放射性125I粒子植入治療前列腺癌的研究進(jìn)展

思志強(qiáng), 張瑩, 孫彬栩, 賈英杰, 董阿茹汗

前列腺癌(prostate cancer,PC) 是歐美男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。據(jù)美國(guó)癌癥數(shù)據(jù)顯示[1],前列腺癌的發(fā)病率高居男性惡性腫瘤的第1位,而死亡率僅次于肺癌。雖然我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率相對(duì)較低,但隨著近年來(lái)人口老齡化、居民生活習(xí)慣及飲食結(jié)構(gòu)的改變,前列腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì),嚴(yán)重威脅我國(guó)男性的生命健康[2]。對(duì)于前列腺癌的治療,目前主要方法有根治性前列腺切除術(shù)、遠(yuǎn)距離放射治療及內(nèi)分泌治療等。其中根治性前列腺切除術(shù)為治療局限性前列腺癌的重要手段[3]。然而該手術(shù)創(chuàng)傷大、術(shù)后并發(fā)癥多,大部分患者就診時(shí)常因?yàn)楦啐g,且合并嚴(yán)重心肺、心腦血管等多種疾病而失去手術(shù)機(jī)會(huì)或拒絕手術(shù)[4]。近年來(lái),隨著放射技術(shù)的革新,放射性125I 粒子植入術(shù)被逐漸應(yīng)用于PC的治療中,臨床療效顯著。且因其具有操作簡(jiǎn)便,對(duì)周圍組織損傷小,術(shù)后恢復(fù)快,并發(fā)癥少等多種優(yōu)點(diǎn)[5-6],越來(lái)越受到醫(yī)生和患者的重視和青睞。本文將從以下幾個(gè)方面展開綜述,旨在為臨床應(yīng)用125I粒子植入治療PC提供參考和借鑒。

1 放射性125I粒子植入治療前列腺癌的作用機(jī)制、適應(yīng)證及處方劑量推薦

125I粒子是一種由人工合成、半衰期為60 d的微型放射源[7],在腫瘤組織間主要通過(guò)持續(xù)釋放低劑量γ射線,破壞腫瘤細(xì)胞DNA的合成,并通過(guò)產(chǎn)生氧自由基誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷及腫瘤細(xì)胞凋亡而發(fā)揮作用[8]。在臨床應(yīng)用中,結(jié)合2017年國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究及專家共識(shí),將放射性125I粒子植入治療前列腺癌的適應(yīng)證大體歸納為[9-10]:① 極低危/低危/選擇性中高危前列腺癌患者(Gleason評(píng)分3+4);② 患者拒絕根治性手術(shù)、外放療,前列腺體積在20～60 ml;③ 病理學(xué)診斷明確;④ 有合適的穿刺途徑;⑤ 無(wú)出血傾向或血液高凝狀態(tài);⑥ 腫瘤無(wú)破潰,無(wú)嚴(yán)重糖尿病及嚴(yán)重感染者;⑦ 國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分<12分;⑧ 既往無(wú)前列腺電切手術(shù)史;⑨ 無(wú)急性前列腺炎癥;⑩ 身體一般狀況可耐受該手術(shù)者(KPS>70分);預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月者。一項(xiàng)體外研究發(fā)現(xiàn)[11],125I放射性粒子持續(xù)照射所誘導(dǎo)的前列腺癌細(xì)胞凋亡具有劑量相關(guān)性,隨著放射劑量增加,凋亡越明顯。臨床上為了提高治療效果,規(guī)范治療過(guò)程,美國(guó)近距離治療協(xié)會(huì)將單純粒子植入治療PC的處方劑量推薦為140～160 Gy,并且要求至少90%靶區(qū)達(dá)到處方劑量[12]。

2 放射性125I粒子植入應(yīng)用于臨床的優(yōu)勢(shì)

2.1125I粒子植入相比于傳統(tǒng)外放療所具有的優(yōu)勢(shì) 與傳統(tǒng)外放療相比,放射性125I粒子植入治療有以下獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[13-15]:① 劑量分布可依據(jù)腫瘤的形態(tài)和大小進(jìn)行調(diào)整,使放射范圍盡可能局限在病灶內(nèi),減少對(duì)周圍正常組織的損傷;②125I粒子具有較長(zhǎng)半衰期,能使腫瘤組織接受更長(zhǎng)時(shí)間的照射,從而提高療效;③ 放射性粒子治療范圍有限,易于防護(hù);④ 持續(xù)低劑量放療相比于傳統(tǒng)放療,對(duì)生長(zhǎng)緩慢的前列腺癌療效更佳。且相關(guān)研究表明[16],125I 粒子植入在低、中危前列腺癌患者治療中可獲得與外放療相當(dāng)?shù)闹委熜Ч?而安全性及有效性要高于外放療。李華福等[17]通過(guò)研究也證實(shí)了這一結(jié)論,該研究通過(guò)篩選共納入20篇國(guó)內(nèi)外已公開發(fā)表的有關(guān)125I粒子放療與外放療治療局限性前列腺癌患者臨床對(duì)照文獻(xiàn),其中單獨(dú)行125I粒子放療的患者4 414例,單獨(dú)行外放療的患者6 508例,通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)125I粒子植入治療低危局限性前列腺癌的5年無(wú)瘤生存人數(shù)、生存時(shí)間以及胃腸道毒性評(píng)分≥2分的患者人數(shù)均優(yōu)于外放射治療(P<0.05)。

2.2125I粒子植入相比于根治性手術(shù)所具有的優(yōu)勢(shì) 研究表明[18-19],放射性125I粒子放療不論作為低危前列腺癌患者的單一治療手段,還是高危患者與外放療相結(jié)合,均能獲得與根治性前列腺癌切除術(shù)同樣或更高的生化無(wú)進(jìn)展生存。Morris等[20]的一項(xiàng)多中心臨床研究也得出了相對(duì)一致的結(jié)果,該研究運(yùn)用125I植入治療1 006例中低危前列腺癌患者,對(duì)他們進(jìn)行5年和7年生存率隨訪,結(jié)果顯示5年生存率為95.2%±1.4%,7年生存率為93.4%±1.8%,粒子植入在治療低中危前列腺癌中具有較好的生化控制效果,與根治性切除術(shù)相比,治療效果相當(dāng),而術(shù)后性功能障礙、尿潴留等并發(fā)癥的發(fā)生率遠(yuǎn)低于根治性手術(shù)。張麗霞等[21]在探討125I粒子放射治療高風(fēng)險(xiǎn)局限性前列腺癌的臨床療效時(shí)也發(fā)現(xiàn),125I粒子植入治療組相比于腹腔鏡根治術(shù)組,二者無(wú)病生存期(DFS)、總生存期(OS)中位數(shù)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。125I 粒子植入治療組術(shù)后無(wú)尿失禁、尿道狹窄發(fā)生,與腹腔鏡根治術(shù)組相比,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),由此說(shuō)明了125I粒子植入治療高風(fēng)險(xiǎn)局限性前列腺癌療效確定,不良反應(yīng)小。

3 放射性125I粒子植入治療前列腺癌的應(yīng)用現(xiàn)狀及療效評(píng)價(jià)

3.1 單純125I粒子植入治療低危局限性前列腺癌的療效觀察 付振宇等[22]在觀察125I放射粒子植入治療15例低危局限性前列腺癌臨床療效時(shí)發(fā)現(xiàn),術(shù)后6個(gè)月患者血清PSA低于術(shù)前(P=0.02),術(shù)后1年所有患者PSA均降至2 ng/ml以下并維持在較低水平,療效令人滿意。Dickinson等[23]也報(bào)道,單獨(dú)使用近距離放療對(duì)于低危前列腺癌已能達(dá)到前列腺癌根治術(shù)的效果,主要表現(xiàn)為治療后5年P(guān)SA無(wú)進(jìn)展率可達(dá) 96%,10年P(guān)SA無(wú)進(jìn)展率可達(dá)86%。可見(jiàn)125I粒子植入已經(jīng)成為治療早期前列腺癌主要手段之一。因此,美國(guó)泌尿?qū)W會(huì)、臨床腫瘤學(xué)會(huì)、放射腫瘤學(xué)會(huì)、近距離學(xué)會(huì)、NCCN指南均推薦將此治療手段作為標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)用于臨床[24-25]。

3.2125I粒子植入聯(lián)合內(nèi)分泌治療前列腺癌的療效觀察 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),單純使用125I粒子植入治療中高危前列腺癌尚缺乏有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),聯(lián)合內(nèi)分泌治療可提高治療效果[26]。Yaxley等[27]應(yīng)用粒子植入聯(lián)合內(nèi)分泌治療高危前列腺癌,其5年無(wú)生化進(jìn)展生存率可達(dá)74.2%,從遠(yuǎn)期上看具有較好的疾病控制率。王琤等[28]通過(guò)觀察研究也得出了同樣的結(jié)果,該研究共納入前列腺癌79例,內(nèi)分泌治療組33例和125I放射粒子植入聯(lián)合內(nèi)分泌組46 例,結(jié)果顯示兩組均未見(jiàn)明顯遠(yuǎn)期并發(fā)癥,但聯(lián)合組相對(duì)于內(nèi)分泌組而言,聯(lián)合組在治療后 6、12 及 24 個(gè)月PSA 水平的控制情況、無(wú)進(jìn)展生存期及兩年生存率差異等方面更具有優(yōu)勢(shì)(P<0.05)。張彤等[29]的研究顯示125I粒子植入聯(lián)合雄激素阻斷在轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療上同樣具有較好的效果,聯(lián)合治療組患者的無(wú)進(jìn)展生存狀況明顯優(yōu)于單純?nèi)奂に刈钄嘟M(P<0.05),兩組的中位無(wú)進(jìn)展生存期分別為41個(gè)月和33個(gè)月,3年無(wú)進(jìn)展生存率分別為58.04%和35.51%。由此可見(jiàn)125I放射粒子植入聯(lián)合內(nèi)分泌治療無(wú)論是在中高危前列腺癌治療上還是轉(zhuǎn)移性前列腺癌治療上均具有較好的治療效果,可使患者取得一定的生存獲益。

3.3125I粒子植入聯(lián)合外放療治療前列腺癌的療效觀察 美國(guó)放射學(xué)學(xué)會(huì)和近距離放射治療學(xué)會(huì)均推薦將放射性125I粒子植入聯(lián)合外放療用于局部中高危前列腺癌患者的治療中[30],原因在于125I粒子植入僅僅局限于前列腺腺體,而對(duì)于腺體周圍的一些組織器官如精囊、淋巴結(jié)等作用較差[31],二者相互結(jié)合可起到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、提高治療效果的作用。Abugharib等[32]通過(guò)比較單獨(dú)外放療和放射性125I粒子植入聯(lián)合外放療對(duì)于中危前列腺癌患者疾病的控制情況,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組的10年生化無(wú)復(fù)發(fā)生存期明顯優(yōu)于單純外放療組(P=0.014)。后李華福等[17]通過(guò)循證醫(yī)學(xué)meta分析得出在中高危局限性前列腺癌患者治療中,125I粒子植入聯(lián)合外放療相比于單獨(dú)125I粒子植入和單獨(dú)外放療,聯(lián)合治療組5年生化無(wú)進(jìn)展生存期及生存時(shí)間均優(yōu)于單獨(dú)治療組(P<0.05),療效令人滿意。

4 放射性125I粒子植入誘發(fā)尿路不良反應(yīng)的治療建議

125I粒子植入術(shù)雖然是一種治療前列腺癌比較安全的微創(chuàng)治療手段,但該治療也存在一定的并發(fā)癥,常見(jiàn)的有尿路刺激征、急性尿潴留、直腸刺激征等。主要是由于急性放射性損傷引起的,絕大多數(shù)患者均會(huì)有不同程度的臨床表現(xiàn)[33]。有關(guān)報(bào)告顯示[34-35],相對(duì)其他不良反應(yīng)而言急性尿道不良反應(yīng)更為普遍,多出現(xiàn)在粒子植入治療后的前3個(gè)月,但總體來(lái)說(shuō)尿道不良反應(yīng)程度輕,且具有自限性,極少發(fā)生嚴(yán)重尿道不良反應(yīng)。Tanimoto 等[36]報(bào)告,術(shù)后Ⅱ級(jí)以下尿道不良反應(yīng)的發(fā)生率在第1個(gè)月和第6個(gè)月分別為67%和40%,Ⅱ級(jí)以上發(fā)生率低于1%。Cosset等[19]在對(duì)675例行放射性125I粒子植入術(shù)的PC患者隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn),僅5.78%患者術(shù)后出現(xiàn)Ⅲ～Ⅴ級(jí)尿道不良反應(yīng)。隨著放射性粒子能量逐漸減弱,尿路不良反應(yīng)在粒子植入3～6個(gè)月后逐漸自行緩解,或經(jīng)過(guò)保守對(duì)癥治療1年后大部分恢復(fù)至術(shù)前水平[37-38]。Anderson等[39]建議粒子植入術(shù)后如若患者出現(xiàn)急性尿潴留,在1年之內(nèi)不要行經(jīng)尿道前列腺電切術(shù),不然會(huì)增加術(shù)后尿失禁風(fēng)險(xiǎn)。

5 放射性125I粒子植入相關(guān)輻射防護(hù)

由于放射性125I粒子具有較長(zhǎng)半衰期,能夠持續(xù)釋放射線,其輻射劑量率大致表現(xiàn)為身體后方最高,前方次之,側(cè)方最低,粒子植入前后均會(huì)給醫(yī)護(hù)人員和周圍人群產(chǎn)生一定的影響[40-41]。因此,如何做好手術(shù)前后輻射防護(hù)工作越來(lái)越備受人們關(guān)注。就醫(yī)護(hù)人員而言,在手術(shù)前后及后期診療過(guò)程中采取標(biāo)準(zhǔn)防護(hù)措施(如穿戴鉛防護(hù)用品)可有效減少輻射劑量。岳瑤等[42]指出PC患者放射性粒子植入前后,醫(yī)護(hù)人員在規(guī)范、合理操作的前提下,其受照劑量是安全的。而對(duì)于除醫(yī)護(hù)人員以外的周圍人群,由于缺乏所需的防護(hù)設(shè)備,故主要以距離防護(hù)為主。楊劍等[40]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn),隨著時(shí)間和距離的增加,患者周圍輻射劑量率下降。故而建議前列腺癌患者粒子植入后的最初2個(gè)月內(nèi)應(yīng)與他人,尤其是孕婦和兒童保持1 m以上的距離,6個(gè)月后則不需要特別防護(hù)[43-44]。

6 小結(jié)

隨著放射性125I粒子植入技術(shù)應(yīng)用與發(fā)展,使越來(lái)越多的PC患者從中獲益。尤其對(duì)于早期高齡前列腺癌患者,125I粒子植入術(shù)的應(yīng)用使他們?cè)讷@得根治性希望的同時(shí),避免了根治性手術(shù)帶來(lái)的巨大風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重并發(fā)癥,大大提高了他們的生活質(zhì)量。但不可否認(rèn),我們?cè)谥委熂把芯窟^(guò)程中也存在一些問(wèn)題:首先在臨床研究方面,目前國(guó)內(nèi)主要以小樣本研究為主,隨訪時(shí)間短,偏倚較大,125I粒子植入治療PC臨床療效及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的評(píng)估尚需要大樣本、多中心、長(zhǎng)期隨訪研究及更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。其次,在粒子輻射防護(hù)方面,由于粒子放射危害短期內(nèi)不會(huì)出現(xiàn)明顯的癥狀,致使一些醫(yī)院、醫(yī)護(hù)人員、患者及家屬對(duì)粒子輻射防護(hù)不夠重視,表現(xiàn)為:①醫(yī)院及相關(guān)科室粒子輻射防護(hù)設(shè)施不夠完備;②部分醫(yī)護(hù)人員、患者及家屬在診治及后期陪護(hù)過(guò)程中操作不規(guī)范、不注意穿戴防護(hù)用品等。這提示我們?cè)诮窈蟮墓ぷ髦幸鄡A向于大數(shù)據(jù)的研究,增強(qiáng)說(shuō)服力;而醫(yī)院及有關(guān)科室應(yīng)完善粒子輻射防護(hù)設(shè)施、配備必要防護(hù)用品,加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員、患者及家屬的粒子輻射防護(hù)宣教。