惡性胸膜間皮瘤的研究和管理
——英國胸科協(xié)會指南解讀

王凱歌 李為民

惡性胸膜間皮瘤(malignant pleural mesothelioma, MPM)是一種罕見的累及胸膜的侵襲性腫瘤，迄今尚無關(guān)于MPM的大型隨機對照研究。英國胸科協(xié)會組織了來自呼吸內(nèi)科、胸外科、腫瘤內(nèi)科、放射治療科、影像科、病理學(xué)和初級保健科的相關(guān)專家，匯總了相關(guān)英文文獻(xiàn)，于2018年在《胸腔》雜志上發(fā)表了惡性胸膜間皮瘤的研究和管理指南[1]。下述內(nèi)容是對該指南的解讀。

一、MPM的流行病學(xué)

2014年英國新發(fā)MPM患者2 179例，美國則每年約3 000例新發(fā)患者[2]，發(fā)病的主要原因是吸入石棉粉塵，約85%的男性MPM患者歸因于職業(yè)接觸石棉。從首次接觸到疾病發(fā)展的潛伏期為30～40年。從20世紀(jì)60年代末開始，間皮瘤的發(fā)病率一直在穩(wěn)步上升。在未來10年，每年約2 500人死于MPM，之后會逐步下降。MPM患者中83%為男性，診斷的中位年齡為73歲。67%的患者接受了積極的抗癌治療(化療、放療和手術(shù))，總中位生存期為9.5個月，1年和3年生存率分別為41%和12%。我國人口基數(shù)大，石棉產(chǎn)品廣泛應(yīng)用，接觸人員眾多，但尚缺乏MPM的流行病學(xué)資料。

二、MPM的臨床特征

MPM臨床癥狀無特異性，胸痛和呼吸困難是最常見的癥狀，其他癥狀及體征包括體重減輕、發(fā)熱、出汗、氣促、胸部叩診濁音、淋巴結(jié)腫大等[3]。單側(cè)病變?yōu)橹?，左右?cè)胸腔腫瘤的發(fā)生比例為1︰1.6。故該指南強調(diào)不能僅根據(jù)患者的臨床癥狀和檢查結(jié)果排除MPM。對于有相關(guān)臨床癥狀和體征的患者完善胸部X線檢查，對癥狀持續(xù)和既往有石棉接觸史的患者進(jìn)一步檢查。職業(yè)接觸史非常重要，詢問需注意涵蓋患者所從事的所有職業(yè)，通過搜尋患者同事的接觸史亦可提供幫助。

三、MPM系統(tǒng)分期及診斷方法

1. 系統(tǒng)分期： MPM沿著胸膜彌漫性生長，并且侵襲周圍組織。準(zhǔn)確估計腫瘤大小和局部侵犯范圍非常困難，因此MPM的分期與其他惡性腫瘤不同。根據(jù)國際肺癌研究協(xié)會(IASLC)分期(第8版)對MPM患者進(jìn)行分期，見表1、2。IASLC建立了大樣本、多中心的MPM數(shù)據(jù)庫，為MPM的分期提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，將促進(jìn)MPM臨床研究的進(jìn)一步發(fā)展。但該分期系統(tǒng)并不是完美的，沒有深入分析不同轉(zhuǎn)移部位的生存差異，也沒有探討多點轉(zhuǎn)移與寡轉(zhuǎn)移的預(yù)后區(qū)別[4]。

表1 MPM的TNM分期

注：此處“壁胸膜”=胸膜頂+肋胸膜

表2 MPM的TNM分期

2. 用于診斷和分期的成像方法： 肺實質(zhì)受累、縱隔或肺門淋巴結(jié)腫大有助于診斷胸膜轉(zhuǎn)移性腫瘤，MPM的特點是存在胸膜斑、病變累及葉間裂和不累及肺實質(zhì)。胸膜斑是石棉暴露的一個指標(biāo)，但不是惡性腫瘤的標(biāo)志。

惡性胸膜疾病的CT表現(xiàn)包括胸膜增厚>1 cm、結(jié)節(jié)性胸膜增厚、縱隔胸膜增厚和葉間胸膜結(jié)節(jié)。 CT掃描在最初評估疑似間皮瘤患者時具有整體優(yōu)勢，但在評估軟組織浸潤(T4期)和淋巴結(jié)分期(N2和N3)方面表現(xiàn)不佳[5-6]。MRI在MPM分期中的作用優(yōu)于CT，這是由于其可發(fā)現(xiàn)胸壁、胸內(nèi)筋膜、膈肌和縱隔脂肪的浸潤病變，但對淋巴結(jié)分期的敏感性有限[7]。

胸部CT(增強掃描)仍是MPM診斷和分期的主要影像學(xué)檢查手段。PET-CT對MPM分期的準(zhǔn)確性最高，但對于既往接受滑石粉胸膜固定術(shù)的患者和結(jié)核病患者，PET-CT會易出現(xiàn)假陽性[8]。在TNM分期中，如不同的T期會改變患者的治療方案，建議使用MRI評估T分級。如排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移將會改變患者的治療方案，建議應(yīng)用PET-CT評估。

3. 病理診斷： 對于滲出性胸腔積液患者，如果胸腔穿刺未能明確診斷，則建議行胸腔鏡檢查。如胸部CT增強掃描顯示病灶區(qū)有異常胸膜增厚，影像學(xué)引導(dǎo)下的胸膜活檢具有較高的成功率及較低的并發(fā)癥，特別適用于不能行胸腔鏡檢查的患者[9]。

MPM組織學(xué)表現(xiàn)多樣，需與其他上皮性或肉瘤樣腫瘤鑒別，非上皮樣組織學(xué)成分增加提示預(yù)后差。胸水細(xì)胞學(xué)診斷MPM的可靠性差(很大程度上取決于細(xì)胞學(xué)專家的診斷經(jīng)驗)。MPM陰性ICH標(biāo)記物包括Ber-Ep4、MOC-31、CEA、Leu-1、CD15、TTF-1、B72.3。兩個陽性間皮瘤標(biāo)志物和兩個陰性腺癌標(biāo)志物的結(jié)合可提高診斷的準(zhǔn)確性。不能單靠細(xì)胞學(xué)依據(jù)診斷MPM，除非患者無診治意愿或身體狀態(tài)差，不需要或不能通過活檢來確定診治方案。應(yīng)明確MPM的組織學(xué)亞型。疑診MPM的標(biāo)本應(yīng)由具有診斷經(jīng)驗的病理學(xué)家進(jìn)行復(fù)核，如果診斷仍不確定，應(yīng)尋求第二方意見。相關(guān)研究顯示glut1-ihc和p16-fish有鑒別良惡性間皮瘤的潛力[10]。

4. 生物標(biāo)記物： 目前尚無特異性的MPM生物標(biāo)志物，不建議單獨應(yīng)用生物標(biāo)記物用于MPM的診斷。指南建議對于細(xì)胞學(xué)疑診MPM患者，不適合更侵襲性的確診方法時，可使用生物標(biāo)記物檢查。血清可溶性間皮素相關(guān)肽(serum soluble mesothelin related peptide, SMRP)在MPM診斷中具有較高的特異性(81%)[11]。血清和胸水骨橋蛋白(osteopontin)在間皮瘤的診斷中具有較高的特異性(81%)[12]。fibulin-3在MPM診斷中的敏感性不一致(22%～100%)[13]。SMRP水平與腫瘤體積呈正相關(guān)，胸膜外肺切除術(shù)(EPP)術(shù)后下降，但基線水平不能預(yù)測間皮瘤的病理分期。與病情穩(wěn)定和緩解的患者相比，進(jìn)展性疾病患者的平均中位SMRP水平有顯著差異。在基線檢查和化療后SMRP的下降可以預(yù)測疾病的穩(wěn)定性?；熃Y(jié)束時SMRP水平下降與生存期延長密切相關(guān)，但基線SMRP不能預(yù)測生存期。指南建議不常規(guī)用生物標(biāo)記物預(yù)測治療反應(yīng)和生存率，也不通過生物標(biāo)記物篩查MPM。

四、MPP的治療

1. 預(yù)后的決定因素和治療時機： 文獻(xiàn)中關(guān)于MPM患者預(yù)后的證據(jù)質(zhì)量較低。Shinkichi等[14]發(fā)現(xiàn)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)和血清白蛋白的比值是MPM患者總生存率的獨立預(yù)測因子。胸痛提示總體生存率較短，但仍需前瞻性研究，體重下降對生存率的影響并不一致。高齡、男性、非上皮組織成分、病程晚期和較差的體力活動狀態(tài)評分(physical score, PS)是影響MPM生存率的獨立預(yù)測因子[15]。炎癥標(biāo)志物包括白細(xì)胞、血小板計數(shù)、CRP、血清白蛋白、血小板/淋巴細(xì)胞比值(platelet / lymphocytes ratio, PLR)及中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值(neutrophil / lymphocytes ratio, NLR)可以預(yù)測生存率，但還需要進(jìn)一步的研究證實[16]。在診斷MPM時計算患者的預(yù)后評分，該評分可為患者和醫(yī)生提供有用的生存信息，但不應(yīng)用于治療決策。決策樹分析評分系統(tǒng)在常規(guī)臨床實踐中最常用[17]。

2. 胸腔積液管理： 文獻(xiàn)中“胸膜固定術(shù)”效果的一致性較差。沒有單一的技術(shù)(胸腔鏡下胸膜切除術(shù)、胸腔鏡滑石粉噴灑，滑石粉灌漿胸膜固定術(shù)、胸腔置管引流)在MPM患者的癥狀控制和胸膜固定術(shù)中顯示出優(yōu)越性。電視輔助胸腔鏡手術(shù)-部分胸膜切除術(shù)(video-assisted thoracoscopic surgery-partial pleurectomy, VATS-PP)比滑石粉胸膜固定術(shù)更昂貴，并發(fā)癥更嚴(yán)重，住院時間更長[18]。故MPM患者優(yōu)先選擇滑石粉胸膜固定術(shù)來控制胸腔積液，而非VATS-PP。Davies等[19]的研究表明在惡性胸腔積液和MPM患者中，胸腔置管引流和滑石粉胸膜固定術(shù)有相似的預(yù)后，故兩者同時作為MPM伴胸腔積液患者局部治療的首選。

3. 手術(shù)的作用： 外科手術(shù)的作用仍存在爭議，其目的是為了控制胸腔積液，減少肺限制，或?qū)崿F(xiàn)腫瘤完整切除，延長生存時間和提高生活質(zhì)量。與滑石粉胸膜固定術(shù)相比，VATS-PP對總生存率無影響[18]。在MPM中VATS-PP不能替代滑石粉胸膜固定術(shù)。擴(kuò)大的胸膜肺切除術(shù)(extended pleuropneumonectomy, EPP)聯(lián)合放化療不能提高生存率，故不推薦MPM患者行EPP[20]。與EPP相比，擴(kuò)展性胸膜切除術(shù)(extended pleurectomy, EPD)可降低圍手術(shù)期死亡率，且患者生活質(zhì)量和肺功能無惡化，但仍不推薦在非臨床試驗中行EPD[21-22]。英國正在招募一項比較EPD與非手術(shù)治療的隨機性對照多中心臨床研究[23]。臨床上應(yīng)該進(jìn)一步評估VATS-PP和EPD在具有良好預(yù)后MPM患者中的作用，為臨床提供決策。

4. 系統(tǒng)性抗腫瘤治療： 對于PS評分良好的MPM患者，順鉑和培美曲塞一線化療比單用順鉑能延長生存期，卡鉑可替代順鉑[24-25]。順鉑、培美曲塞和貝伐單抗一線治療比順鉑和培美曲塞的生存期更長[26]。順鉑和培美曲塞為MPM患者(PS評分0～1)的一線治療方案。如條件允許，應(yīng)加入貝伐單抗。雷替曲塞(Raltitrexed)可作為培美曲塞的替代品。培美曲塞或vorinostat(伏立諾他)不能改善既往化療患者的生存率[27-28]，不推薦培美曲塞或伏立諾他用于二線治療。建議對于身體良好患者，可加入一線藥物的臨床試驗，二線治療優(yōu)選臨床試驗。

抗PD1免疫檢查點抑制劑治療間皮瘤具有潛在的治療價值，大約40%的腫瘤表達(dá)PDL1，keynote 28是第一個報告帕博麗珠單抗用于PDL1 陽性的MPM患者的Ib期臨床試驗，納入25例患者，有效率為20%，平均持續(xù)12個月。中位總生存期為18個月[29]。Josine[30]的報道也顯示納武單抗(Nivolumab)對復(fù)發(fā)性MPM治療有效?？傊?，數(shù)據(jù)表明抗PD1或PDL1免疫治療對MPM有效；仍需要進(jìn)行隨機試驗來進(jìn)一步確認(rèn)，納武單抗的三期臨床研究也在MPM患者中進(jìn)行。

5. 放射治療： 多數(shù)隨機對照研究顯示胸壁手術(shù)區(qū)域預(yù)防性放療未能減少切口轉(zhuǎn)移，沒有提高生活質(zhì)量和生存率，也沒有緩解胸痛、降低鎮(zhèn)痛要求[31]。故不常規(guī)對胸壁手術(shù)切口進(jìn)行預(yù)防性放射治療。EPP術(shù)(或PD術(shù))前或后放療、單用根治性放射治療均不能提高患者生存率。半胸放療對MPM患者胸痛或PS的影響并不一致，不建議MPM患者行半胸放射治療[32]。需要前瞻性隨機臨床試驗對MPM術(shù)前放療、胸膜切除術(shù)后放療和化療后確定性放療進(jìn)行研究。

局部放療可以改善MPM患者的疼痛癥狀，可對MPM中與潛在病變分布區(qū)域匹配的局部疼痛進(jìn)行姑息性放射治療。疼痛控制的放射劑量分級無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，仍待進(jìn)一步研究。

6. 癥狀控制良好患者的實踐要點： MPM患者的癥狀按照現(xiàn)行癌癥指南進(jìn)行管理，并建議姑息治療專家盡早參與。

7. 護(hù)理和管理： MPM多學(xué)科會診(MDT)可以提高診斷的準(zhǔn)確性，招募患者參加臨床試驗，提高護(hù)理經(jīng)驗。該指南建議將MPM患者轉(zhuǎn)診至區(qū)域間皮瘤中心行MDT討論，并為MPM患者及其護(hù)理人員提供討論其疾病相關(guān)問題的機會。對于MPM患者，應(yīng)用改良的實體瘤(MRECIST)測量評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。所有間皮瘤病例都應(yīng)通過MDT討論，審查足夠量病例，保持MPM診斷和治療方面的專業(yè)知識和能力。MDT團(tuán)隊?wèi)?yīng)關(guān)注所有的MPM臨床試驗，并為所有患者提供招募服務(wù)，為每位患者制定個體化護(hù)理方案。根據(jù)治療計劃，適時規(guī)律提供?？漆t(yī)生或?qū)？谱o(hù)士隨訪。