兒童獲得性低巨核細(xì)胞性血小板減少性紫癜臨床分析

獲得性低巨核細(xì)胞性血小板減少性紫癜（acquired amegakaryocytic thrombocytopenic purpura，AATP）是一組以血小板減少為主要表現(xiàn)，伴骨髓巨核細(xì)胞明顯減少的臨床綜合征，多見(jiàn)于成人，兒童少見(jiàn)，為加深對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，本研究總結(jié)了11例AATP 患兒的臨床資料，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇我院2014年6月～2017年9月經(jīng)骨髓等檢查確診的AATP 患兒11例，其中男7例，女4例，中位年齡7歲（4～15歲）。收集患兒臨床資料，觀察治療效果并進(jìn)行隨訪。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)①血小板計(jì)數(shù)（PLT）＜100×109/L；②無(wú)明顯貧血或貧血程度多為輕度，外周血中白細(xì)胞數(shù)和中性粒細(xì)胞絕對(duì)值不減少；③脾臟無(wú)腫大；④至少不同部位2次骨髓形態(tài)顯示骨髓增生活躍，巨核細(xì)胞明顯減少或消失，其他系正常；⑤排除能引起巨核細(xì)胞及PLT 減少的其他疾病，如再生障礙性貧血（AA）、骨髓異常增生綜合征（MDS）、急性白血?。ˋL）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）及脾功能亢進(jìn)等。

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查所有患兒發(fā)病時(shí)常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)計(jì)數(shù)、肝腎功能、乙肝病毒、EBV 和CMV 病毒DNA定量、呼吸道病原及自身抗體譜檢測(cè)，所有患兒均行2次以上髂骨骨髓穿刺。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照特發(fā)性血小板減少性紫癜診療建議（修訂草案）。①治愈：出血消失，血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L，持續(xù)2年以上無(wú)復(fù)發(fā)者。②顯效：出血消失，連續(xù)3次血小板計(jì)數(shù)＞50×109/L，或較原水平升高值＞30×109/L，持續(xù)時(shí)間達(dá)2個(gè)月以上者。③進(jìn)步：出血減輕，血小板計(jì)數(shù)有所上升，持續(xù)時(shí)間不足2個(gè)月者。④無(wú)效：治療4周未達(dá)進(jìn)步標(biāo)準(zhǔn)者[1]。

2 結(jié)果

2.1 癥狀與體征11例患兒均有皮膚黏膜出血點(diǎn)或瘀斑，鼻衄3例，牙齦出血5例。輕度貧血1例，肝臟腫大2例，未見(jiàn)明顯脾臟及淋巴結(jié)腫大。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：所有患兒的血小板計(jì)數(shù)波動(dòng)于（3～50）×109/L，其中2例＜10×109/L，7例（10～20）×109/L，2例（20～ 50）×109/L。白細(xì)胞及粒細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。

骨髓形態(tài)：所有患兒骨髓有核細(xì)胞表現(xiàn)為增生活躍。巨核細(xì)胞數(shù)波動(dòng)于0～5個(gè)/片，平均為3個(gè)/片，巨核細(xì)胞形態(tài)未見(jiàn)明顯異常。紅系比值增高5例，2例存在部分幼紅細(xì)胞核漿發(fā)育失衡。骨髓活檢均表現(xiàn)為造血組織存在，巨核細(xì)胞缺如。

染色體：所有患兒的染色體均為正常核型。染色體斷裂實(shí)驗(yàn)未見(jiàn)異常?？寡“蹇贵w（HPA）：陽(yáng)性3例，其中HPA-1（+） 1例，HPA-3（+） 1例，HPA-4（+） 1例。自身抗體譜：抗核抗體弱陽(yáng)性2例（均為紡錘體型1∶100）。

2.3 危險(xiǎn)因素6例患兒發(fā)病同時(shí)合并感染，表現(xiàn)為肺炎1例，支氣管炎1例，急性上呼吸道感染4例。

2.4 治療效果7例患兒應(yīng)用激素和丙種球蛋白治療，1例治愈，2例短期內(nèi)有效，之后再次下降，4例無(wú)效。10例患兒予以CSA 聯(lián)合司坦唑醇口服治療（包含6例用激素和丙種球蛋白治療無(wú)效者），隨訪2年，其中3例顯效，4例進(jìn)步，有效率為70.00%（7/10），中位顯效時(shí)間為用藥后7個(gè)月（2個(gè)月～1年）。治療總有效率為72.73%（8/11）。6例患兒隨病情進(jìn)展于發(fā)病后1～8個(gè)月轉(zhuǎn)化為再生障礙性貧血，轉(zhuǎn)化率為54.55%（6/11），其余無(wú)變化，未見(jiàn)轉(zhuǎn)化為MDS 及白血病者。

3 討論

獲得性低巨核細(xì)胞性血小板減少性紫癜是一組骨髓巨核細(xì)胞減少或缺如而其他系列無(wú)明顯改變的血小板減少性紫癜，1980年由外國(guó)學(xué)者Hirsh首次報(bào)道，其發(fā)病率較低，臨床上以不同程度的出血為主要表現(xiàn)。

既往研究發(fā)現(xiàn)AATP的發(fā)生有多種病理機(jī)制，國(guó)內(nèi)外學(xué)者通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)均發(fā)現(xiàn)巨核細(xì)胞突變形成單位（BFU-MK）及巨核細(xì)胞集落形成單位（CFU-MK）顯著減少，認(rèn)為巨核祖細(xì)胞的內(nèi)在缺陷及巨核細(xì)胞的分化衰竭是AATP的主要發(fā)病機(jī) 制[2]，本研究中應(yīng)用大劑量免疫球蛋白或激素治療對(duì)于多數(shù)患兒無(wú)效，進(jìn)一步支持該機(jī)制，其他病理機(jī)制還包括血小板生成素和巨核細(xì)胞集落刺激因子生成減少、對(duì)巨核細(xì)胞或巨核細(xì)胞的祖細(xì)胞的免疫學(xué)破壞、細(xì)胞或體液免疫因素造成巨核細(xì)胞集落形成細(xì)胞減少或缺失、體內(nèi)存在針對(duì)血小板生成素受體（c-mpl）的抗體等[3，4]。

已知的能引起AATP 發(fā)病的因素有風(fēng)濕性疾?。ㄏ到y(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化病等）[5，6]、各種病毒感染（EB 病毒、肝炎病毒等）[7，8]、毒性藥物暴露[9]等，報(bào)道發(fā)現(xiàn)AATP可轉(zhuǎn)化為再生障礙性貧血（AA）、骨髓增生異常綜合征（MDS）、急性白血病等[2]，因此，可以說(shuō)AATP 是這些疾病的早期表現(xiàn)。然而，多數(shù)患者無(wú)明確誘因，常被稱(chēng)作原發(fā)性AATP。本研究中，有6例患兒合并感染，但大部分患兒感染控制前后血小板始終處于較低水平，血小板水平不會(huì)隨感染控制自行恢復(fù)，推測(cè)在干細(xì)胞內(nèi)在缺陷基礎(chǔ)上，感染可能會(huì)加劇免疫損害，導(dǎo)致其血小板數(shù)量更難以恢復(fù)。本組患兒有6例最終診斷為再生障礙性貧血，可見(jiàn)AATP 多數(shù)轉(zhuǎn)化為AA，這與國(guó)內(nèi)外的報(bào)道類(lèi)似[5]。在骨髓巨核細(xì)胞減少的情況下，需同時(shí)行骨髓病理及染色體基因遺傳學(xué)檢查，以免誤診。

關(guān)于AATP的治療，應(yīng)針對(duì)不同的病因和發(fā)病機(jī)制，選用不同的治療方案。對(duì)于有明確誘因的繼發(fā)性AATP 患者，應(yīng)首先祛除病因。對(duì)于原發(fā)性AATP，因多數(shù)存在干祖細(xì)胞受損，在排除MDS、白血病等后，可首選刺激骨髓巨核細(xì)胞生成或改善骨髓微環(huán)境的藥物，如環(huán)孢素（CSA）和雄激素刺激骨髓造血功能恢復(fù)。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)CSA 對(duì)AATP的療效較為肯定，是治療本病較有希望的治療手段，最近報(bào)道環(huán)孢素和雄激素聯(lián)合治療有效率達(dá)77.8%[10]，其口服經(jīng)濟(jì)方便，不良反應(yīng)少，可作為AATP的早期首選治療。本研究中有效率與報(bào)道相當(dāng)[9]，2例患兒分別于用藥后2個(gè)月及8個(gè)月血小板明顯上升。國(guó)外有報(bào)道CSA 聯(lián)合ATG 可使AATP 獲得更高的臨床緩解率，報(bào)道的4例AATP患者中3例應(yīng)用ATG 聯(lián)合CSA 后28～178 天完全緩解，1例部分緩解[11]。

也有報(bào)道應(yīng)用達(dá)那唑、利妥昔單抗、血小板生成素（TPO）受體激動(dòng)劑可使本病緩解[11]。TPO 受體激動(dòng)劑可促進(jìn)巨核細(xì)胞的成熟和分化，從而提高血小板數(shù)量。近年來(lái)隨著新型TPO 受體激動(dòng)劑羅米司亭和艾曲泊帕的批準(zhǔn)上市，臨床已經(jīng)有成功治療難治性AATP的報(bào)道[12]，但其有效性和安全性有待于更多的臨床研究證實(shí)。對(duì)于癥狀嚴(yán)重的年輕患者，上述藥物治療無(wú)效，若有HLA 配型相合的同胞供者，可選擇異基因造血干細(xì)胞移植[13]。

總之，AATP 是以巨核早期前體細(xì)胞內(nèi)在缺陷為基礎(chǔ)的免疫介導(dǎo)性疾病，細(xì)胞、體液免疫均參與其中，臨床上對(duì)于應(yīng)用激素或丙種球蛋白治療無(wú)效的血小板減少性紫癜，應(yīng)首先考慮AATP，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行骨髓細(xì)胞學(xué)、骨髓活檢以及染色體遺傳學(xué)檢查，治療上建議采用環(huán)孢素、雄激素或聯(lián)合ATG，環(huán)孢素可能于數(shù)周或數(shù)月后起效，對(duì)于無(wú)效者應(yīng)警惕向其他血液系統(tǒng)疾病轉(zhuǎn)化。對(duì)于有合適供者的嚴(yán)重難治性AATP，造血干細(xì)胞移植有可能使其獲得根本性緩解。由于AATP 發(fā)病率較低，目前有關(guān)研究仍局限于病例報(bào)道，需多中心聯(lián)合進(jìn)一步收集病例，并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪來(lái)證實(shí)。