微針在內(nèi)分泌代謝性疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展

微針（MN）自1998年面市以來便引起廣泛關(guān)注，在過去的20年里飛速發(fā)展，目前已被廣泛應(yīng)用于疫苗、腫瘤、美容等多個領(lǐng)域，其在內(nèi)分泌代謝領(lǐng)域亦有著良好的應(yīng)用前景。微針具有安全、有效、微創(chuàng)、無痛的優(yōu)勢，常用于經(jīng)皮給藥、粘膜給藥、體液采樣等，可明顯減輕患者使用注射性藥物和進(jìn)行某些有創(chuàng)檢查如血糖測定等時引起的疼痛不適，并能有效避免口服藥物肝臟和胃腸道的首過效應(yīng)。微針在內(nèi)分泌代謝性疾病中有著較大的應(yīng)用潛能，現(xiàn)從微針給藥、微針采樣/檢測兩方面對近年來微針在內(nèi)分泌代謝性疾病中的應(yīng)用研究進(jìn)展綜述如下。

1 微針給藥在內(nèi)分泌代謝性疾病中的應(yīng)用

微針給藥提供了一種除口服、注射給藥之外新的給藥途徑，可有效避免肝腎和胃腸道的首過效應(yīng)，減少口服引起的全身不良反應(yīng)。此外，微針給藥具有微創(chuàng)、無痛、安全的明顯優(yōu)勢，有助于減輕注射型給藥患者的疼痛不適，提高患者依從性。近年來微針給藥在內(nèi)分泌代謝性疾病中的應(yīng)用研究較多，如糖尿病、肥胖、骨質(zhì)疏松、高尿酸血癥等，其中在糖尿病中應(yīng)用最多。

1.1 糖尿病糖尿病是最常見的疾病之一，常導(dǎo)致一系列并發(fā)癥，對健康造成極大危害，需要長期監(jiān)測血糖配合口服藥物甚至注射胰島素，增加患者痛苦，降低生活質(zhì)量，因此微針給藥在糖尿病方面有著極大的優(yōu)勢。

1.1.1 胰島素微針給藥 胰島素是1 型糖尿病和嚴(yán)重2 型糖尿病患者的常用藥，但口服時胰島素易被分解失去生物活性，因此臨床給藥方式多為多次皮下注射和胰島素泵持續(xù)皮下注射，然而前者痛感明顯，患者依從性低，后者價格高昂，且攜帶不便。微針給藥是一種可行的新的胰島素給藥技術(shù)，目前已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展?？招奈⑨橆愋驮谝葝u素微針中應(yīng)用較多，其給藥最為精準(zhǔn)，速度可調(diào)節(jié)，但針體易斷裂殘留在體內(nèi)造成損傷，因而研究重點逐漸轉(zhuǎn)移至可溶性和水凝膠微針。胰島素微針最常用的給藥途徑為經(jīng)皮給藥，能快速有效地釋放胰島素、降低血糖；也有研究嘗試通過粘膜給藥，Traverso 等[1]用胰島素微針膠囊對大鼠進(jìn)行胃粘膜給藥，也起到了明顯的降糖作用，這或許能為口服胰島素研發(fā)提供新的研究思路；另外還有實驗用胰島素微針口腔貼片進(jìn)行舌下粘膜給藥[2]，但降糖效果相比腹腔注射并不理想。近年來對胰島素智能微針系統(tǒng)的研究較多，相對于簡單的胰島素微針給藥，它在胰島素調(diào)控和精準(zhǔn)給藥方面有更多的優(yōu)勢，并在有效管理血糖的同時減少低血糖反應(yīng)的發(fā)生。目前報道最多的是模仿胰腺細(xì)胞功能的葡萄糖響應(yīng)性“閉環(huán)”胰島素遞送系統(tǒng)，響應(yīng)血糖濃度控制釋放胰島素，利用葡萄糖的酶促反應(yīng)，導(dǎo)致敏感性材料發(fā)生改變，促使裝有胰島素的囊泡解離釋放。研究證明，這種微針能響應(yīng)葡萄糖濃度快速有效釋放胰島素，并實現(xiàn)長時間的精確葡萄糖控制，同時有效降低發(fā)生低血糖的風(fēng)險[3，4]。另外，有研究進(jìn)行了新的嘗試，將胰島β細(xì)胞移植于微針內(nèi)，由β細(xì)胞根據(jù)血糖狀況直接對胰島素的合成、分泌進(jìn)行調(diào)控[5]。除了胰島素釋放微針外，還有學(xué)者另外專門設(shè)計了響應(yīng)胰島素的胰高血糖素微針[6，7]，以減少胰島素給藥不當(dāng)所引起的低血糖反應(yīng)。近些年國內(nèi)外很多機(jī)構(gòu)在研究胰島素微針，并取得了一定的成果，但目前尚無產(chǎn)品上市。

1.1.2 二甲雙胍微針給藥 二甲雙胍被多個指南推薦作為2 型糖尿病首選一線治療和聯(lián)合用藥的基礎(chǔ)藥物，具有良好的降血糖、降糖化血紅蛋白作用，并且是第一個被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物[8]，被廣泛應(yīng)用于臨床。但二甲雙胍口服有較明確的不良反應(yīng)，常見胃腸道反應(yīng)，且二甲雙胍90%通過腎臟代謝，因此限制了部分人群的使用?；谖⑨樇夹g(shù)進(jìn)行二甲雙胍經(jīng)皮給藥的可行性值得研究，其能有效減少胃腸道反應(yīng)發(fā)生，擴(kuò)大二甲雙胍適用范圍。Migdadi 等[9]研究了水凝膠形成微針貼片以持續(xù)方式透皮遞送高劑量鹽酸二甲雙胍的可能性，對用微針透皮給藥與口服二甲雙胍兩組大鼠進(jìn)行隨機(jī)對照試驗，在預(yù)定時間通過尾靜脈取血樣測定滲透率。結(jié)果顯示，使用微針的二甲雙胍透皮生物利用度約為30%，口服生物利用度為50%～60%。該研究證明了微針能成功地透皮遞送鹽酸二甲雙胍，但存在生物利用度不高和載藥量少等不足，需要進(jìn)一步研究改善。

1.2 肥胖近年來肥胖已成為全球主要健康問題之一，其與糖尿病和心血管疾病的發(fā)生有著密切關(guān)系，可顯著增加癌癥和死亡的風(fēng)險，且與預(yù)期壽命的大幅降低有關(guān)[10]。脂肪過度累積是造成肥胖的主要原因，因此抗肥胖治療主要在于降低脂肪含量和增加能量消耗，此外，環(huán)境及遺傳因素在肥胖的發(fā)生中也具有一定的作用。飲食和運動控制是抗肥胖治療的基礎(chǔ)，但往往難以維持，常配合藥物治療，但其效率低且大劑量口服容易產(chǎn)生副作用。而微針在抗肥胖治療中有著較大的潛力，它能實現(xiàn)藥物的局部輸送，并有效減少全身性不良反應(yīng)[11]。與微針進(jìn)行整合，研究者實現(xiàn)了褐變劑[12]、明膠[13]、咖啡因[14]等藥物的經(jīng)皮給藥，研究結(jié)果均顯示出良好的局部減脂作用。另外，褐變劑微針可誘導(dǎo)白色樣脂肪組織轉(zhuǎn)變?yōu)樽厣珮又窘M織并增加全身能量消耗，明膠微針在降脂的同時還能有效抑制脂肪的生成，咖啡因微針也顯示出了良好的抗肥胖治療活性。結(jié)合微針的應(yīng)用為肥胖患者提供了一種新的安全、有效、無痛的治療方式，值得進(jìn)一步研究。

1.3 骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松是一種常見的全身骨骼疾病，以骨量減少和骨微觀結(jié)構(gòu)改變?yōu)樘卣?，最常發(fā)生于絕經(jīng)后婦女和老年群體。骨質(zhì)疏松常導(dǎo)致骨折的發(fā)生，髖骨骨折是其中最嚴(yán)重的并發(fā)癥，不僅降低患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致殘疾和死亡，因此對于具有骨折病史或者骨折高風(fēng)險的骨質(zhì)疏松患者應(yīng)采取一定的干預(yù)措施[15]。非藥物治療包括膳食營養(yǎng)、運動、防跌倒等，藥物治療包括使用鈣、維生素D、降鈣素，絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松雌激素補(bǔ)充治療，雙膦酸鹽、地諾單抗等骨吸收抑制劑，甲狀旁腺激素（PTH）骨形成刺激劑[16]。阿侖膦酸鈉（ALN）屬于雙膦酸鹽，通過抑制破骨細(xì)胞活性從而抑制骨吸收，是最常用的抗骨質(zhì)疏松藥物之一，主要給藥方式為口服，但口服生物利用度低，且偶爾造成粘膜損傷。針對上述問題，Katsumi 等[17]設(shè)計并開發(fā)了一種自溶性微針陣列，并且為減小皮膚刺激性和最小化藥物損失僅在針尖處載有ALN。在ALN 口服給藥和ALN-MN 用于大鼠后，測得ALN的生物利用度分別為8.3%和96%，此外，ALN-MN 表現(xiàn)出更佳的治療效果，并能有效地防止生長板寬度減小。甲狀旁腺激素為一種促進(jìn)骨形成和骨量增加的藥物，多為皮下注射制劑。2011年有學(xué)者最早報道了一種PTH 涂層微針貼片系統(tǒng)用于治療骨質(zhì)疏松，結(jié)果表明脊柱骨、髖骨礦物質(zhì)密度增加[18]，但其仍然難以實現(xiàn)有效的透皮傳遞和良好的生物利用度。此后，2018年Naito 等[19]制作并使用PTH 溶解微針進(jìn)行實驗，結(jié)果顯示微針中PTH的儲存穩(wěn)定性遠(yuǎn)高于室溫（15℃～20℃）下保存1個月的PTH 溶液，此外，相比皮下注射，通過微針給藥的大鼠PTH 生物利用度達(dá)100%±4%，可有效抑制骨密度降低。微針在骨質(zhì)疏松中的應(yīng)用研究相對較少，但結(jié)果顯示出了良好的生物利用度和療效，具有進(jìn)一步研究的價值。

1.4 高尿酸血癥高尿酸血癥在我國的患病率逐年增加，常規(guī)的治療方法臨床作用有限，并可能導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。Hao 等[20]使用新型降尿酸藥物，制備了尿酸酶和辣根過氧化酶加載CaHPOa 納米花，并將其與可溶性微針結(jié)合以實現(xiàn)藥物透皮輸送治療高尿酸血癥，因為在試驗中使用了新型療法，因此不能很好地評價微針系統(tǒng)在其中發(fā)揮的具體作用，但不可否認(rèn)的是，微針的應(yīng)用為藥物的給藥方式提供了新的選擇。

2 微針采樣/檢測在內(nèi)分泌代謝性疾病中的應(yīng)用

間質(zhì)液是一種新興的血液替代來源，其成分與血漿相似，因此從皮膚間質(zhì)液捕獲和檢測生物標(biāo)志物被認(rèn)作是一種可行的檢測方法，而微針也借助其無痛、微創(chuàng)、易于調(diào)節(jié)的優(yōu)勢快速成為提取間質(zhì)液的理想工具。目前研究方向主要分為兩種：一種是體液采樣體外檢測，多采用空心微針，也有一種快速采樣膨脹性微針，針體進(jìn)入皮膚迅速膨脹并提取出含有代謝產(chǎn)物（包括葡萄糖、膽固醇等）的間質(zhì)液，針體脫離皮膚后，對取得的代謝物及時進(jìn)行處理分析，實現(xiàn)代謝物質(zhì)的快速檢測；另一種為植入式體內(nèi)檢測，通過將微針生物傳感器植入皮下，使針體與間質(zhì)液中的成分接觸，最終通過一定方法直接采集體內(nèi)代謝產(chǎn)物的信息。目前，更多研究是關(guān)于植入式體內(nèi)檢測，其應(yīng)用范圍包括葡萄糖、膽固醇、乳酸等代謝物及pH的檢測。

2.1 血糖連續(xù)檢測微針采樣/檢測技術(shù)在血糖檢測方面應(yīng)用最為廣泛，主要研究方向為微創(chuàng)血糖連續(xù)檢測。目前臨床已有的血糖檢測方法有兩種：一種是生化分析靜脈血，但操作復(fù)雜、耗時長，多作為臨床診斷使用；另一種是血糖儀測量指尖血，迅速、精準(zhǔn)，但頻繁操作增加患者痛苦和感染風(fēng)險，且無法實現(xiàn)動態(tài)血糖監(jiān)測。而微創(chuàng)連續(xù)血糖檢測技術(shù)可以充分發(fā)揮其優(yōu)勢，目前較多的為植入式和透皮式兩類，其中皮下植入式的應(yīng)用更為廣泛，其技術(shù)相對成熟，現(xiàn)已有少數(shù)產(chǎn)品面世并逐漸應(yīng)用于臨 床[21]。類似于血糖儀的檢測原理，微創(chuàng)血糖檢測技術(shù)常用葡萄糖的酶促反應(yīng)測得血糖濃度，另外，將葡萄糖傳感器植入皮下后，固定于針尖的葡萄糖氧化酶與組織液中的葡萄糖不斷產(chǎn)生反應(yīng)，從而實現(xiàn)血糖連續(xù)檢測[22]。但植入式為體內(nèi)檢測，存在環(huán)境干擾及生物兼容性等問題，通過減小傳感器電極間距，有利于提高抗干擾性[23]。另外，有研究使用非酶葡萄糖傳感器，并包裝至更具生物相容性的膜中，結(jié)果也顯示出良好的穩(wěn)定性[24]。微創(chuàng)連續(xù)血糖檢測必將成為未來血糖檢測的研究趨勢，但還存在很多問題。該技術(shù)通過測定組織液葡萄糖濃度間接獲得血糖濃度，且在應(yīng)用時受到信號漂移、檢測信號弱等影響，因而無法達(dá)到很高的精準(zhǔn)度[25]。此外，相比血糖儀，微創(chuàng)連續(xù)血糖檢測微針成本更高，患者接受度不高，所以目前尚無法真正進(jìn)行替代。

2.2 乳酸、pH等檢測目前微針檢測主要應(yīng)用于血糖檢測，但也有少量文獻(xiàn)報道了其在乳酸、pH 等內(nèi)分泌代謝性疾病相關(guān)指標(biāo)檢測中的應(yīng)用。研究表明，微針生物傳感器皮下檢測乳酸具有較高的響應(yīng)性，且相比在汗液、唾液、眼淚等生物液體中測量乳酸的無創(chuàng)檢測方法，微針傳感器的敏感度明顯更 高[26]。此外，pH 微針可以實現(xiàn)直接、實時的pH 檢測，并有著較好的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性[27]。還有研究者在針體上裝載了不同傳感器以實現(xiàn)間質(zhì)液中多種成分的同時測定[28]，可用于內(nèi)分泌代謝性疾病指標(biāo)的綜合管理。

3 小結(jié)

微針技術(shù)在內(nèi)分泌代謝性疾病的防治方面有著很大的潛力，微針給藥提供了一種新的微創(chuàng)、無痛、安全的給藥方式，可極大程度減輕注射給藥給患者帶來的不適，并能有效避免胃腸道反應(yīng)、肝腎損傷等全身性不良反應(yīng)的發(fā)生；微針采樣/檢測能實現(xiàn)快速、微創(chuàng)的代謝產(chǎn)物檢測，并能達(dá)到指標(biāo)的連續(xù)動態(tài)檢測，有助于患者及醫(yī)生更好地控制病情。然而，盡管目前相關(guān)研究很多，但尚無產(chǎn)品上市，從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用仍有一定的距離，還有很多具體的問題需要解決和改善。隨著微針技術(shù)迅速發(fā)展，研究成果不斷更新，必將為內(nèi)分泌代謝性疾病的防治帶來新的突破。