中西醫(yī)結(jié)合辯證論治惡性胸腔積液再認(rèn)識(shí)

周紅梅 馬想明 史亞鵬 金發(fā)光

惡性胸腔積液(malignant pleural effusion, MPE)又稱腫瘤性胸腔積液，分為原發(fā)性(胸膜本身的病變)和繼發(fā)性(繼發(fā)于胸膜以外的器官組織)， 一般見于各種惡性腫瘤的中晚期，最常見的肺癌，乳腺癌和淋巴瘤， MPE是胸膜原發(fā)腫瘤或諸多腫瘤繼發(fā)轉(zhuǎn)移至胸膜的表現(xiàn)形式，是中晚期腫瘤的常見并發(fā)癥，MPE有時(shí)與原發(fā)病同時(shí)出現(xiàn)，臨床診治困難，中位生存時(shí)間短，預(yù)后差。臨床上主要以胸痛、呼吸困難，胸悶、內(nèi)環(huán)境代謝紊亂及惡液質(zhì)等為表現(xiàn)。目前報(bào)道的治療MPE方法繁多，主要以姑息性的經(jīng)驗(yàn)治療為主，MPE隨著腫瘤發(fā)病率的升高而增加，尤其是男性肺癌和女性乳腺癌的增加，MPE患者反復(fù)入院治療與病死率均較高，給臨床帶來很大的困惑與挑戰(zhàn)。其發(fā)病與治療特殊性是否與其胸膜腔的隔離環(huán)境相關(guān)，認(rèn)識(shí)其發(fā)病機(jī)制的特殊性迫在眉睫，在具有挑戰(zhàn)性的治療中，如何發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)勢(shì)，在辯證論治中探索MPE安全、有效的治療方法，旨在進(jìn)一步規(guī)范、精準(zhǔn)及個(gè)體化治療，以提高療效，改善該類患者的生存質(zhì)量，延長生存時(shí)間，為臨床提供中西醫(yī)辯證論治的理論基礎(chǔ)和安全、有效的治療方法。

對(duì)MPE相關(guān)研究推動(dòng)了診斷和治療的新范式，激發(fā)了許多正在進(jìn)行的研究中評(píng)估的新概念。主要體現(xiàn)在應(yīng)用細(xì)胞病理學(xué)和影像學(xué)技術(shù)、留置胸膜導(dǎo)管作為MPE一線治療提供堅(jiān)實(shí)證據(jù)基礎(chǔ)，包括最佳胸腔引流管和手術(shù)在MPE中的作用，以及目前研究的重點(diǎn)所在的關(guān)鍵知識(shí)差距[1]。由于MPE無法治愈，臨床上主要是對(duì)癥治療，長期困擾臨床，隧道式留置胸腔導(dǎo)管和動(dòng)態(tài)胸腔引流的發(fā)展改變了MPE的治療，改變了醫(yī)療實(shí)踐中如何看待姑息性疾病治療促進(jìn)了個(gè)性化醫(yī)療在MPE中應(yīng)用[2]。國內(nèi)目前治療是以中西醫(yī)結(jié)合治療，既往以通訊作者的身份發(fā)表了中西醫(yī)結(jié)合治療MPE綜述[3]，對(duì)這一時(shí)期國內(nèi)外治療MPE進(jìn)行總結(jié)，隨著臨床治療MPE的方法及思維路徑的不斷更新，有必要對(duì)MPE治療進(jìn)行再認(rèn)識(shí)，以提高臨床治療水平。

一、中醫(yī)治療MPE方法

胸腔積液在中醫(yī)臨床中屬于“懸飲”范疇，《金匱要略·痰飲咳嗽病脈并治》指出“飲后水流脅下，咳唾引痛，謂之懸飲”，即懸飲是飲邪潴留于脅下，循經(jīng)上逆射肺，致肝氣不升，肺氣不降，氣機(jī)逆亂而產(chǎn)生咳嗽并牽引脅下作痛。MPE患者一般多伴有惡性腫瘤，惡性腫瘤患者水液代謝失常的病機(jī)是肝主疏泄，脾主運(yùn)化，腎主一身之水，《傷寒來蘇集·傷寒附翼》日：“人身之水有二：一為真水，一為客水。真水者，即天之所生；客水者，即食飲之所溢。故真水惟欲其升，客水惟欲其降。若真水不升，則水火不交而為消渴；客水不降，則水土相混而為腫滿?！蹦[瘤患者肝、脾、腎三臟受損，肝失條達(dá)，脾失健運(yùn)，腎失溫煦，氣機(jī)不暢，水液代謝失常，水濕內(nèi)停，泛濫于肌膚、經(jīng)脈、胸腹，形成懸飲、臌脹、關(guān)格、水腫、肢腫等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了腫瘤患者的生存質(zhì)量[4]，病機(jī)特點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí)，本虛為臟腑虛弱、氣化失調(diào)，標(biāo)實(shí)為痰濁瘀毒聚結(jié)，水飲停蓄， 臨床可又分為水飲壅塞，痰瘀交結(jié)，氣虛等證型，對(duì)于懸飲中醫(yī)治療以十棗湯為代表，根據(jù)辨證論治結(jié)果用藥治療，當(dāng)急則救標(biāo)， 緩則治本， 內(nèi)外并治。中醫(yī)理論指導(dǎo)下中成藥制劑在MPE中應(yīng)用主要是靜脈注射劑艾迪注射液、參芪扶正注射液、復(fù)方苦參注射液、康艾注射液、康萊特注射液、香菇多糖以及病變局部使用華蟾素、鴉膽子油(Brucea javanica ail emulsion，BJOE)局部治療，這些治療方法均在臨床取得了一定臨床效果。Dai等[5]通過對(duì)14項(xiàng)研究共包括1 085例患者，納入研究的樣本總數(shù)從60例患者增加到123例患者不等，患者人群25～86歲，所有患者胸腔積液量均大于1 000 ml，在BJOE乳劑聯(lián)合組和對(duì)照組中，男性569例的數(shù)量分別多于女性546例。研究表明，BJOE可以通過上調(diào)腫瘤抑制因子或基因直接殺死癌細(xì)胞，還發(fā)現(xiàn)可以逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療的耐藥性，提高機(jī)體免疫力，而無明顯不良反應(yīng)。實(shí)驗(yàn)表明，BJOE是一種細(xì)胞周期非特異性抗癌藥物，對(duì)腫瘤細(xì)胞G0、G1、S、G2、M期具有殺傷和抑制作用，能顯著抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成。此外，以往的研究也提示BJOE的抗腫瘤活性可能與腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制有關(guān)，影響細(xì)胞周期進(jìn)程，擾亂細(xì)胞能量代謝，抑制血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)。到目前為止，已有大量的研究報(bào)道BJOE可以通過改善腫瘤反應(yīng)和生活質(zhì)量，從而發(fā)揮協(xié)同作用來控制MPE。同時(shí)BJOE聯(lián)合治療可通過調(diào)節(jié)可溶性Fas/可溶性Fas配體的表達(dá)促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡，BJOE還可誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。BJOE脂質(zhì)體可抑制肝癌HepG2細(xì)胞的增殖，這種增殖呈劑量依賴性，可能通過誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡來實(shí)現(xiàn)。與單用化療藥物相比，BJOE的存在顯著提高了MPE患者的生活質(zhì)量(OR=1.56，95%CI1.21至2.0)，其生活質(zhì)量絕對(duì)提高了28.2%。也就是說，與單純化療相比，含BJOE治療可使MPE患者的生活質(zhì)量提高約1.56倍。BJOE通過抑制C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞的磷酸肌醇3激酶(PI3K)、蛋白激酶B(AKT)和核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)蛋白表達(dá)，抑制C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞的增殖，從而抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的侵襲性，提示BJOE的抗腫瘤作用與抑制PI3K/AKT信號(hào)通路有關(guān)BJOE誘導(dǎo)T24膀胱癌細(xì)胞凋亡的分子機(jī)制可能是通過上調(diào)Caspase-3和Caspase-9蛋白的表達(dá)，抑制NF-κB和cyclo-oxyge-nase-2(COX-2)蛋白的表達(dá)，激活caspase凋亡途徑。Meta分析顯示，靜脈注射BJOE加放化療與單純放化療相比，在緩解率、改善生活質(zhì)量、降低部分AEs發(fā)生率等方面對(duì)肺癌患者有積極作用。然而，由于納入研究的質(zhì)量較低，因此需要謹(jǐn)慎看待研究結(jié)果。傳統(tǒng)化療藥物加BJOE胸腔內(nèi)注射與單純化療藥物相比， BJOE可以減少化療藥物的毒性。

另外，受藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)影響，田愛平等探索低頻超聲促進(jìn)中藥(CM)透皮給藥能否提高白細(xì)胞介素-2(IL-2)胸腔內(nèi)給藥治療MPE的療效。將110例符合條件的受試者隨機(jī)分為CM(LSF/CM)組(55例)和對(duì)照組(55例)，對(duì)照組給予腹腔注射IL-2；LFS/CM組給予CM凝膠劑LFS，聯(lián)合與對(duì)照組相同的IL-2注射液。中藥配方由麻風(fēng)子、芥子、桂枝、茯苓、枸杞、赤芍組成。治療2周后，通過B超和/或胸部X線檢查評(píng)估MPE量表的變化和東方腫瘤合作組(ECOG)的表現(xiàn)狀態(tài)評(píng)估生活質(zhì)量(QOL)評(píng)分的變化來判斷治療效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn)胸腔內(nèi)IL-2加LFS/CM治療獲得的客觀緩解率(ORR)顯著升高(P=0.049)，LFS/CM組患者的生活質(zhì)量評(píng)分提高了(P=0.048)，LFS/CM組患者的生活質(zhì)量沒有降低。中藥復(fù)方LFS能有效緩解MPE，提高癌癥患者的生活質(zhì)量[6]。

二、西醫(yī)治療MPE的方法

隨著分子醫(yī)學(xué)的發(fā)展，腫瘤-宿主細(xì)胞相互作用的影響越來越明顯。研究認(rèn)為高滲透性血管產(chǎn)生的胸膜液是MPE形成的重要機(jī)制。一系列不同的細(xì)胞和分子參與了這一過程。這些作用可分為三類：第一類分子刺激胸膜炎癥， 如白細(xì)胞介素2(IL-2)、腫瘤壞死因子(TNF)和干擾素(IFN)；第二類分子刺激腫瘤血管生成， 如血管生成素1(ANG-1)、血管生成素2(AGN-2)；第三類分子影響血管高滲， 如血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、趨化因子(c-c基序)配體(2-CCL)、骨橋蛋白(OPN)等，肥大細(xì)胞對(duì)MPE的形成有顯著影響。胰蛋白酶α/β1和白細(xì)胞介素-1β的釋放增加了肺血管的通透性，并誘導(dǎo)NF-κB轉(zhuǎn)錄因子的激活，從而促進(jìn)液體的積累和腫瘤的生長。研究人員利用腫瘤細(xì)胞的基因組分析發(fā)現(xiàn)，具有激活突變EGFR、KRAS、PIK3CA、BRAF、MET、EML4/ALK和RET的腫瘤與MPE形成增加有關(guān)。KRAS突變常見于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，EGFR突變常見于直接浸潤轉(zhuǎn)移的腫瘤。原發(fā)性腫瘤的突變不同于MPE的轉(zhuǎn)移，這項(xiàng)研究與靶向治療領(lǐng)域密切相關(guān)。肺癌通過DNA改變、DNA甲基化、mRNA表達(dá)、microRNA表達(dá)和蛋白質(zhì)表達(dá)機(jī)制，最常見的生物學(xué)標(biāo)記是EGFR突變和Alk易位。肺鱗狀細(xì)胞癌(SCC)腫瘤細(xì)胞直接侵入胸膜，治療選擇基于EGFR狀態(tài)。已經(jīng)證明在轉(zhuǎn)移中發(fā)現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞，包括MPE，與原發(fā)組織具有不同的分子特征。小細(xì)胞肺癌中MPE是淋巴管間接浸潤所致。乳腺癌(BC)發(fā)生MPE概率為2%～11%，最常見的是單側(cè)，同側(cè)，乳腺癌通過淋巴管擴(kuò)散到胸膜腔，MPE在三陰性乳腺癌(TNBC)中最常見。激素和靶向治療都不是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。轉(zhuǎn)移最常發(fā)生在初次診斷后的第二年至第三年，轉(zhuǎn)移瘤常發(fā)生隨后的突變和分子變化。卵巢癌(OC)腫瘤細(xì)胞直接通過膈肌、胸膜腹膜或血細(xì)胞浸潤胸膜腔，77%的病例出現(xiàn)同側(cè)MPE，23%的病例出現(xiàn)雙側(cè)MPE。淋巴瘤發(fā)生MPE為16%～20%，積液常在左側(cè)形成。其病理生理機(jī)制為：①胸膜腔直接浸潤；②淋巴管阻塞伴肺和縱隔淋巴結(jié)浸潤；③胸導(dǎo)管阻塞，導(dǎo)致乳糜胸形成，主要機(jī)制是胸膜腔浸潤和腫瘤-宿主細(xì)胞相互作用。淋巴瘤引起的MPE的診斷非常困難，主要是因?yàn)闈B出液中細(xì)胞的缺乏，也有觀察到1/3的MPE和淋巴瘤患者對(duì)化療耐藥。胸膜惡性間皮瘤常見于腹膜腔和肺漿膜，有時(shí)位于睪丸的心包和鞘膜上。惡性間皮瘤MPE發(fā)生在54%～90%的惡性胸膜間皮瘤病例中，并在早期形成。滲出液具有生物活性，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受化療的影響，并誘導(dǎo)腫瘤生長。

近年來，MPE中的多種核酸已被鑒定為間皮素、CEA、CA15-3、CA125、CYFRA 21-1、免疫細(xì)胞表面受體(巨噬細(xì)胞表面CD163+)、細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(OPN、fibulin-3)、RNA/DNA水平和序列等，但由于目前的驗(yàn)證不足，這些生物標(biāo)記物的臨床應(yīng)用受到限制。然而，必須強(qiáng)調(diào)的是，胸膜液中間皮素的升高是惡性腫瘤的一個(gè)有用指標(biāo)，包括在最初的細(xì)胞學(xué)陰性積液中。隨著有希望的生物標(biāo)記物不斷涌現(xiàn)，還需要進(jìn)行更多的研究。內(nèi)科胸腔鏡(MT)和電視胸腔鏡手術(shù)(VATS)，MT和VATS可以直接顯示和活檢胸膜的異常，如結(jié)節(jié)、腫塊和增厚。在MT前使用US(尿激酶)有助于更好地顯示胸膜腔，并且已經(jīng)成為常規(guī)手術(shù)的一部分，因?yàn)樗鼫p少了手術(shù)時(shí)間和并發(fā)癥的數(shù)量。盡管手術(shù)本身具有侵襲性，但局部麻醉的MT并發(fā)癥和死亡率較低。

特殊情況下MPE的治療建議，對(duì)于懷疑或診斷為MPE的患者，建議使用超聲對(duì)胸膜干預(yù)進(jìn)行管理。對(duì)于懷疑或已知無癥狀的MPE患者，存在的問題是否應(yīng)該進(jìn)行胸膜引流。早期介入治療的主要優(yōu)點(diǎn)是降低晚期發(fā)展為不可復(fù)張肺的風(fēng)險(xiǎn)，然而，根據(jù)最新的指南，建議這些患者不進(jìn)行治療性胸膜干預(yù)。大容量胸腔穿刺術(shù)是一種在手術(shù)過程中清除1 L以上胸腔積液的方法。胸膜壓力計(jì)是用于測(cè)量胸膜內(nèi)的壓力或肺的彈性。用這種方法，我們可以確定引流后肺是否會(huì)復(fù)張。大容量胸腔穿刺的優(yōu)點(diǎn)是證實(shí)呼吸困難是由積液引起的。這在小容量胸腔穿刺術(shù)中并不總是明顯的。當(dāng)胸腔穿刺術(shù)后患者的病情沒有改善時(shí)，醫(yī)生必須找出根本原因(如心包積液、肺栓塞等)，最新數(shù)據(jù)顯示，60%的患者在初次引流后9 d內(nèi)需要再次進(jìn)行治療。對(duì)于有癥狀的MPE患者，建議進(jìn)行大容量胸腔穿刺，特別是如果不清楚癥狀是否與積液和/或肺部可膨脹有關(guān)。以TPC或化學(xué)性胸膜固定術(shù)作為首次收集的無需預(yù)先治療的有癥狀MPE患者，在TPCs之前，首選的治療方法是滑石粉胸膜炎。然而，TPCs已成為已知肺不復(fù)張患者的首選。根據(jù)最新的指南，建議在呼吸困難的治療中同時(shí)使用化學(xué)胸膜固定術(shù)和TPC作為首選治療方法。經(jīng)胸腔鏡或胸腔管(滑石漿)行滑石粉胸膜固定術(shù)治療癥狀性MPE在這些患者中，建議通過胸腔鏡或胸導(dǎo)管使用滑石粉，因?yàn)闆]有證據(jù)表明他們之間的療效有差異。TPC或化學(xué)性胸膜固定術(shù)在有癥狀的MPE患者中的應(yīng)用至少30%的MPE患者有不可復(fù)張的肺。這些患者的胸膜固定術(shù)失敗率為30%。因此，在這些患者中，TPC插入法是首選方法。與滑石粉胸膜炎相比，TPC的住院時(shí)間更短。TCP感染的治療TPC置入已成為許多患者的首選方法。插入TPC時(shí)感染的發(fā)生率較低。與TPC相關(guān)的感染通常在不拔除導(dǎo)管的情況下進(jìn)行治療。當(dāng)感染沒有改善時(shí)，建議拔掉導(dǎo)管。胸膜切除術(shù)，在化學(xué)性胸膜固定術(shù)不成功的MPE患者中，偶爾會(huì)采用根治性全胸膜或次全胸膜切除術(shù)(壁胸膜和內(nèi)臟胸膜切除術(shù))。在惡性間皮瘤患者中，由于缺乏與微創(chuàng)手術(shù)相比干預(yù)有效性的數(shù)據(jù)，很少使用?；颊邞?yīng)適合手術(shù)，并有較長的預(yù)期壽命。胸膜次全切除術(shù)可以通過胸腔鏡進(jìn)行，手術(shù)本身對(duì)胸膜腔的閉鎖幾乎總是有效的。分流器，胸膜腹膜分流術(shù)很少用于肺部受困、惡性乳糜胸或胸膜固定術(shù)失敗的患者，很少使用分流術(shù)的原因是已經(jīng)建立的交通(阻塞、感染等)的特點(diǎn)以及與TPC相比干預(yù)的相對(duì)攻擊性。胸膜腹膜分流術(shù)的優(yōu)點(diǎn)可能是在惡性乳糜胸的情況下。手術(shù)在胸腔鏡下進(jìn)行，插入可由放射科醫(yī)生完成。目前療效的證據(jù)不一，而且有大量的并發(fā)癥報(bào)告。該技術(shù)的使用目前還不是標(biāo)準(zhǔn)臨床路徑和建議的一部分。纖溶藥物在胸腔內(nèi)的應(yīng)用，與安慰劑相比，在MPE患者中使用尿激酶并沒有在隨機(jī)試驗(yàn)中顯示出更有效的效果。目前，該技術(shù)的使用不屬于標(biāo)準(zhǔn)臨床路徑和建議的一部分?？鼓[瘤治療包括化療、靶向治療和免疫治療。在大多數(shù)患者中，抗腫瘤治療并不被認(rèn)為比標(biāo)準(zhǔn)治療更適合于MPE引起的癥狀的治療；然而，由于癌癥免疫治療在過去十年的進(jìn)展，研究努力設(shè)計(jì)新的方法來治療而不是減輕MPE。目前，國際上還沒有對(duì)使用抗腫瘤療法對(duì)抗標(biāo)準(zhǔn)姑息性MPE治療程序的基本原理提出建議。在大多數(shù)惡性腫瘤的全身抗腫瘤治療中，MPE的療效較差。由于原發(fā)性腫瘤(如淋巴瘤、BC、SCLC、生殖細(xì)胞腫瘤、前列腺癌和OC)的有效治療，也有例外。血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)是MPE形成過程中的重要細(xì)胞因子。NSCLC中EGFR突變的患者對(duì)EGFR酪氨酸激酶抑制劑有反應(yīng)。不幸的是，大多數(shù)NSCLC患者最初在沒有胸腔積液的情況下有突變的表皮生長因子受體，在一年內(nèi)對(duì)治療產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致MPE反復(fù)加重。故還需要進(jìn)一步的研究來證實(shí)貝伐單抗和EGFR酪氨酸激酶抑制劑的療效。

目前，預(yù)測(cè)MPE患者預(yù)后最成熟的方法是LENT評(píng)分。LENT評(píng)分(L-LDH水平、E-ECOG、N-中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值、T-腫瘤類型)是一種有臨床意義的預(yù)后方法，有助于預(yù)測(cè)患者的生存率和指導(dǎo)治療。這是第一個(gè)證實(shí)的預(yù)測(cè)MPE患者生存率的風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)， LENT評(píng)分根據(jù)胸水乳酸脫氫酶、東方腫瘤合作組績效評(píng)分(ECOG)、血清中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)和腫瘤類型計(jì)算。每個(gè)預(yù)后指標(biāo)都有一定的數(shù)值。根據(jù)計(jì)算的分?jǐn)?shù)，患者被分為低(0～1分)、中(2～4分)或高風(fēng)險(xiǎn)組(5～7分)。低風(fēng)險(xiǎn)組的中位生存期為319 d，而中風(fēng)險(xiǎn)組的中位生存期為130 d，高風(fēng)險(xiǎn)組的中位生存期為44 d。另一個(gè)評(píng)分系統(tǒng)是Brims決策樹，它被證明是預(yù)測(cè)惡性胸膜間皮瘤患者預(yù)后的有效方法(敏感性94.5%，陽性預(yù)測(cè)值76%)。

近年來在MPE的病理生理機(jī)制領(lǐng)域的發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了分子因素和突變?cè)诩膊?dòng)力學(xué)及其預(yù)后中的作用。更新后的指南有望幫助醫(yī)生診斷和治療MPE患者。但是，仍然需要單獨(dú)的患者方法。在不久的將來，提高對(duì)腫瘤疾病的治療水平和對(duì)MPE病理生理機(jī)制的認(rèn)識(shí)，將有助于改善MPE患者的預(yù)后[7]。

1. 藥物治療： MPE是晚期肺癌患者生活質(zhì)量降低的主要原因。最常見的治療方法是化學(xué)胸膜固定術(shù)，使用化學(xué)藥物通過纖維蛋白誘導(dǎo)胸膜炎癥和粘連從而防止胸腔積液復(fù)發(fā)，改善呼吸困難?；瘜W(xué)制劑可以用胸腔鏡或胸腔內(nèi)導(dǎo)管注射，其效率因制劑而異。迄今為止，滑石粉，強(qiáng)力霉素和抗腫瘤藥物，如多西他賽，紫杉醇和博萊霉素等在臨床應(yīng)用較廣，單一應(yīng)用某種藥物均有其不良反應(yīng)，因此藥物治療優(yōu)先考慮個(gè)體化治療方案。

2. 免疫治療： 免疫系統(tǒng)激活的概念可以追溯到20世紀(jì)70年代，NSCLC患者對(duì)胸腔內(nèi)IL-2具有良好的耐受性，胸腔內(nèi)注射的IL-2水平比血漿中的IL-2水平高出6 000倍，表明局部注射的IL-2(公式重量=15.5 kDa)被隔離在胸膜腔中。盡管在31例患者中有28例患者胸腔內(nèi)IL-2清除了積液，并且在其他細(xì)胞因子模式下看到了部分反應(yīng)，但進(jìn)展的中位時(shí)間不等，因此，高劑量Th1相關(guān)細(xì)胞因子的滴注本身不足以克服胸膜腔的免疫抑制環(huán)境。最近的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)描述了來源于MPE和惡性腹水的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)與順鉑聯(lián)合應(yīng)用的情況。滲出性TIL比單純順鉑具有更長的無進(jìn)展生存期和更好的生活質(zhì)量，這是適應(yīng)性免疫的一個(gè)重要方面。然而，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)比傳統(tǒng)的CD4+T細(xì)胞更易受鉑類聯(lián)合化療的影響，有可能從Treg介導(dǎo)的抗腫瘤免疫抑制中釋放出來。滲出性TIL與原發(fā)性腫瘤或?qū)嶓w轉(zhuǎn)移活檢TIL相比有幾個(gè)重要優(yōu)勢(shì)：①M(fèi)PE或腹水的T細(xì)胞產(chǎn)量比活檢高出一個(gè)數(shù)量級(jí)，所需傳代次數(shù)少，培養(yǎng)時(shí)間短；②MPE中T細(xì)胞(PIT)是TIL的一個(gè)橫切面，而來源于實(shí)體瘤的TIL具有空間異質(zhì)性，其功能和特異性因活檢部位而異。由于它們的豐富性，可以通過短期體外暴露于激活信號(hào)來啟動(dòng)PIT，并在不膨脹的情況下恢復(fù)它們。由此產(chǎn)生的細(xì)胞不會(huì)像常規(guī)TIL一樣對(duì)細(xì)胞因子上癮，也不需要大劑量IL-2來維持其存活。

PD-L1在惡性間皮瘤和其他惡性腫瘤上表達(dá)，因此可能被抗PD-L1抗體所靶向。與非惡性對(duì)照組相比，NSCLC伴MPE的T細(xì)胞顯示PD-1、TIM-3和CTLA-4的表達(dá)增加，這可能是由于PD-L1+腫瘤相關(guān)M2巨噬細(xì)胞分泌的大量TGF-β所致。MPE常規(guī)治療和免疫治療失敗原因在于胸膜腔是一個(gè)隔離的環(huán)境，腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞相互作用，而腫瘤進(jìn)一步增生，這種環(huán)境中T細(xì)胞效應(yīng)器被抑制或殺死，巨噬細(xì)胞被引導(dǎo)到M2程序，協(xié)助血管生成和轉(zhuǎn)移，所有這些都最終促進(jìn)了侵襲性和侵襲性EMT腫瘤表型。

MPE中大多數(shù)分泌的細(xì)胞因子是Th2樣的，包括IL-10、VEGF和TGFβ，進(jìn)一步促進(jìn)傷口愈合環(huán)境，損害抗腫瘤效應(yīng)器反應(yīng)。多效性細(xì)胞因子IL-6及其可溶性受體成分sIL-6Rα是MPE中最豐富的細(xì)胞因子之一。IL-6由腫瘤和胸膜間皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生。IL-6和IL-10上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)。IL-6信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)是通過IL-6Rα(CD126)和IL-6Rβ(CD130)組成的受體復(fù)合物介導(dǎo)的。IL-6Rβ廣泛表達(dá)，但I(xiàn)L-6Rα的表達(dá)主要局限于白細(xì)胞和肝細(xì)胞。在正常生理學(xué)中，IL-6通過反式信號(hào)傳導(dǎo)介導(dǎo)強(qiáng)大的系統(tǒng)效應(yīng)，這種效應(yīng)發(fā)生在IL-6與可溶性IL-6Rα結(jié)合以及與膜結(jié)合的IL-6Rβ復(fù)合物時(shí)。在卵巢癌的惡性腹水[28]和乳腺癌的胸腔積液中，IL-6反式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)已被證明可促進(jìn)腫瘤的侵襲性行為和進(jìn)展，并在NSCLC中促進(jìn)EMT，使其成為一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)。Tocilizumab，一種針對(duì)IL-6Rα的單克隆抗體治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，已用于治療癌癥相關(guān)惡病質(zhì)和細(xì)胞因子釋放綜合征。胸腔內(nèi)給藥可能對(duì)胸膜免疫環(huán)境的極化產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，但全身效應(yīng)最小。胸膜腔近距離、高濃度的T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、間皮細(xì)胞和腫瘤有利于細(xì)胞間的接觸和信號(hào)傳導(dǎo)。例如，通過將腫瘤上的CD90和EphA4分別與巨噬細(xì)胞上的CD11b和Ephrin結(jié)合來促進(jìn)EMT。同樣，腫瘤和胸膜巨噬細(xì)胞表達(dá)的PD-L1和PD-L2與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合，促進(jìn)無能，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(iTregs)的發(fā)育和凋亡。在胸膜腫瘤上表達(dá)的其他配體，如與TIM-3結(jié)合的CEACAM1，可能與PIT上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)受體相互作用[8]。

MPE治療性胸腔穿刺和胸腔造口術(shù)是一種姑息性治療。胸膜腔內(nèi)的免疫抑制環(huán)境包括髓源性抑制細(xì)胞、T調(diào)節(jié)細(xì)胞和功能失調(diào)的T細(xì)胞。針對(duì)肺癌和其他惡性腫瘤的檢查點(diǎn)抑制劑和過繼細(xì)胞療法的有效免疫療法的出現(xiàn)，意味著對(duì)這種疾病的局部和系統(tǒng)療法的重新檢查。細(xì)胞因子IL-2的滴注，在臨床治療效果需進(jìn)一步評(píng)估[9]。MPE患者常發(fā)生免疫功能障礙，主要來源于巨噬細(xì)胞TGF-β在抑制MPE的T細(xì)胞毒性中起著重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)MPE中CCL22水平明顯高于非MPE，CCL22的高水平與MPE肺癌患者的低生存率密切相關(guān)。CCL22主要由MPE中的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAMs)產(chǎn)生[10]。同時(shí)，TAM衍生的TGF-β通過c-Fos介導(dǎo)TAMs中CCL22的表達(dá)。CCL22促進(jìn)MPE中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)的募集。Treg分泌高水平的IL-8進(jìn)一步誘導(dǎo)TAMs產(chǎn)生TGF-β，促進(jìn)MPE中腫瘤免疫抑制微環(huán)境的形成，巨噬細(xì)胞來源的CCL22通過IL-8在MPE的免疫抑制腫瘤微環(huán)境中起重要作用。

3. 腔鏡治療： 多西紫杉醇是紫杉烷衍生物，通過阻止蛋白質(zhì)降解抑制有絲分裂，并通過與微管(微管蛋白的一種蛋白質(zhì)成分)結(jié)合而穩(wěn)定，通過胸腔鏡下胸腔積液引流并清除胸膜粘連帶后胸腔內(nèi)注入多西紫杉醇，治療MPE的療效及預(yù)后。是一種有效且相對(duì)安全的NSCLC伴MPE的姑息治療方法。MPE的控制率為100%。在安全性方面，大多數(shù)情況下，不良反應(yīng)輕微且控制良好。此外，所有患者的生活質(zhì)量均有改善，尤其是呼吸困難癥狀明顯減輕。這是首次在臨床實(shí)踐中分析醫(yī)學(xué)胸腔鏡引導(dǎo)下多西紫杉醇胸腔內(nèi)治療的療效，并確定多西紫杉醇胸腔內(nèi)治療對(duì)改善生活質(zhì)量的姑息作用。多西紫杉醇胸腔內(nèi)不良反應(yīng)與以往研究相似，主要表現(xiàn)為皮下氣腫、胸壁疼痛、氣胸、貧血和過敏反應(yīng)均報(bào)告為不良反應(yīng)，但均為1～2級(jí)，無嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告?；谝陨辖Y(jié)果，我們認(rèn)為胸腔內(nèi)注射多西紫杉醇是一種相對(duì)安全的治療方法。在NSCLC相關(guān)的MPE患者中，胸腔鏡下多西紫杉醇治療顯示出良好的臨床療效、緩解呼吸困難癥狀和提供可耐受的安全性。胸腔鏡引導(dǎo)下多西紫杉醇胸腔內(nèi)注射治療MPE是一種安全有效的姑息治療方法。未來，需要與對(duì)照組進(jìn)行大規(guī)模前瞻性臨床研究，通過與其他治療方式的比較來確認(rèn)多西紫杉醇胸腔內(nèi)的治療效果[11]。也是MPE是腔鏡治療MPE另一種方法。

4. 局部治療： MPE局部治療主要包括治療性胸腔穿刺術(shù)、滑石漿胸膜固定術(shù)、留置胸膜導(dǎo)管(IPC)和胸腔鏡滑石灌注(TTP)胸膜固定術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)TTP、TS和IPC在4～12周內(nèi)似乎能改善MPE患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量(HRQOL)，但由于高消耗率，長期數(shù)據(jù)不足[12]。去毛刺手術(shù)和熱療胸腔內(nèi)化療(HITHOC)已成功應(yīng)用于治療胸部腫瘤。21例患者中，10例患者在各自發(fā)表文章時(shí)仍然活著，全身毒性和治療相關(guān)死亡率為零。雖然關(guān)于N0-N1 NSCLC伴MPE患者的去毛刺手術(shù)和HITHOC治療的現(xiàn)有證據(jù)略顯不足。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果具有一定選擇偏倚[13]。

MPE 局部治療目的是將肺實(shí)質(zhì)外表面(臟層胸膜)與胸腔內(nèi)表面(壁層胸膜)融合，有效消除胸膜腔和胸膜液再積聚。熱療胸腔內(nèi)化療(HITHOC)也稱為胸膜內(nèi)灌注熱血療法(IPTC)，在細(xì)胞減少手術(shù)后，在不能實(shí)現(xiàn)完全(R0)腫瘤切除的情況下，作為多模式癌癥治療的一部分，多于術(shù)中使用。在轉(zhuǎn)移性多發(fā)性肺氣腫的肺癌患者中，HITHOC被應(yīng)用于電視胸腔鏡手術(shù)(VATS)，取得了良好的效果，且無嚴(yán)重并發(fā)癥。因此HITHOC-VATS(IPTC-VATS)是治療肺癌患者胸膜粘連的一種安全、微創(chuàng)、有效的新方法。深入分析表明，胸腔內(nèi)化療、熱療化療和滑石化學(xué)胸膜固定術(shù)是治療NSCLC伴MPE的安全有效的方法，兩種方法沒有明顯的優(yōu)勢(shì)[14]。

留置胸腔導(dǎo)管(IPCs)可以有效地治療胸腔積液，使胸腔空間的動(dòng)態(tài)引流，減少與胸腔積液相關(guān)的癥狀，降低整體住院時(shí)間。IPCs作為管理MPEs的一線選擇，其作用正在不斷擴(kuò)大，認(rèn)為IPCs應(yīng)被視為MPEs的一線管理，與標(biāo)準(zhǔn)滑石粉胸膜固定術(shù)同樣重要。使用IPCs會(huì)引起胸膜粘連，導(dǎo)致導(dǎo)管脫落。對(duì)于那些以迅速拔出導(dǎo)管為首要任務(wù)的患者，更積極的引流方式或通過IPC注入滑石粉是一個(gè)合理的選擇[15]。MPE確定性胸膜干預(yù)的常見選擇包括插入留置胸膜導(dǎo)管(IPC)或滑石胸膜固定術(shù)。研究發(fā)現(xiàn)，與單純IPC引流相比，通過IPC給藥分級(jí)滑石粉可增加胸膜粘連的機(jī)會(huì)，且與不良事件的風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[16]。在首選非臥床治療路徑的患者中，通過IPC給藥滑石粉增加胸膜粘連的機(jī)會(huì)可導(dǎo)致更快的器械取出時(shí)間，并可能與更好的生活質(zhì)量和癥狀評(píng)分相關(guān)。

5. 靶向治療： 隨著靶向藥物的出現(xiàn)，NSCLC患者的治療方式也發(fā)生了變化。EGFR-TKI單一治療對(duì)MPE的控制作用與胸腔內(nèi)化療加TKI沒有差異，應(yīng)進(jìn)一步研究探討胸腔內(nèi)藥物的作用。靶向下一代測(cè)序確定了51個(gè)基因中的56個(gè)非女性化的改變，包括TP53和APC，這些在胃食管交界處(GEJ)癌癥中是常見的改變。老年MPE患者癥狀性房顫可使IPC在高達(dá)14%的IPC治療患者中的應(yīng)用復(fù)雜化。癥狀性房顫的微創(chuàng)治療包括胸腔內(nèi)溶栓治療，如組織纖溶酶原激活劑(tPA)，以溶解粘連，但這有胸膜出血的風(fēng)險(xiǎn)。首次成功和安全地使用極低劑量tPA胸腔內(nèi)治療IPC相關(guān)癥狀性房顫的報(bào)告。有癥狀的房性滲出物在IPC插入后可使14%的患者復(fù)雜化?；謴?fù)IPC的引流功能是理想的結(jié)果，作為替代策略，例如，反復(fù)胸膜抽吸、插入輔助導(dǎo)管或手術(shù)，只能提供一個(gè)暫時(shí)的解決方案，而且具有侵襲性。目前還沒有針對(duì)不同纖溶藥物的I期劑量遞增研究或頭對(duì)頭比較，以確定最有效的藥物和劑量，用于房水胸腔內(nèi)治療。因此異質(zhì)性在臨床上很常見。有趣的是，越來越多的證據(jù)支持使用低劑量的tPA(脫氧核糖核酸酶)作為胸膜感染的胸腔內(nèi)治療。在不同的患者中，胸腔內(nèi)纖溶治療的最小有效劑量可能不同。在有一個(gè)可靠的預(yù)測(cè)系統(tǒng)之前，從非常低的劑量開始是一個(gè)有吸引力的選擇，特別是在出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者。治療癥狀性室性胸腔積液的tPA的最低報(bào)告劑量。這表明，低劑量可能會(huì)被成功地使用，從而降低副作用和成本，因此值得進(jìn)一步探索[17]。 胸腔內(nèi)或靜脈注射貝伐單抗治療NSCLC伴MPE的療效和毒副反應(yīng)。貝伐單抗胸腔內(nèi)輸注治療NSCLC伴MPE療效和安全性均高于靜脈輸注。貝伐單抗治療后72 h血清VEGF水平的下降與胸腔積液的緩解率和持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)[18]。對(duì)于GEJ癌誘發(fā)MPE，需要更好地了解該病的發(fā)病機(jī)制和惡性進(jìn)展。鑒定了一個(gè)新的GEJ癌細(xì)胞系，GEAMP，來源于先前治療過的GEJ癌患者的MPE。綜合遺傳學(xué)分析證實(shí)GEAMP細(xì)胞與原發(fā)性腫瘤之間存在克隆關(guān)系。此外，還發(fā)現(xiàn)多個(gè)拷貝數(shù)改變，包括EGFR和K-RAS基因擴(kuò)增以及CDKN2A和CDKN2B的丟失。裸鼠和NOD-SCID小鼠皮下側(cè)翼異種移植瘤的組織學(xué)檢查顯示，癌細(xì)胞具有鱗狀和腺狀混合分化，提示GEAMP細(xì)胞含有一個(gè)具有多能潛能的亞群。最后，藥物對(duì)EGFR信號(hào)通路的抑制導(dǎo)致關(guān)鍵下游激酶的下調(diào)和細(xì)胞增殖的抑制。因此，GEAMP是對(duì)有限數(shù)量的真正GEJ癌細(xì)胞系的有益補(bǔ)充[19]。

6. 終末期關(guān)懷： MPE是腫瘤的晚期表現(xiàn)，治療困難，預(yù)后差，在不同的地區(qū)和醫(yī)生的處理，不同的癌癥護(hù)理中也存在性別差異?；仡櫻芯糠治鲂赝饪剖中g(shù)MPE患者，轉(zhuǎn)診組和非轉(zhuǎn)診組或接受或不接受胸膜固定術(shù)的患者均無生存差異。405例(59.0%)為女性。研究認(rèn)為性別差異存在于MIPE最終管理的轉(zhuǎn)診模式中；女性比男性更不易被提及。盡管轉(zhuǎn)診率較低，但女性存活時(shí)間更長，接受胸腔穿刺的次數(shù)也更多。需要進(jìn)一步的研究來了解男性和女性在轉(zhuǎn)診率和轉(zhuǎn)診結(jié)果方面的差異[20]。

三、目前臨床治療MPE中存在的問題

MPE是NSCLC患者常見的嚴(yán)重并發(fā)癥。分子檢測(cè)發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體(EGFR)基因突變已被證明是亞洲NSCLC患者的主要驅(qū)動(dòng)基因。我國尚未批準(zhǔn)用滑石胸膜固定術(shù)來控制MPE?；瘜W(xué)治療胸膜粘連有惡心、嘔吐、胸痛、發(fā)熱、血液學(xué)毒性等副作用。無胸膜內(nèi)化療的EGFR-TKI治療可控制MPEs，其療效與聯(lián)合治療相似。我們的發(fā)現(xiàn)是第一個(gè)證明EGFR-TKI單獨(dú)治療在控制EGFR突變患者M(jìn)PE復(fù)發(fā)方面可能等同于胸腔內(nèi)化療。MPEs常見于肺癌患者，尤其是長腺癌和EGFR突變患者。胸腔內(nèi)注射化療藥物或生物制劑通常用于控制MPE。雖然胸膜內(nèi)治療能預(yù)防胸腔積液，但所有化療藥物都有副作用，如發(fā)燒、惡心、胸痛或血液毒性?；坌啬す潭ㄐg(shù)的安全性與胸腔鏡下灌注法相同，但滑石粉在中國還沒有商業(yè)化。對(duì)于EGFR突變的MPEs肺癌患者，胸腔內(nèi)化療并不能提高M(jìn)PEs的控制效果。此外，化療引起的不良事件的發(fā)生率可能會(huì)增加[21]。MPE患者再次住院的風(fēng)險(xiǎn)很高，再入院期間的死亡率為17.3%， 25%MPEs患者在出院后30 d內(nèi)再次入院，再入院期間有五分之一死亡。胸腔穿刺術(shù)的非確定性治療導(dǎo)致再次入院。對(duì)導(dǎo)致可預(yù)防的再次入院的因素的進(jìn)一步理解可以顯著提高該人群的護(hù)理質(zhì)量[22]。MPE作為測(cè)定EGFR突變的一個(gè)來源，用于指導(dǎo)EGFR TKI治療肺結(jié)核晚期腺癌。研究了EGFR突變狀態(tài)在MPE、組織和等離子體中的一致性，以及EGFR突變?cè)贛PE中的價(jià)值，同時(shí)評(píng)價(jià)EGFR-TKI的有效性。發(fā)現(xiàn)MPE是一種可信的腫瘤組織突變外源物，MPE可以提供EGFR基因突變對(duì)EGFR-TKIS治療由肺腺癌患者的決定，即使在組織和等離子體都可以獲得[23]。

四、臨床治療發(fā)展趨勢(shì)與思維方法討論

原發(fā)性未知轉(zhuǎn)移癌(CUP)是指一組在轉(zhuǎn)移部位被組織學(xué)檢測(cè)到但原發(fā)部位未知的異質(zhì)性腫瘤，盡管經(jīng)過了徹底和廣泛的醫(yī)學(xué)評(píng)估。它們占所有侵襲性癌癥的4%～5%。超過一半的患者將被確診為有多處轉(zhuǎn)移的腺癌。大約11%的MPE是由CUP引起，第一步應(yīng)該是通過規(guī)范的診斷測(cè)試完成廣泛的醫(yī)學(xué)評(píng)估。胸腔穿刺是區(qū)分腫瘤性和副腫瘤性積液的必要條件。如果最初的病理沒有顯示或者組織產(chǎn)量低，則應(yīng)考慮額外的組織取樣方法。液體細(xì)胞學(xué)和胸膜活檢標(biāo)本的免疫組化檢測(cè)可避開原發(fā)性惡性腫瘤并指導(dǎo)治療，因?yàn)檫@些病例大多被認(rèn)為是肺癌。隨著基因?qū)虔煼ê兔庖邫z查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)，有新的療法正在考慮這些患者[24]。

惡性胸膜間皮瘤(MPM)是一種侵襲性腫瘤，胸腔積液(PE)可以細(xì)胞學(xué)檢查診斷MPM。作為MPM的新生物標(biāo)記物，MicroRNAs已經(jīng)成為一個(gè)有吸引力的靶點(diǎn)。MPM研究報(bào)告稱，分析的可變結(jié)果主要集中在從小患者隊(duì)列收集的組織上。最近，研究了微小Micro-RNA在PE細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中的診斷潛力。作為細(xì)胞學(xué)分析的補(bǔ)充，miR-21和miR-126被鑒定用于區(qū)分MPM和反應(yīng)性間皮細(xì)胞，miR-130a用于區(qū)分MPM和肺腺癌。然而，miR-130a的表現(xiàn)并不比免疫組化診斷好，而且由于只分析了一定數(shù)量的microRNAs，更有效的生物標(biāo)記物可能被忽略了。miR-143、miR-210和miR-200c先前被證明在MPM組織中異常表達(dá)。這些microRNAs在MPM中可能具有重要的生物學(xué)意義，因?yàn)樗鼈儽活A(yù)測(cè)調(diào)節(jié)信號(hào)通路(ERK5、EGFR、Bcl-2和Wnt)，已知它們?cè)谠摷膊≈衅鹱饔谩Ｒ虼?，miR-143、miR-210和miR-200c也可能是MPM的新治療靶點(diǎn)。PE液與MPM細(xì)胞直接接觸，是MPM細(xì)胞釋放microRNA的來源。microRNA特征需要在更大的患者隊(duì)列中進(jìn)行檢測(cè)，并且考慮到MPM是一種相對(duì)罕見的腫瘤，這可能需要多中心協(xié)作。開發(fā)一種更簡單、更快速的MPM診斷測(cè)試可能有助于早期治療和改善患者預(yù)后[25]。

MPM與轉(zhuǎn)移性胸膜腺癌的鑒別診斷對(duì)惡性胸腔積液患者是一個(gè)挑戰(zhàn)。隨著MPM發(fā)病率的不斷增加，MPM已成為近年來外科病理學(xué)家面臨的主要問題。免疫組化為鑒別MPM與肺腺癌提供了重要指標(biāo)。免疫細(xì)胞化學(xué)標(biāo)記物(CEA、E-cadherin、Ber-EP4、calretinin、HBME-1、P53和TTF1)被用來區(qū)分間皮瘤和腺癌。研究發(fā)現(xiàn)HBME1在所有腺癌患者中均為陰性(100%)，但在所有間皮瘤患者中均為陽性(100%)。腺癌患者(100%)的calretinin結(jié)果均為陰性，而間皮瘤患者(100%)的calretinin結(jié)果均為陽性。TTF1在8例腺癌患者中呈陽性(61.5%)，而在所有間皮瘤患者中呈陰性(100%)。癌胚抗原在7例腺癌患者中呈陽性(53.8%)，而在所有間皮瘤患者中呈陰性(100%)。CEA、CK7、TTF1、calretinin和HBME1是肺腺癌和間皮瘤鑒別診斷的標(biāo)志物，與間皮瘤和肺腺癌的高精度鑒別診斷有關(guān)[26]。

結(jié)核性胸腔積液(TPE)是結(jié)核病流行地區(qū)胸腔積液的最常見因素， MPE由于其相似的臨床特征，包括淋巴細(xì)胞性胸腔滲出物，常被誤診為TPE，新的胸腔積液生物標(biāo)志物將有助于TPE和MPE的鑒別，目前的證據(jù)表明，Mtb感染可引起感染部位IFN-γ反應(yīng)升高，而胸膜IGRA可作為TPE診斷的有用佐劑，特別是與ADA和CEA檢測(cè)相結(jié)合，為TPE和MPE的鑒別提供一種快速、無創(chuàng)的方法，與常規(guī)檢查(包括微生物檢查和胸膜活檢)相平行[27]。

在晚期NSCLC患者中，在50%以上的腫瘤細(xì)胞中P-L1陽性表達(dá)，pRimuliMub已成為一線治療的標(biāo)準(zhǔn)。研究表明，接受包括貝伐單抗在內(nèi)的藥物聯(lián)合治療的患者骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞較少，治療后1型輔助性T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的數(shù)量與未接受藥物組合的患者相比更大。認(rèn)為這些療效是由貝伐單抗治療引起的MSCs減少的結(jié)果，可能導(dǎo)致有效的抗腫瘤免疫的恢復(fù)，包括PD-1/PD-L1檢查點(diǎn)抑制劑和針對(duì)VEGF/VEGFR的藥物在內(nèi)的藥物聯(lián)合治療包括NSCLC在內(nèi)的多種癌癥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。這些未來的研究可能有助于闡明這種現(xiàn)象背后的機(jī)制?？傊?， MPE的存在是晚期NSCLC患者抗PD-1抗體療效的負(fù)性預(yù)測(cè)因子。因此，需要對(duì)接受抗PD-1抗體的患者進(jìn)行MPE新治療策略的評(píng)估[28]。

與單獨(dú)使用EGFR酪氨酸激酶抑制劑相比，聯(lián)合使用表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑和貝伐單抗有望延長NSCLC胸腔積液或心包積液患者的無進(jìn)展生存期。已報(bào)告奧西米替尼加貝伐單抗聯(lián)合治療的Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并證明其安全性，但療效仍不清楚，特別是在胸腔積液或心包積液患者中[29]。這是一項(xiàng)正在進(jìn)行的單臂、前瞻性、開放性、多中心、Ⅱ期試驗(yàn)，旨在評(píng)估奧西米替尼聯(lián)合貝伐單抗治療未經(jīng)治療或復(fù)發(fā)的NSCLC、胸腔和/或心包積液的表皮生長因子受體突變陽性患者的療效和安全性。每天口服1次奧西米替尼，劑量為80 mg， 21 d為一個(gè)周期。貝伐單抗15 mg/kg將在每個(gè)周期的第1天滴注。治療將繼續(xù)進(jìn)行，直到進(jìn)展性疾病或任何中止標(biāo)準(zhǔn)得到滿足。主要終點(diǎn)是1年的PFS率；次要終點(diǎn)是有效率、PFS、總生存率、不需要胸膜/心包引流的生存率和安全性。奧西米替尼加貝伐單抗聯(lián)合治療有望延長PFS，減少不良反應(yīng)。

盡管目前能夠提供有效的全身和局部的細(xì)胞毒性和免疫療法，但仍然缺乏有效治療MPE的方法。我們認(rèn)為胸膜腔，由于間皮提供的物理屏障，就像一個(gè)生物反應(yīng)器，癌細(xì)胞、TAM、PIT和基質(zhì)相互作用。傷口愈合細(xì)胞因子和趨化因子的濃度以及由這些多途徑反饋相互作用引起的環(huán)境極化促進(jìn)了EMT和侵襲性腫瘤行為，并通過多種不同且可能協(xié)同的機(jī)制阻礙了抗腫瘤免疫效應(yīng)器的反應(yīng)。胸腔內(nèi)給藥的好處是，高分子量的生物制劑被隔離在胸膜腔中，其機(jī)制與允許高濃度局部分泌的細(xì)胞因子積聚相同。因此，當(dāng)系統(tǒng)性給予時(shí)，具有不可接受的劑量限制毒性的再極化處理組合，當(dāng)在系統(tǒng)劑量的一小部分直接給予胸膜空間時(shí)，可能具有更可接受的毒性譜。近十年來腫瘤免疫治療的顯著進(jìn)展要求我們?cè)O(shè)計(jì)新的方法來治療而不是減輕MPE。認(rèn)識(shí)到胸膜腔是一個(gè)隔離的環(huán)境，在這個(gè)環(huán)境中，有效的抗腫瘤反應(yīng)所需的所有成分都存在，但被要求進(jìn)入傷口愈合模式，局部治療結(jié)合免疫檢查點(diǎn)阻斷和治療效應(yīng)細(xì)胞可能足以使嚴(yán)峻的臨床形勢(shì)轉(zhuǎn)變?yōu)橹委焹?yōu)勢(shì)[8]。

在臨床MPE的治療中，無論是中醫(yī)治療，還是西醫(yī)治療MPE的都有一定的優(yōu)勢(shì)與不足，對(duì)于臨床診療MPE無明確的臨床路徑可循，如何辨證論治提高療效，探索安全、有效、經(jīng)濟(jì)的中西醫(yī)結(jié)合治療MPE治療方法，獲益于MPE患者將具有深遠(yuǎn)的臨床意義。