shù)約為4 000 例）。碘-131 進(jìn)入人體后，會(huì)濃集在甲狀腺中，極大增加局部照射強(qiáng)度。例如在烏克蘭，甲狀腺受到的平均劑量是770 mSv，在白俄羅斯是560 mSv,和體外電磁輻射平均照射的情形不同,這也許是甲狀腺癌發(fā)生率增加的原因。而在平均50 mGy 的劑量下，其他癌癥的發(fā)生率并沒有增加。

瑞典是最先發(fā)現(xiàn)核泄漏的國家。瑞典9 個(gè)縣，220 萬人的數(shù)據(jù)表明，在事故第1年中，由于銫-137 的污染引起的輻射劑量為3.6 mGy。將事故發(fā)生前（1980—1985年）和事故發(fā)生20 多年后（1986—2009年）的癌癥發(fā)生率進(jìn)行比較，沒有發(fā)現(xiàn)癌癥發(fā)生率增加。

也有報(bào)告說，Chernobyl 事故中8 600 名清除污染的工人,各種癌癥的總發(fā)生率比前蘇聯(lián)的平均癌癥發(fā)生率低12%。

2011年3月11日,大地震引起的海嘯造成日本福島核電廠冷卻水泵失靈,使3 個(gè)反應(yīng)堆溫度失控而融化，進(jìn)而發(fā)生氫氣爆炸，導(dǎo)致大量放射性物質(zhì)泄漏,總量約為Chernobyl 泄漏的10%～40%，污染區(qū)域面積為Chernobyl 的10%～12%。事故發(fā)生后4 個(gè)月內(nèi)，在附近的421 394 名居民中，99.4%的居民受到的輻射劑量小于3 mSv。這個(gè)劑量低于許多高自然輻射地區(qū)的水平,而這些高輻射地區(qū)的居民并沒有表現(xiàn)出任何不良影響（見下文）。感染區(qū)99%的0～14 歲的兒童甲狀腺受到的平均劑量為15 mSv，遠(yuǎn)低于Chernobyl 兒童受到的劑量（560～770 mSv）。5年后，對(duì)200 476 名18 歲及以下的人員甲狀腺癌癥的檢查表明,沒有證據(jù)表明這次事故增加了其發(fā)生率。從養(yǎng)老院撤退的人的死亡率是不撤退的2.7 倍,說明心理恐慌造成的不利影響超過輻射本身。

在三哩島事件中，5 英里范圍內(nèi)的輻射劑量不超過0.25 mSv,遠(yuǎn)小于美國每年約3 mSv 的平均本底輻射劑量,這個(gè)區(qū)域內(nèi)的人癌癥發(fā)生率也和區(qū)域外的人沒有區(qū)別。

英國溫士蓋核電廠反應(yīng)堆火災(zāi)釋放的碘-131是Chernobyl 釋放的1／2 378,銫-137 釋放 量是Chernobyl 的1／3 614。根據(jù)一項(xiàng)2010年的研究結(jié)果，清除污染的工人在隨后的53年中并沒有表現(xiàn)任何對(duì)身體不良的影響。

這些結(jié)果表明，大劑量的電離輻射（＞1 Gy）會(huì)導(dǎo)致急性輻射病，而低于100 mGy 的均勻輻射并不會(huì)增加癌癥的發(fā)生率，甚至有可能降低發(fā)生率。

2.3 臺(tái)灣建筑材料污染事件 1982年,在臺(tái)灣省的臺(tái)北市，被鈷-60 污染的鋼材被用于建造180多棟樓房，包括大約1 700 個(gè)單元。從1983年開始，大約10 000 人搬進(jìn)了這些住宅。由于污染事件于1992年才被揭露，這些居民在不知情的情況下被照射了至少9年。從1983—2003年，居民受到的平均照射劑量為每年15 mGy，是臺(tái)北其他地區(qū)輻射量的10 倍左右。

2006年臺(tái)灣的一項(xiàng)研究表明，在受影響的大約10 000 人中，年癌癥死亡率為0.0035%，遠(yuǎn)低于對(duì)照組的0.116%，即只有對(duì)照組的3%。先天性畸形的發(fā)生率而也只有對(duì)照組的6.5%。

據(jù)2006年臺(tái)灣的另一項(xiàng)研究,在7 241 個(gè)受到輻射影響的對(duì)象中,總癌癥發(fā)生率也降低（95例，根據(jù)對(duì)照組計(jì)算的“預(yù)期值”為160 例），只有白血病有升高的跡象（7 例，“預(yù)期值”3.3 例）。

2.4 自然環(huán)境中的高輻射地區(qū) 在有些地區(qū)的自然環(huán)境中，由于所含的放射性同位素較多，表現(xiàn)出高于其他地區(qū)的輻射水平，例如我國廣東的陽江地區(qū)（年輻射劑量6.4 mSv）、巴西的卡拉帕里（Guarapari）地區(qū)（年高劑量約131 mGy）、印度喀拉拉海岸（Kerala coast，年高劑量約70 mGy）、伊朗拉姆撒爾地區(qū)（Ramsar，年高劑量約260 mGy）等。

根據(jù)已有的研究報(bào)告,在所有這4 個(gè)地區(qū)中，都沒有發(fā)現(xiàn)癌癥發(fā)生率和輻射劑量的關(guān)系，說明這些劑量的電離輻射并不會(huì)對(duì)人的健康造成不利影響。

例如在我國的陽江地區(qū),由于含有放射性元素鐳-226、鐳-228、釷-232、鈾-238 的孤獨(dú)石（monazite）的沉積，在540 km2的范圍內(nèi)平均年輻射劑量為6.4 mGy，大約3 倍于10 km 外的本底輻射水平（2.3 mGy）。約125 000 人生活在該地區(qū)，90%以上生活了6 代以上。

對(duì)高輻射區(qū)的73 000 名居民和對(duì)照區(qū)的77 000 名居民的研究表明，癌癥發(fā)生率、染色體異常情況及婦女的流產(chǎn)率,在高輻射地區(qū)和對(duì)照地區(qū)沒有差別。31 種遺傳病和先天畸形率在高輻射地區(qū)還略有降低。高輻射地區(qū)居民中與癌癥密切相關(guān)的2 種蛋白，晚期糖基化終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end product，RAGE）和S100A6 都明顯降低。

另一項(xiàng)研究累計(jì)隨訪了125 079 人,發(fā)現(xiàn)1979—2002年，高本底輻射地區(qū)癌癥死亡率并不高于對(duì)照地區(qū)。中日聯(lián)合研究也未發(fā)現(xiàn)高輻射地區(qū)染色體畸變?cè)黾印?/p>

還有研究表明，在高輻射地區(qū)，人體內(nèi)的過氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶等“抗氧化酶”的水平增高。由于電離輻射除了直接傷害分子結(jié)構(gòu)外，還在體內(nèi)（主要是通過水分子）產(chǎn)生大量的活性氧物質(zhì)，這些對(duì)抗活性氧的酶水平的增高可看成是身體對(duì)高本底輻射環(huán)境的一種適應(yīng)性反應(yīng)。

（待續(xù)）