預(yù)測脊髓損傷后中樞神經(jīng)病理性疼痛發(fā)生和嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志：長期縱向研究的結(jié)果

一、導(dǎo)論

脊髓損傷(spinal cord injury, SCI) 后中樞神經(jīng)病理性疼痛 (central neuropathic pain, CNP) 是最容易使脊髓損傷病人身體虛弱、以及最難以控制的疾病之一。不幸的是，CNP 對現(xiàn)有的大多數(shù)干預(yù)措施及相關(guān)治療手段的反應(yīng)性都較差，這可能是因為病人通常在CNP 發(fā)生后才接受治療。早期積極治療可應(yīng)對這一挑戰(zhàn)。因此，明確預(yù)測CNP 的生物標(biāo)志勢在必行。

只有少數(shù)前瞻性研究探討了預(yù)測CNP 可能的生物標(biāo)志。低于損傷平面的感覺減退和過度興奮是同時存在的，在SCI 發(fā)生后的1 個月左右測定，可以預(yù)測18 個月內(nèi)發(fā)生CNP 的風(fēng)險，準(zhǔn)確率為89%；SCI 后1 個月發(fā)生的痛覺過敏或觸誘發(fā)痛可預(yù)測12個月內(nèi)發(fā)生CNP 的風(fēng)險，其準(zhǔn)確率為67%；臨床針刺和輕觸評分或入院時皮損皮節(jié)的比值可以預(yù)測12個月或18 個月內(nèi)CNP 的發(fā)生，其預(yù)測的準(zhǔn)確率適中；但是，無法計算他們的臨界值。腦電圖記錄顯示，在SCI 后6 個月內(nèi)，腦電圖峰值頻率在后來發(fā)生CNP 的病人中出現(xiàn)了下降的現(xiàn)象。然而，這種降低的頻率也出現(xiàn)在了沒有發(fā)生CNP 的個體中，因此可能不是一個特異性指標(biāo)。此外，SCI 后為期幾個月的記錄時長可能導(dǎo)致沒有足夠的時間來進行早期的預(yù)防性干預(yù)。因此，確定一個適用于所有SCI 個體，可以在損傷后盡早地預(yù)測損傷平面及損傷平面以下CNP 的單一的生物標(biāo)志，并且能夠計算出其臨界值是至關(guān)重要的。為了滿足這一需求，本研究進行了一系列的定量感覺測試，力求明確預(yù)測CNP 的發(fā)生及其嚴(yán)重程度的臨床相關(guān)生物標(biāo)志。

二、方法

本次試驗選取67 人作為研究對象：其中包括47 名急性SCI 病人（平均年齡46.9 歲，33 名男性和14 名女性）和20 名健康對照者 (HCs) （平均年齡48.2 歲，15 名男性和5 名女性）。

急性SCI 病人的納入標(biāo)準(zhǔn)：①SCI 在T10水平以上和C6水平以下的完整病變或C4以下的不完整病變；②SCI 發(fā)生時間不超過3 周；③年齡在18～70 歲之間。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①SCI 前已經(jīng)存在慢性疼痛；②與SCI 手術(shù)無關(guān)的急性疼痛；③試驗區(qū)域之前或現(xiàn)在存在的傷口或皮膚病變；④已知或臨床上伴隨的腦損傷的體征；⑤SCI 以外的神經(jīng)系統(tǒng)疾病（如多發(fā)性硬化癥、腦癱、創(chuàng)傷性腦損傷）；⑥同時存在嚴(yán)重的醫(yī)學(xué)問題；⑦引起潛在神經(jīng)損傷的疾病（如糖尿?。?；⑧妊娠；⑨任何可能干擾試驗的精神或認(rèn)知狀態(tài)。健康對照者必須與病人的年齡范圍相同，沒有任何疼痛，他們同樣受上述排除標(biāo)準(zhǔn)的限制。

1.感覺測試

（1）閾上刺激的刺激-反應(yīng)功能：為每個受試者創(chuàng)建了一個刺激-反應(yīng)函數(shù)，用于提取刺激溫度以供后續(xù)測量。受試者接受一系列用熱刺激器按升序給予的熱刺激，使用數(shù)字評分量表 (numerical rating scales, NRS)進行疼痛評分，在起點0“無疼痛感覺”和終點10“最強烈的疼痛感覺”之間選擇一個數(shù)字代表其疼痛程度。 從單個刺激反應(yīng)函數(shù)中，提取NRS 上3～4 和5～6 的溫度激發(fā)值，并在隨后的測試中使用。

（2）疼痛系統(tǒng)的抗傷害成分：①疼痛適應(yīng)：為了檢測疼痛適應(yīng)，受試者接受了相當(dāng)于NRS（單獨調(diào)整）上3～4 強度的熱刺激，持續(xù)75 s。 受試者每15 s（即 0、15、30、45、60 和75 s）對疼痛進行NRS 評分。該刺激作用損傷平面和損傷平面以上的區(qū)域。受試者沒有被告知從刺激開始經(jīng)過的時間。疼痛適應(yīng)的程度通過最后1 次的NRS 評分減去第1 次NRS 評分來獲得。②條件性疼痛調(diào)節(jié)：用熱刺激器給予相當(dāng)于NRS 上5～6 強度的TS（試驗刺激），持續(xù)5 s，適用于損傷平面以上。CS（條件刺激）為將受試部位浸泡在熱水浴(46?C) 中30 s。首先對受試手單獨給與TS，然后將對側(cè)手浸入熱水浴中25 s，之后再次對受試手給與第2 次TS，此時對側(cè)手仍浸于熱水中。 CPM 的大小通過TS 作用下的NRS 評分減去CS 存在時TS 作用下的NRS 評分計算出來。

（3）疼痛系統(tǒng)的促傷害成分：①熱痛的時間總和(TSP)：為了測量TSP，研究中要求受試者將手浸泡于熱水浴中 (46?C) 30 s。在這段時間里，他們被要求對感知到的疼痛 NRS 進行3 次評估：浸入后立即評估，15 s 后評估，30 s 后評估。受試者未被告知浸泡后評估的時間。通過最后1 個NRS 評分減去第1 個NRS 評分來計算TSP 值。②機械性上發(fā)條疼痛：測試人員采用了Semmes-Weinstein 上6.65 位的單刺激強度，每3 s 測試1 次(0.3 Hz)連續(xù)4 次。受試者被要求在NRS 上進行第1 次刺激和第4 次刺激后的疼痛強度的評分。該系列的第1 個刺激不會產(chǎn)生疼痛或產(chǎn)生的疼痛強度最小。上發(fā)條疼痛的大小是通過第4 次刺激的NRS 評分減去第1 次刺激的NRS 評分來計算。③痛覺異常：輕輕地給予Semmes-Weinstein 上4.74 位的單刺激強度，刺激探頭沿著受試者的皮膚以每秒3 cm 的速度移動。受試者需要隨時報告刺激引起的感覺的性質(zhì)，如果在刺激過程中產(chǎn)生了疼痛感，那就證明痛覺異常存在。其他因素引起的痛覺異常，如溫度或衣物等，則可以通過對病人直接進行詢問來記錄。

2.其他數(shù)據(jù)收集

受試者還被要求采用視覺模擬評分法 (visual analogue scale, VAS) 評估過去2 周CNP 的平均嚴(yán)重程度（于損傷平面或低于損傷平面），并且還需要完成McGill 疼痛問卷 (McGill pain questionnaire, MPQ)。MPQ 可以定量評估病人的疼痛。定量評估指標(biāo)包括：①疼痛評分指數(shù)(pain rating index, PRI)：從64 個描述疼痛程度的詞匯中選擇的指標(biāo)的總值；②從該列表中選擇的詞匯數(shù)(NWC)。

3.統(tǒng)計學(xué)分析

數(shù)據(jù)用IBM SPSS 統(tǒng)計軟件（第25 版）處理。首先，用Kolmogorov-Smirnov (K-S) 檢驗評價正態(tài)分布。采用參數(shù)化和非參數(shù)化模型比較最終發(fā)生CNP的病人（CNP 組）、未發(fā)生CNP 的病人（非CNP 組）和HCs 之間的人口統(tǒng)計特征和感覺測試的結(jié)果。隨后對2 個SCI 組與SCI 相關(guān)的變量進行比較。

為了評估這些生物標(biāo)志預(yù)測CNP 風(fēng)險的能力，采用逐步Logistic 回歸分析，因變量為CNP (yes/no)，預(yù)測變量為損傷平面以上、損傷平面及損傷平面以下各部位的所有感覺指標(biāo)，SCI 完全性是回歸分析中的協(xié)變量。 在Logistic 回歸結(jié)果的基礎(chǔ)上，利用可靠性方程，計算了利用那些具有顯著預(yù)測性的生物標(biāo)志預(yù)測CNP的概率。 然后，計算出這些預(yù)測指標(biāo)的臨界值。

三、結(jié)果

1. CNP 的特點

除了發(fā)熱/灼燒和刺痛感會隨時間延長明顯增加，并在SCI 后24 個月成為CNP 最顯著的特征外，其他的疼痛性質(zhì)隨時間變化不明顯。

已經(jīng)發(fā)生CNP 的SCI 病人也報告了異常的痛覺異常和感覺障礙，其中以腿部的發(fā)生率最高。3 個不同時間點的痛覺異常的發(fā)生率分別為48%、67%和59%，感覺異常的發(fā)生率分別為56%、78%和70%。

2.感覺測試

除熱痛的TSP 外，各比較組均表現(xiàn)出明顯的疼痛適應(yīng)、CPM、上發(fā)條疼痛。 在SCI 組中，完全SCI 病人和不完全SCI 病人的感覺測試結(jié)果沒有顯著性差異。 SCI 并最終發(fā)展為CNP 的病人顯示出TSP 略有增加，而那些沒有發(fā)展為CNP 以及HCs 的病人使用該測試顯示疼痛評分下降。最終發(fā)生CNP 的SCI 病人在損傷平面上的疼痛適應(yīng)程度和CPM 也明顯低于2 個對照組。

3. CNP 發(fā)生的預(yù)測

在短期內(nèi)所有的感覺指標(biāo)中，疼痛適應(yīng)幅度每增加1 個NRS 單位會導(dǎo)致發(fā)生CNP 的風(fēng)險增加3.17倍。 從長期來看，疼痛適應(yīng)幅度每增加1 個NRS 單位會導(dǎo)致CNP 風(fēng)險增加2.83 倍。但是，無論是與損傷相關(guān)的變量（如損傷原因、AIS） 或人口統(tǒng)計特征都不能在短期或長期內(nèi)預(yù)測CNP 的發(fā)生。

雖然疼痛適應(yīng)預(yù)測CNP 的準(zhǔn)確率已經(jīng)相對較高，但聯(lián)合應(yīng)用CPM則可以繼續(xù)提高預(yù)測的準(zhǔn)確率。

4. CNP 嚴(yán)重程度的預(yù)測

從短期（3～4 個月）內(nèi)SCI 發(fā)生后1.5 個月檢測的所有感覺指標(biāo)來看，只有痛覺異常才能預(yù)測CNP 的嚴(yán)重程度。也就是說，如果在1.5 個月時出現(xiàn)痛覺異常，那么3～4 個月時的疼痛嚴(yán)重程度就會相應(yīng)增加。 從長期（6～7 個月）來看，沒有一個感覺指標(biāo)能預(yù)測CNP 的嚴(yán)重程度。與損傷相關(guān)的變量（如損傷原因、AIS）或人口統(tǒng)計特征都不能預(yù)測CNP 的嚴(yán)重程度或波及范圍。

四、討論

本研究目的在于SCI 后盡早確定CNP 的單一最佳生物標(biāo)志。因為最終發(fā)展為CNP 的SCI 病人通常表現(xiàn)出早期的、下降的、位于損傷平面的疼痛抑制能力，因此能反映疼痛抑制能力的指標(biāo)就是CNP 在短期和長期的最佳預(yù)測指標(biāo)。

1. CNP 出現(xiàn)的預(yù)測

在損傷平面上測量的疼痛適應(yīng)預(yù)測CNP 出現(xiàn)的準(zhǔn)確率和優(yōu)勢比很高，其臨界預(yù)測值（21.75 個NRS 單位）可以準(zhǔn)確識別90%的陽性病例。在上述基礎(chǔ)上增加檢測CPM 只能提高6.4%的預(yù)測準(zhǔn)確率，因此認(rèn)為這是沒有必要的。

研究顯示，在SCI 后的最初幾個月，如果痛覺異常在不完全SCI 病人中經(jīng)常發(fā)生，那么他們在6 個月時通常很容易出現(xiàn)低于損傷平面的CNP。Zeilig 等（2012）反 復(fù) 應(yīng)用QST 后發(fā)現(xiàn)，SCI 后1 個月測得的低于損傷平面的熱覺減退、熱覺增強和痛覺異?？梢灶A(yù)測18 個月時低于損傷平面的CNP；但是，無法計算其臨界值。 然而，本研究中探討的臨床相關(guān)生物標(biāo)志，即損傷平面的疼痛適應(yīng)，可用于完全或不完全SCI 病人，具有較高的可信度和高度敏感的臨界值，可以預(yù)測最早在1 個月時出現(xiàn)的CNP。這一發(fā)現(xiàn)既具有臨床意義，同時也具有一定的科學(xué)價值。

2. CNP 特征的預(yù)測

預(yù)測CNP 的特征有一定的困難。痛覺異常和CPM 分別可以預(yù)測3～4 個月和24 個月時CNP 的嚴(yán)重程度（PRI 指數(shù)）。盡管如此，痛覺異常的存在本身就可以增加11 個單位的疼痛嚴(yán)重程度，該生物標(biāo)志有助于治療選擇方面的臨床決策。

綜上所述，CNP 的嚴(yán)重程度和波及范圍可以通過檢測疼痛系統(tǒng)早期的抑制能力和過度興奮性的改變來進行預(yù)測。雖然疼痛的時間和空間總和與CNP的嚴(yán)重程度有關(guān)，但是疼痛適應(yīng)和CPM 與CNP 存在著更廣泛的相關(guān)性。

3. CNP 的動態(tài)變化

CNP 的疼痛性質(zhì)變化表現(xiàn)在3～4 個月時以針刺感為主，而在6～7 個月后燒灼痛和刺痛占主導(dǎo)地位，這是慢性CNP 的特征。 隨著時間的推移，冷或熱的溫度覺相比早期更加明顯，并在24 個月時成為最常見的疼痛加重因素。 溫度覺在CNP 的疼痛性質(zhì)和加重因素中的表現(xiàn)可能對應(yīng)于CNP 中脊髓丘腦束的溫度傳遞功能的損傷。CNP 的發(fā)作部位是相對固定的；其中以腿部最常見，無論SCI 的損傷平面位于何處。

4.臨床意義

考慮到CNP 延遲發(fā)作的特性，一般干預(yù)措施的治療效果往往在CNP 已經(jīng)發(fā)生后才逐漸顯現(xiàn)出來，即CNP 的病理過程已經(jīng)開始時才給予干預(yù)治療。因此，搶先一步的治療就有可能避免這個問題。

5.科學(xué)影響

最終發(fā)生CNP 的病人與未發(fā)生CNP 的病人在損傷平面上的早期抗傷害指標(biāo)存在一定的差異，但在促傷害指標(biāo)上沒有差異。因此，疼痛抑制能力的下降對CNP 的發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。這種抑制能力的下降可能是由于腦干疼痛抑制性中樞下行軸突釋放的遞質(zhì)減少，脊髓丘腦束傳入沖動下降，和/或損傷附近脊髓丘腦神經(jīng)元的破壞。綜上所述，所有的這些結(jié)果表明，早期的SCI 后疼痛抑制能力的下降只發(fā)生在損傷平面/低于損傷平面，但隨著病理過程的進展或長期的慢性疼痛對疼痛抑制功能的進一步破壞，可能會逐漸擴展到整個身體范圍。