功能磁共振成像在乳腺癌診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

李凡, 周軍

近年來,隨著社會經(jīng)濟(jì)的發(fā)展及人們生活方式的改變,我國乳腺癌的發(fā)病率呈上升趨勢且發(fā)病年齡逐漸年輕化,目前已位居女性癌癥之首[1]。早期乳腺癌的治愈率超過90%,一旦發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,患者的生存期僅為18～30個月[2],故乳腺癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療尤為重要。

目前,對乳腺癌的早期診斷手段有乳腺X線鉬靶攝影、超聲及乳管鏡等傳統(tǒng)影像學(xué)檢查。乳腺鉬靶對具有微小鈣化灶的乳腺癌的檢出率可達(dá)70%[3],但其對致密乳腺的敏感度較低;超聲能檢出數(shù)毫米的小病灶,但其對單純的微小鈣化灶不敏感,且對醫(yī)師的執(zhí)業(yè)水平具有較高依賴性[4];乳管鏡檢查可以明確乳頭溢液的病因,也可探索性治療某些乳腺疾病,但其操作的可行性受患者乳管狀態(tài)的影響。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)具有極好的軟組織分辨率,其不僅能準(zhǔn)確直觀地顯示病灶形態(tài)及與其周圍組織的關(guān)系,而且能發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)影像學(xué)檢查所不能發(fā)現(xiàn)的隱匿性或多中心病變。美國放射學(xué)會(American College of Radiology,ACR)推薦MRI可用于對傳統(tǒng)影像學(xué)手段無法明確性質(zhì)的乳腺惡性腫瘤進(jìn)行分期評估,或?qū)y帶BRCA基因、具有家族史的高危人群進(jìn)行篩查[5]。MRI新技術(shù)的多領(lǐng)域研究為臨床應(yīng)用奠定了良好的基礎(chǔ),本文將對功能磁共振成像在乳腺癌診斷、病理分級、分子分型及預(yù)后評估等方面的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 動態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)

DCE-MRI是經(jīng)靜脈注射對比劑后,利用快速成像技術(shù)采集的病灶多時相信號評價病變性質(zhì)的功能性成像方法。目前主要通過觀察病灶形態(tài)學(xué)特征并結(jié)合時間-信號強(qiáng)度曲線(time-signal intensity curve,TIC)、早期強(qiáng)化率及達(dá)峰值時間等指標(biāo)綜合分析乳腺疾病的特征。

因細(xì)胞分化不同,良惡性腫瘤在形態(tài)學(xué)表現(xiàn)、生長方式等方面差異較大。良性腫瘤邊緣大多較為光整,DCE-MRI掃描多呈離心性強(qiáng)化且強(qiáng)化均勻；惡性腫瘤多呈浸潤性生長,具有線狀或毛刺征,邊緣多不規(guī)則,在DCE-MRI掃描圖像上強(qiáng)化方式多表現(xiàn)為向心性且強(qiáng)化不均勻[6]。但部分良惡性腫瘤在形態(tài)學(xué)表現(xiàn)上存在交叉,臨床上將形態(tài)學(xué)表現(xiàn)作為單一指標(biāo)鑒定乳腺腫瘤性質(zhì)存在一定的誤診率。TIC可以綜合反映病灶的動態(tài)強(qiáng)化特征及血供情況。目前基于TIC對乳腺腫瘤良惡性進(jìn)行定性分析,通常將TIC分為三型[7]:Ⅰ型為流入型,多見于良性病變;Ⅲ型為流出型,多見于惡性病變;Ⅱ型為平臺型,在良惡性病變中均可顯現(xiàn)。因為良惡性腫瘤的TIC存在重疊,故嚴(yán)格意義上依據(jù)TIC分析病灶良惡性質(zhì)屬于半定量分析,亦存在診斷誤差。DCE-MRI定量分析是在分子水平綜合評估病灶的微循環(huán)狀況,常用的定量灌注參數(shù)有容積轉(zhuǎn)移常數(shù)(volume transfer constant,Ktrans)、速率常數(shù)(rate constant,Kep)和血管外/細(xì)胞外容積分?jǐn)?shù)比(volume fraction ratio,Ve)。Ktrans指對比劑由血管內(nèi)分布到血管外細(xì)胞外間隙的速率,Kep指擴(kuò)散至血管外細(xì)胞外間隙的對比劑回流至血漿的速率,以上兩指標(biāo)與組織血流量和血管通透性相關(guān);Ve指單位容積組織內(nèi)細(xì)胞外血管外間隙容積,與細(xì)胞密度及血管密度相關(guān)。有研究報道在診斷乳腺癌方面,Ktrans的敏感度可達(dá)100.0%,特異度為91.0%～95.6%,Kep的敏感度達(dá)92.0%[8-9]。目前,探討DCE-MRI定量灌注參數(shù)與乳腺腫瘤良惡性質(zhì)、乳腺癌病理分級及分子生物表達(dá)情況的相關(guān)性是臨床研究熱點(diǎn)之一。Li等[10]研究證實Ktrans和Kep值具有診斷乳腺癌的效能。Koo等[11]對70例乳腺癌患者的DCE-MRI掃描資料進(jìn)行研究,結(jié)果顯示病理分級高、高核分級、雌激素受體(estrogen receptor, ER)陰性表達(dá)的乳腺癌在DCE-MR灌注成像上表現(xiàn)出高Ktrans值、高Kep值和低Ve值,反映組織級別較高的腫瘤新生血管豐富但成熟度偏低,ER過表達(dá)能夠抑制腫瘤血管生成,是乳腺癌的保護(hù)因素。Li等[12]研究MRI定量參數(shù)在不同分子亞型乳腺癌的差異性,發(fā)現(xiàn)三陰性乳腺癌與Luminal型乳腺癌相比,Kep值較高,Ve值較低。王海彬等[13]在臨床研究中亦有同樣的發(fā)現(xiàn),且人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor 2, Her-2)過表達(dá)型乳腺癌的Ktrans、Kep值亦高于Luminal型乳腺癌,提示Her-2過表達(dá)型乳腺癌及三陰性乳腺癌的血管生成及血管灌注較其他類型的乳腺癌更明顯,但前者預(yù)后較差。此外,Specht等[14]應(yīng)用DCE-MRI進(jìn)行乳腺癌新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)效果監(jiān)測,發(fā)現(xiàn)約30%行NAC并有效的局部晚期乳腺癌患者的Ktrans、Kep值較NAC前顯著降低。

DCE-MRI的臨床應(yīng)用為乳腺癌的診斷、預(yù)后分析等提供了豐富的信息,但目前尚未確立診斷乳腺癌的DCE-MRI定量參數(shù)臨界值,需要大量可靠的研究進(jìn)一步探索。

2 彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging, DWI)

2.1 單指數(shù)模型DWI DWI主要是通過檢測水分子的彌散運(yùn)動來評估人體組織器官的功能狀態(tài),其具有多個擴(kuò)散模型。單指數(shù)模型DWI常用兩個不同的擴(kuò)散梯度因子(b值)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集且一般用表觀彌散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)代替彌散系數(shù)(diffusion coefficient,DC)來量化組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散受限程度,ADC值越大表示水分子的彌散能力越強(qiáng),信號在DWI圖像上降低得越低,DWI圖像越偏灰黑色;ADC值越小表示水分子的彌散能力越弱,信號在DWI圖像上增強(qiáng)得越強(qiáng),DWI圖像越偏白色[15]。

DWI最初應(yīng)用于診斷腦部疾病,現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于包括乳腺疾病在內(nèi)的眾多臨床疾病的評估。一項Meta分析顯示,單獨(dú)應(yīng)用DWI鑒別乳腺腫瘤良惡性的敏感度為86.0%,特異度為75.6%[16]。Sui等[17]對乳腺癌患者的DWI參數(shù)進(jìn)行Meta分析,發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的平均ADC值明顯低于非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié),提示術(shù)前應(yīng)用DWI檢查非侵入性評估乳腺病灶及淋巴結(jié)區(qū)域可以對淋巴結(jié)進(jìn)行定性診斷,有利于明確腫瘤分期,優(yōu)化手術(shù)效果。Jr等[18]研究發(fā)現(xiàn)浸潤性導(dǎo)管癌較導(dǎo)管原位癌(ductal carcinoma in situ,DCIS)具有較低的ADC值,提示DWI具有區(qū)分浸潤性導(dǎo)管癌和DCIS的能力。

在探索ADC值與浸潤性乳腺癌病理分級及生物因子的相關(guān)性研究中,Cipolla等[19]發(fā)現(xiàn)乳腺癌的惡性程度越高,ADC值越低;Jeh等[20]發(fā)現(xiàn)ER陽性表達(dá)和Her-2陰性表達(dá)的乳腺癌ADC值較低。但鄂穎等[21]報道ADC值在不同病理分級、孕激素受體(progesterone receptor,PR)和Her-2不同表達(dá)水平的浸潤性乳腺癌組間比較中差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05),這可能與研究的納入標(biāo)準(zhǔn)及實驗條件不同有關(guān)。Molinari等[22]研究發(fā)現(xiàn)ADC值較低的乳腺癌的Ki67值較高,提示Ki67高表達(dá)的乳腺癌增長較迅速、細(xì)胞間的結(jié)構(gòu)較緊密,病理特征更具侵襲性。

2.2 體素內(nèi)不相干運(yùn)動擴(kuò)散加權(quán)成像(intravoxel incoherent motion diffusion weighted imaging, IVIM-DWI) 常規(guī)DWI單指數(shù)模型通過量化得到的ADC值包含水分子單純運(yùn)動形成的真性擴(kuò)散和微循環(huán)灌注形成的假性擴(kuò)散,高b值的選擇可以增加真性擴(kuò)散在ADC值中的比例,更加真實地反映組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散程度[23],但過高b值的應(yīng)用會影響數(shù)據(jù)測量的準(zhǔn)確性。IVIM-DWI是采用多個b值進(jìn)行數(shù)據(jù)采集的雙指數(shù)模型,可以彌補(bǔ)常規(guī)DWI單指數(shù)模型b值的應(yīng)用缺陷,有效區(qū)分以上兩種運(yùn)動成分,其主要參數(shù)包括:代表真性擴(kuò)散運(yùn)動的D值、代表假性擴(kuò)散運(yùn)動的D*值以及反映兩種擴(kuò)散成分所占比例的灌注分?jǐn)?shù)f。目前臨床常采用6～12個b值(包括b=0)進(jìn)行信號采集,為避免過高b值造成圖像失真,b值常在0～1 500 s/mm2之間取值[24-25]。

IVIM-DWI在乳腺病變的臨床應(yīng)用亦主要涉及乳腺病變良惡性鑒別、乳腺癌病理、分子分型預(yù)估預(yù)測以及乳腺癌化療效果評估等方面。Dijkstra等[26]利用ADC、D、D*和f值對176例女性患者的乳腺病灶進(jìn)行良惡性診斷,發(fā)現(xiàn)IVIM-DWI參數(shù)診斷乳腺病灶良惡性的準(zhǔn)確性顯著高于ADC值。車樹楠等[27]通過對乳腺癌的異質(zhì)性進(jìn)行量化分析,發(fā)現(xiàn)高侵襲性腫瘤較低侵襲性腫瘤表現(xiàn)出高f值、低D值,PR陽性表達(dá)癌組織的D值明顯低于PR陰性表達(dá)癌組織,Her-2高表達(dá)型乳腺癌的D值明顯高于Luminal型乳腺癌和三陰性乳腺癌;且D值與乳腺癌病理分級、PR受體表達(dá)情況呈負(fù)相關(guān)(r=-0.535、-0.192,均P<0.05),D值與Her-2表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.304,P=0.001);D*值與Her-2表達(dá)呈正相關(guān)(r=0.200,P=0.033)。Kim等[28]在一項納入了275例乳腺癌患者的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)Ki67高表達(dá)病灶及Luminal B型乳腺癌的D值較低,提示水分子在Ki67低表達(dá)和非Luminal B型乳腺癌中擴(kuò)散較好。

在探討IVIM-DWI參數(shù)早期監(jiān)測抗腫瘤治療效果的作用時,Che等[29]應(yīng)用IVIM-DWI追蹤36例乳腺癌患者的NAC效果,發(fā)現(xiàn)NAC兩周期結(jié)束后,病理完全緩解(pathologic complete response,pCR)組的D值顯著升高,f值顯著降低,且pCR組的ΔD和Δf值均顯著高于非pCR組。Gaeta等[30]對納入研究的15例伴有骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者行IVIM-DWI掃描評估,結(jié)果顯示癌轉(zhuǎn)移病灶的D值及D*值在放療前、放療3、8及16周后變化顯著(P<0.001),提示IVIM-DWI相關(guān)參數(shù)亦可作為乳腺癌轉(zhuǎn)移瘤化療療效的監(jiān)測指標(biāo),并可指導(dǎo)治療。

DWI在乳腺腫瘤異質(zhì)性評價、預(yù)后判斷及療效監(jiān)測等方面具有同DCE-MRI相似的臨床應(yīng)用價值,但b值的選擇無規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。目前關(guān)于界定乳腺腫瘤良惡性質(zhì)的ADC閾值的相關(guān)報道仍未出現(xiàn),ADC值與乳腺癌組織分級和生物因子的相關(guān)性暫無定論,上述問題的解決亦有待于進(jìn)一步的研究探索。

3 磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy, MRS)

MRS是通過分析病灶氫質(zhì)子波譜(1H-MRS)的變化情況來獲得組織的生化代謝等病理生理學(xué)信息,組織中膽堿(Cho)的含量是最有價值的參數(shù)。乳腺惡性腫瘤細(xì)胞代謝迅速,其Cho的含量可以高出正常乳腺上皮細(xì)胞數(shù)倍。研究發(fā)現(xiàn),用乳腺M(fèi)RS波譜中復(fù)合膽堿(tCho)可以發(fā)現(xiàn)微小可疑病灶,對病灶性質(zhì)和侵襲性做出初步預(yù)測[31]。Tse等[32]使用MRS前瞻性評估了19種乳腺癌,21種良性乳腺病變和6種葉狀腫瘤,發(fā)現(xiàn)在良性病變、葉狀腫瘤及惡性程度較低的惡性腫瘤中沒有出現(xiàn)Cho峰,且Her-2在這些病變中陰性表達(dá)或欠表達(dá),推測1H-MRS的Cho峰與Her-2的過量表達(dá)之間存在一定的相關(guān)性,Her-2能夠引起人類乳腺癌上皮細(xì)胞內(nèi)tCho代謝水平的升高。Jagannathan等[33]追蹤67例乳腺癌患者的化療療效,發(fā)現(xiàn)近90%患者的病灶tCho濃度在第一次用藥后的24 h內(nèi)下降,據(jù)此認(rèn)為可以把tCho作為無創(chuàng)性指標(biāo)對乳腺癌的化療效果進(jìn)行早期評估。

1H-MRS作為一種無創(chuàng)的檢查方法,在乳腺良惡性疾病的診斷鑒別及監(jiān)測乳腺癌對化療的反應(yīng)等方面具有獨(dú)特的應(yīng)用價值,但因組織中Cho濃度的定量分析難以標(biāo)準(zhǔn)化,其僅可作為乳腺影像檢查技術(shù)的重要補(bǔ)充,尚不能對乳腺疾病進(jìn)行獨(dú)立診斷。

4 磁共振灌注成像(perfusion-weighted imaging,PWI)

T2*WI首次通過灌注成像(T2*-weighted first-pass perfusion imaging,PWI-T2*WI)是基于病變組織微血管灌注變化的成像方法,其原理是對比劑進(jìn)入毛細(xì)血管床引起血管腔內(nèi)外磁場發(fā)生變化,造成PWI-T2*WI灌注信號強(qiáng)度持續(xù)缺失。評估疾病性質(zhì)的常用指標(biāo)有信號-時間負(fù)性灌注曲線、負(fù)性增強(qiáng)積分、首過下降斜率等。

惡性腫瘤誘生血管能力較強(qiáng),新生血管密度大且血管通透性較高,對比劑進(jìn)入毛細(xì)血管后可較快進(jìn)入腫瘤間質(zhì),多數(shù)乳腺癌PWI-T2*WI序列在注藥后30 s內(nèi)有明顯的信號強(qiáng)度丟失,約等同于造影劑到達(dá)乳腺毛細(xì)血管所需時間[34]。萬蕓等[35]將DCE-T1WI與PWI-T2*WI結(jié)合評估乳腺的良惡性病變情況,發(fā)現(xiàn)利用PWI-T2*WI病灶早期信號丟失率診斷乳腺癌的特異性較DCE-MRI病灶早期強(qiáng)化率高,若將20%的早期信號丟失率作為PWI-T2*WI診斷惡性病灶的臨界值,敏感度近90%,特異度近93%。Huang等[36]研究報道臨床上可通過PWI-T2*WI間接測量腫瘤新生血管的增殖程度來評價腫瘤對化療藥物的反應(yīng)性。

然而因腫瘤內(nèi)部血管分布的不均勻性、血流灌注的不均質(zhì)性以及PWI-T2*WI在鑒別乳腺良惡性病變的特異度和敏感度的穩(wěn)定性較差,目前PWI-T2*WI主要應(yīng)用于中樞系統(tǒng),在乳腺病變中的應(yīng)用較少。

綜上,相較于傳統(tǒng)影像學(xué)檢查方法,MRI能夠從血流灌注、組織成分及代謝變化等方面多元化全方位評估乳腺病灶的性質(zhì)及乳腺癌的治療效果,并且可以預(yù)測人群患乳腺癌的可能性[37],降低腫瘤的復(fù)發(fā)風(fēng)險。但MRI也存在應(yīng)用缺陷,譬如缺乏數(shù)據(jù)采集和處理的標(biāo)準(zhǔn)方案、檢查費(fèi)用較高、操作時間較長、高靈敏度造成結(jié)果的假陽性等。在今后的工作中應(yīng)全面深刻地剖析MRI新技術(shù),不斷解決其存在的問題,使之更好地服務(wù)于臨床。