恩替卡韋治療乙肝及乙肝相關(guān)性疾病的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀①

唐 芬,柳貞夷

(廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，廣西 桂林 541002)

恩替卡韋(Entecavir，ETV)為新一代環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類抗病毒藥物，2005年在美國上市，并于2006年初在國內(nèi)上市[1]。ETV經(jīng)口服吸收進入肝細胞后，通過磷酸化作用形成三磷酸酯，其能夠通過磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽，通過與HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭，能抑制病毒DNA聚合酶多聚酶的活性，在HBV-DNA 復(fù)制的起始、逆轉(zhuǎn)錄和DNA 正鏈合成3個階段均起抑制作用，從而實現(xiàn)抑制乙肝病毒(hepatitis B virus, HBV)的效果[2]。

1 ETV與其他核苷(酸)類似物抗病毒治療的療效、不良反應(yīng)、耐藥率比較

目前國內(nèi)上市的核苷(酸)類似物有恩替卡韋(ETV)、拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、阿德福韋酯(ADV)及替諾福韋酯(TDF)。國外學(xué)者的研究表明，在HBeAg(+)的CHB患者中，ETV治療48周后，HBV-DNA轉(zhuǎn)陰(<300拷貝/ml)率為67%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為21%，ALT復(fù)常率為68%，肝組織學(xué)改善率為72%[3]。在HBeAg(-)的CHB患者中，ETV治療48周后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰(< 300拷貝/ml)率為90%，ALT復(fù)常率為78%，肝組織學(xué)改善率為70%[4]。

對比ETV與拉米夫定，結(jié)果顯示無論是肝組織學(xué)、HBeAg轉(zhuǎn)陰還是病毒DNA數(shù)量轉(zhuǎn)陰方面，ETV均優(yōu)于拉米夫定，其抗HBV效力是拉米夫定的30倍以上[3]。有研究報道，對拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B, CHB)患者，隨機采用ETV 1.0 mg/d、LAM 100 mg/d，治療48周后，組織學(xué)改善率分別為55%和28%，血清HBV-DNA下降水平分別為5.14和0.48個log10拷貝/ml，ALT復(fù)常率分別為75%和23%，顯示ETV能夠抑制對拉米夫定耐藥的病毒株[5]。ETV抑制病毒速度快，亦不反彈，組織學(xué)改善顯著，并且口服吸收良好，生物利用度高，其三磷酸酯的生物半衰期為14～15 h，ETV的耐藥發(fā)生率也較低[6]。Yang等[7]通過系統(tǒng)性回顧與meta分析比較了ETV與拉米夫定在治療與HBV相關(guān)性肝衰竭上的療效與安全性，結(jié)果顯示在療程為1，2，3或6個月時兩者的療效(患者生存率)并無統(tǒng)計學(xué)差異；但經(jīng)過12個月的療程，患者生存率ETV明顯高于拉米夫定，且ETV治療的患者其總膽紅素(TB)與丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)明顯低于拉米夫定治療的患者。提示ETV在療效與安全性上均優(yōu)于拉米夫定。徐小杰等[8]比較了ETV與拉米夫定治療對HBeAg陽性CHB患者的療效，結(jié)果顯示，在治療第8，12 周時，ETV組CHB患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶復(fù)常率分別為47.5%和65.0%，明顯高于拉米夫定組CHB患者的25.0%及42.5% (P<0. 05)；ETV組在各時間點HBV-DNA 低于下限率均明顯高于拉米夫定組(P<0. 05)；36，48 周時，ETV組HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為32.5%，35.0%，明顯高于拉米夫定組的12.5%，15.0%(P<0. 05)。綜上研究顯示，ETV治療乙肝療效優(yōu)于拉米夫定。

國內(nèi)學(xué)者賴璽杰等[9]比較了ADV(10 mg/d，2次/d，98周)與ETV(0.5 mg/d，2次/d，96周)治療CHB的效果，結(jié)果顯示ETV組CHB患者總有效率(92.0%)明顯高于阿德福韋酯組CHB患者(76.0%)，ALT及AST等肝功能指標(biāo)ETV組患者也明顯低于阿德福韋酯組患者，ETV組患者的A/G與TBIL指標(biāo)也顯著高于阿德福韋酯組患者。柴艷云等[10]也比較ADV(10 mg/d)與ETV(0.5 mg/d)治療HBeAg陽性CHB患者臨床療效，結(jié)果顯示，治療4周，12周，96周HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率ADV分別為12.4%，34.2%，60.2%，ETV分別為36.8%，67.9%，98.2%，兩者具有統(tǒng)計學(xué)差異；研究表明ETV組患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率明顯高于ADV組，且治療過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)及病毒學(xué)突破者，顯示了其高效、快速、安全的抗病毒效果。

安寶燕等[11]對比LdT與ETV治療HBeAg陽性CHB患者的療效及其影響因素，研究結(jié)果表明，LdT與ETV相比，抗病毒起效較快，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率較高，但是發(fā)生病毒學(xué)突破也明顯高于ETV。不良反應(yīng)方面，LdT組有5例患者出現(xiàn)CK輕度升高，有1例患者CK>500 U/L，ETV組未發(fā)現(xiàn)CK升高，ETV對肌酸激酶影響較小，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，兩者相比ETV安全性更好。

不良反應(yīng)方面：NAs總體安全性和耐受性良好，ETV在治療過程中不良反應(yīng)少，出現(xiàn)CK明顯升高、肌炎主要見于LdT，出現(xiàn)血肌酐升高、低磷性骨病主要見于ADV。

耐藥率比較：研究報道LAM耐藥性較高，5年的治療耐藥性高達80%[12]。ADV 5年治療累積耐藥率在HBeAg(-)的患者中為29%，在HBeAg(+)的患者中為42%[13]。LdT耐藥性出現(xiàn)緩慢，然而2年的治療在HBeAg(+)的患者中耐藥率25%，在HBeAg(-)的患者中為11%[14]。恩替卡韋耐藥率較低，5年的治療耐藥率為1.2%[15]。

通過與上述幾種核苷(酸)類似物比較，ETV無論在抗病毒治療療效，還是不良反應(yīng)及耐藥率方面均優(yōu)于其他幾種核苷(酸)類似物，也證實ETV具有高效、低耐、安全性高等優(yōu)點。

2 ETV在乙肝肝硬化治療的臨床應(yīng)用

楊兆輝等[16]用ETV治療(0.5 mg/d，口服24周)失代償期乙肝肝硬化患者，結(jié)果提示ETV能改善失代償期乙肝肝硬化患者肝功能。周文興等[17]通過觀察拉米夫定、阿德福韋酯與ETV(0.5 mg/d)對乙肝肝硬化的治療(12個月)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ETV 組患者HBV-DNA 載量下降及HBeAg 陰轉(zhuǎn)率顯著高于拉米夫定組和阿德福韋酯組。郭海英等[18]比較了單純護肝療法(谷胱甘肽、胸腺肽、促肝細胞生長素、人血白蛋白、免疫調(diào)節(jié)、抗纖維化及利尿劑)與ETV治療老年肝硬化患者的療效，結(jié)果顯示ETV治療組改善程度明顯優(yōu)于單純護肝組，ETV組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率明顯高于單純護肝組，恩替卡韋組HBeAg 血清轉(zhuǎn)換率明顯高于單純護肝組，此外，郭海英等還比較了ETV治療肝炎后肝硬化患者前后血清炎性因子(IL-6、IL-8、TNF-α)的變化，結(jié)果顯示ETV治療后血清炎性因子均比治療前降低，且低于單純護肝組。提示ETV能通過下調(diào)乙型肝炎后肝硬化患者血清中IL-6、IL-8 和TNF-α的蛋白及mRNA 的表達，從而實現(xiàn)抑制乙肝病毒，大量臨床研究證實，ETV在乙肝肝硬化抗病毒治療療效確切，且安全性高。

3 ETV在乙肝相關(guān)性疾病臨床治療中的推薦

鑒于ETV對CHB治療的療效，根據(jù)國內(nèi)《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)，無論HBeAg(+)或(-)的CHB初治患者，優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PegIFN；代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF，推薦級別均列為高質(zhì)量強推薦(A1)[15]。但是，對HBsAg(+)或HBV-DNA(+)的急性、亞急性肝衰竭患者應(yīng)盡早應(yīng)用核苷(酸)類似物抗病毒治療，建議選擇ETV或TDF的推薦級別為低質(zhì)量的強推薦(C1)[19]。對于肝臟移植患者只要HBsAg或/和HBV-DNA(+)都應(yīng)進行抗病毒治療，首選ETV的推薦級別也為C1推薦[15]。《慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)推薦意見：HBeAg陽性或陰性的CHB患者推薦選用ETV、TDF或TAF治療(A1)；代償期乙型肝炎肝硬化患者，推薦采用ETV、TDF或TAF進行長期抗病毒治療(A1)；失代償期乙型肝炎硬化患者，推薦采用ETV、TDF長期治療(A1)；HBV相關(guān)急性、亞急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者，若HBsAg陽性建議應(yīng)用ETV、TDF或TAF抗病毒治療(A1)；HBV相關(guān)HCC患者，若HBsAg陽性，建議應(yīng)用ETV、TDF或TAF進行抗病毒治療(A1)[20]。

國外各指南推薦意見：2015年AASLD指南推薦意見：免疫活動期的患者初始治療首選PEG-IFN、ETV或TDF(低、強)[21]；2015年APASL指南推薦意見：對于口服核苷(酸)類抗病毒藥物，推薦ETV及TDF為一線抗病毒藥物作為首選[22]；2015年WHO乙型肝炎防治指南強烈推薦所有符合治療適應(yīng)證的成年人、青少年和年齡≥12歲的兒童優(yōu)先選擇高耐藥屏障的核苷(酸)類藥物：TDF或ETV進行抗病毒治療[23]。此外，根據(jù)Sun等[24]進行包括13項臨床試驗，涵蓋6 350例患者的meta分析，以及Yin等[25]開展的兩階段縱貫性研究，探討核苷類似物對肝癌術(shù)后患者的預(yù)后影響，結(jié)果顯示抗病毒治療可顯著延長肝癌患者的無復(fù)發(fā)生存期及提高總體生存率。對HBV-DNA(+)的肝癌患者應(yīng)用核苷類似物抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或替諾福韋，治療推薦程度也被《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)列為A1。

在肝移植方面，Yi等[26]對29例乙肝相關(guān)性疾病需肝移植的患者進行ETV聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白治療，結(jié)果顯示連續(xù)治療1年后無患者乙肝復(fù)發(fā)，肝移植后1年及2年無復(fù)發(fā)，生存率分別為96.6%和96.4%。對于移植肝HBV再感染高風(fēng)險患者，《慢性乙型肝炎防治指南》(2015年版)推薦(A1)移植后主要抗病毒方案為核苷(酸)類似物聯(lián)合低劑量乙型肝炎免疫球蛋白，其中首選ETV或替諾福韋酯聯(lián)合低劑量乙型肝炎免疫球蛋白，該聯(lián)合療法能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復(fù)發(fā)[14]。《慢性乙型肝炎防治指南》(2019年版)推薦(A1)因HBV相關(guān)感染進行肝移植患者，若HBsAg陽性，建議在肝移植前開始應(yīng)用ETV、TDF或TAF進行抗病毒治療[20]。2018 AASLD指南：慢性乙型肝炎的預(yù)防、診斷和治療(更新版)推薦：所有接受肝移植的HBsAg陽性患者均應(yīng)接受NAs的預(yù)防性治療，ETV、TDF或TAF是首選抗病毒藥物[27]。

對慢性乙肝及乙肝相關(guān)性疾病需長期口服核苷(酸)類似物抗病毒治療時，應(yīng)該進行優(yōu)化治療，除關(guān)注HBV被持續(xù)抑制外，也需關(guān)注其長期用藥安全性、耐藥性等方面影響，以提高療效和減少耐藥性產(chǎn)生。ETV具有高效、低耐藥且安全性良好等優(yōu)點，大量研究數(shù)據(jù)顯示，采用ETV治療可強效抑制病毒復(fù)制，改善肝臟炎癥，安全性較好[28-30]，已被國內(nèi)及多個國際指南作為一線藥物推薦并廣泛應(yīng)用于臨床，長期治療可改善乙型肝炎肝硬化患者的組織學(xué)病變，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和肝癌的發(fā)生率，降低病死率，故ETV是目前慢乙肝及乙肝相關(guān)性疾病長期抗病毒治療理想藥物之一。