西藏藏族產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)術(shù)后硬膜外嗎啡所致瘙癢反應(yīng)的臨床觀察*

譚 驍 拉巴次仁 侯義祥 格桑卓嘎 次仁卓嘎 申 樂

（1 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科，北京100730；2 西藏自治區(qū)人民醫(yī)院麻醉科，拉薩850000）

眾所周知，疼痛和瘙癢是機(jī)體兩種截然不同的主觀感覺，但兩者又彼此密切聯(lián)系。目前，瘙癢的一般定義為“一種誘發(fā)搔抓欲望或反射的不愉快的軀體感覺”。疼痛可以發(fā)生在機(jī)體除大腦以外的深部和淺表幾乎所有器官組織，而瘙癢僅發(fā)生在皮膚和粘膜等淺表組織處。在急性條件下，疼痛和瘙癢的感覺都可以作為警告信號(hào)，保護(hù)機(jī)體免受可能的傷害性刺激造成的損傷。急性瘙癢可以通過搔抓和疼痛刺激得到緩解，而嗎啡等止痛劑則常常引起機(jī)體的瘙癢感覺[1]。

硬膜外嗎啡可提供長效而持久的鎮(zhèn)痛效果，是經(jīng)典的術(shù)后鎮(zhèn)痛方式，廣泛應(yīng)用于剖宮產(chǎn)術(shù)后[2]。然而與此同時(shí)，硬膜外嗎啡也不可避免地存在一些不良反應(yīng)，瘙癢就是其中最棘手的問題之一[3]。瘙癢被列為全球 50 大跨學(xué)科癥狀之一，給全球帶來嚴(yán)重的醫(yī)療和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。全球約有 2.8 億人患有不同程度的瘙癢癥，但其帶來的不適感往往被人們所忽視[5]。一方面，瘙癢給產(chǎn)婦帶來不適，降低產(chǎn)婦生活質(zhì)量，并可能引發(fā)焦慮、抑郁、失眠等其他問題；另一方面，瘙癢與疼痛的信號(hào)通路存在相互交叉，了解其信號(hào)通路對(duì)瘙癢和疼痛的治療都具有重大意義。近年來有關(guān)“瘙癢與疼痛”的文獻(xiàn)報(bào)道呈逐年增多的趨勢(shì)，這也客觀反映了學(xué)術(shù)界對(duì)這一領(lǐng)域的關(guān)注度逐年上升。

關(guān)于瘙癢的很多問題現(xiàn)在還不能被完全解釋，例如產(chǎn)生瘙癢的機(jī)制、瘙癢發(fā)生的危險(xiǎn)因素、瘙癢的預(yù)防和治療等。與其他人群相比，孕婦更容易產(chǎn)生椎管內(nèi)阿片類藥物所致的瘙癢，這可能和雌激素與阿片類藥物受體的相互作用有關(guān)[3]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，鞘內(nèi)嗎啡所致瘙癢的發(fā)生率在產(chǎn)婦中高達(dá)85%[6,7]，而硬膜外嗎啡所致瘙癢發(fā)生率在20%～73%之間不等[8,9]，不同研究之間存在較大差異。這一差異性可能是源于對(duì)嗎啡所致瘙癢的定義不同，也可能是因?yàn)椴煌朔N對(duì)瘙癢的敏感程度不同，而后者可能源自基因多態(tài)性的變化。有關(guān)是否不同人種之間真正存在瘙癢發(fā)生率的顯著差異，目前尚無有關(guān)的研究報(bào)道。因此這方面研究還有待更多的臨床數(shù)據(jù)積累與分析總結(jié)。

我國青藏高原是世界海拔最高的高原，平均海拔4 000 米以上。我國西藏自治區(qū)占地123 萬平方公里，人口約330 萬。然而由于各種原因，該地區(qū)的醫(yī)療條件還十分有限，全自治區(qū)共有僅150 名左右麻醉醫(yī)師（包括麻醉醫(yī)師和麻醉護(hù)士）為該地區(qū)人民提供麻醉和鎮(zhèn)痛服務(wù)，因而相關(guān)的科學(xué)研究尚缺乏完善的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。基于以上原因，以及西藏藏族人群的人口特殊性，本研究選擇西藏藏族人群中接受剖宮產(chǎn)的產(chǎn)婦進(jìn)行臨床觀察，對(duì)其硬膜外嗎啡所致瘙癢(epidural morphine induced pruritus, EMIP)進(jìn)行評(píng)估。旨在通過這一研究，對(duì)西藏藏族產(chǎn)婦EMIP 積累初步的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)，并嘗試總結(jié)相關(guān)的臨床特征與規(guī)律。

方 法

1.一般資料

這項(xiàng)前瞻性臨床觀察研究注冊(cè)于中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（http://www.chictr.org.cn/index.aspx，注冊(cè)號(hào)chictr-opc-17012345），并經(jīng)當(dāng)?shù)貦C(jī)構(gòu)審查委員會(huì)批準(zhǔn)，均簽署書面知情同意書。選取西藏自治區(qū)規(guī)模最大的綜合醫(yī)院（西藏自治區(qū)人民醫(yī)院）進(jìn)行受試者招募。自2018 年3 月至6 月，本研究共納入17 名藏族孕婦。根據(jù)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì) (american society of anesthesiologists, ASA) 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，所有受試者均為ASA II；每人均接受腰硬聯(lián)合麻醉(combined spinal-epidural anesthesia, CSEA)或硬膜外麻醉(epidural anesthesia, EA)。單次腰麻產(chǎn)婦因?yàn)闆]有硬膜外置管，不能給予硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛，因而不在本研究納入范圍。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①未使用硬膜外嗎啡術(shù)后鎮(zhèn)痛；②任何既往存在的皮膚瘙癢性疾??；③ASA III 或更高；④急診全麻剖宮產(chǎn)；⑤分娩后返回ICU。

2.方法

術(shù)前收集產(chǎn)婦的基本資料，包括年齡、孕產(chǎn)次、孕周、體重指數(shù)(body mass index, BMI)、既往孕產(chǎn)史、過敏史、用藥史、煙酒史等，所有的信息全部來源于病歷記錄。在手術(shù)前1 天術(shù)前談話中，每位產(chǎn)婦都接受了關(guān)于研究的指導(dǎo)，尤其是關(guān)于使用視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale, VAS)評(píng)估疼痛的應(yīng)用，術(shù)前訪談獲得書面知情同意。手術(shù)當(dāng)天，產(chǎn)婦常規(guī)接受心電圖、脈搏血氧飽和度和間歇性無創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)。對(duì)每名產(chǎn)婦進(jìn)行椎管內(nèi)麻醉（CSEA或EA）。對(duì)于CSEA 產(chǎn)婦，給予腰麻藥物（通常為0.5%布比卡因或0.5%羅哌卡因），并置入硬膜外導(dǎo)管以維持麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛。對(duì)于EA 產(chǎn)婦，硬膜外給予利-羅合劑（1%利多卡因+ 0.5%羅哌卡因）。一旦獲得滿意的阻滯平面，則進(jìn)行剖宮產(chǎn)。

在胎兒娩出后、手術(shù)結(jié)束前給予硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛，并記錄嗎啡給藥的確切時(shí)間以及嗎啡給藥量和稀釋體積。作為常規(guī)臨床用藥習(xí)慣，硬膜外嗎啡的劑量通常為2 mg，與國外類似的研究相當(dāng)，大約是鞘內(nèi)嗎啡的10 倍[10,11]。胎兒娩出后，根據(jù)實(shí)際情況可能追加其他靜脈藥物用于鎮(zhèn)靜（如咪達(dá)唑侖）、鎮(zhèn)痛（如芬太尼）或預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐（如昂丹司瓊）。根據(jù)麻醉單記錄每次給藥，其中血管活性藥物未予記錄。術(shù)畢即刻拔除硬膜外導(dǎo)管，將產(chǎn)婦送回病房。

本研究的主要結(jié)局指標(biāo)是EMIP 的發(fā)生率。根據(jù)文獻(xiàn)資料，EMIP 的典型部位包括面部、軀干、上肢、下肢，甚至全身[8]。因此，在本研究中將EMIP 定義如下：①應(yīng)用硬膜外嗎啡；②嗎啡給藥后48 h 內(nèi)出現(xiàn)瘙癢癥狀；③術(shù)前無慢性瘙癢；④排除由其他因素引起的瘙癢癥狀。

記錄瘙癢出現(xiàn)和消失時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、部位和強(qiáng)度，其中瘙癢強(qiáng)度用“輕、中、重度”進(jìn)行分類。隨訪時(shí)間分別為硬膜外嗎啡給藥后3 h、6 h、12 h、24 h 和48 h。隨訪時(shí)間點(diǎn)的設(shè)計(jì)參考了其他類似的研究方案，并且末次隨訪時(shí)間相較其他研究更長[10,12]。對(duì)于出現(xiàn)EMIP 的產(chǎn)婦，臨床觀察延長直至瘙癢消失，有可能超過嗎啡給藥后48 h。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用病例報(bào)告表(case report form, CRF)收集每位產(chǎn)婦的信息，包括術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后評(píng)估。首先對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析，分類變量以頻率和百分比表示，連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示。分別對(duì)分類變量和連續(xù)變量的潛在危險(xiǎn)因素進(jìn)行卡方檢驗(yàn)和t 檢驗(yàn)。采用SPSS 統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，雙側(cè)P ＜ 0.05 認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.西藏藏族產(chǎn)婦的人口學(xué)特征

本研究共納入17 名藏族孕婦，全部在術(shù)前獲得書面的知情同意，并按研究設(shè)計(jì)完成了臨床觀察。所有受試者均接受腰硬聯(lián)合麻醉和2 mg 硬膜外嗎啡鎮(zhèn)痛。受試者的平均年齡、孕周、BMI 等人口學(xué)資料（見表1）。

2.西藏藏族產(chǎn)婦EMIP 特征

在17 例產(chǎn)婦中，共有2 例產(chǎn)婦術(shù)后出現(xiàn)EMIP，發(fā)生率為11.8%。統(tǒng)計(jì)顯示，與未出現(xiàn)EMIP 的產(chǎn)婦相比，EMIP 產(chǎn)婦的年齡、孕周、BMI 無顯著差異（P ＞ 0.05，見表1）。 2 例EMIP 產(chǎn)婦主要癥狀為頭面部、胸腹部瘙癢，其瘙癢癥狀分別出現(xiàn)于嗎啡給藥后16 h 與2 h，持續(xù)時(shí)間分別為24 h 與3 h（見表2）。這兩位產(chǎn)婦的瘙癢均為中度，對(duì)睡眠及日?；顒?dòng)無顯著影響。因此產(chǎn)科醫(yī)師并未給予治療或緩解瘙癢的藥物，其EMIP 癥狀可自行緩解。

在這些產(chǎn)婦的臨床特征中，部分因素具有較好的一致性：麻醉方式（全部為腰硬聯(lián)合麻醉）、腰麻藥物（全部為0.5%布比卡因）、硬膜外嗎啡的劑量（均為2 mg 用生理鹽水稀釋至5 ml）、過敏史及煙酒史（全部陰性）、術(shù)中是否追加其他靜脈阿片類藥物（全部未使用）；而其他一些因素在產(chǎn)婦之間存在異質(zhì)性，包括年齡、是否經(jīng)產(chǎn)婦、BMI、5-羥色胺受體阻滯劑等。

討 論

通過這項(xiàng)前瞻性觀察研究，基于藏族人群，在17 例西藏藏族產(chǎn)婦中發(fā)現(xiàn)2 例在剖宮產(chǎn)術(shù)后出現(xiàn)了典型的EMIP 癥狀，發(fā)生率為11.8%。本文可能是針對(duì)藏族人群剖宮產(chǎn)后的EMIP 的首次臨床觀察與報(bào)告，為今后中國藏族人群的相關(guān)研究奠定了基礎(chǔ)。根據(jù)文獻(xiàn)資料，EMIP 常發(fā)生于嗎啡給藥后24 h 之內(nèi)，其典型癥狀包括面部、軀干、上肢、下肢，甚至全身的瘙癢，并且該瘙癢癥狀不能用其他原因解釋[8]。本研究所發(fā)現(xiàn)的2 例EMIP 陽性病例的瘙癢特點(diǎn)，與資料中顯示的基本一致。

對(duì)比現(xiàn)有的中文文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，不同研究之間的EMIP 發(fā)生率雖有差異，但大多在50%以下。齊曉非等[13]比較了鞘內(nèi)和硬膜外注射嗎啡在剖宮產(chǎn)術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果，其中發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)嗎啡和硬膜外嗎啡引起的瘙癢發(fā)生率分別為24%和26%。陳志斌等[14]則發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)術(shù)硬膜外2 mg 嗎啡引起的EMIP 發(fā)生率為50%。而王春曉等[15]在腹腔鏡全子宮切除術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外2 mg 嗎啡引起的EMIP 發(fā)生率為31%。本課題組正在進(jìn)行的一項(xiàng)全國多中心前瞻性觀察研究，已納入200 余名中國漢族產(chǎn)婦，觀察發(fā)現(xiàn)其EMIP 發(fā)生率約為16.8%。

表1 西藏藏族產(chǎn)婦人口學(xué)數(shù)據(jù)(n = 17, ±SD)Table 1 Demographics of Tibetan parturients enrolled (n = 17, ±SD)

表1 西藏藏族產(chǎn)婦人口學(xué)數(shù)據(jù)(n = 17, ±SD)Table 1 Demographics of Tibetan parturients enrolled (n = 17, ±SD)

使用非配對(duì)t 檢驗(yàn)進(jìn)行分析 Unpaired t-test is used for analysis；數(shù)據(jù)表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差 The data are expressed ±SD

同樣類型的研究在國外也有諸多報(bào)道，其中也有基于亞洲人群的研究。但由于其他一些醫(yī)療機(jī)構(gòu)常規(guī)使用鞘內(nèi)嗎啡，而并非硬膜外嗎啡，因此研究報(bào)道的結(jié)果可能與國內(nèi)研究不具備可比性。2016年一項(xiàng)有關(guān)剖宮產(chǎn)后使用鞘內(nèi)嗎啡鎮(zhèn)痛的薈萃分析[11]，比較了不同劑量鞘內(nèi)嗎啡帶來的不同臨床結(jié)果。文中顯示，鞘內(nèi)注射低劑量（0.1 mg 或更低）嗎啡，引起產(chǎn)婦術(shù)后瘙癢的發(fā)生率在0%～89%不等，而鞘內(nèi)高劑量嗎啡(0.2 mg)導(dǎo)致的瘙癢發(fā)生率在3%～100%之間。進(jìn)一步分析文中結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，文中基于歐美人群的研究（主要來自芬蘭、美國、英國），其瘙癢率分別在63%～83%（低劑量）和88%～100%（高劑量）之間；而基于亞洲人群的研究（主要來自日本、中國臺(tái)灣），其瘙癢率則在40%～48%（低劑量）和60%～65%（高劑量）之間。通過比較來自不同地區(qū)的不同人種，接受相同劑量鞘內(nèi)嗎啡后產(chǎn)生瘙癢的發(fā)生率，可以初步發(fā)現(xiàn)，似乎亞洲人群的瘙癢發(fā)生率較歐美地區(qū)人群更低。當(dāng)然，這一可能存在的趨勢(shì)仍有待更加完善的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)進(jìn)行支持，或進(jìn)行全球多中心的大型研究來證實(shí)。但不論如何，對(duì)各地區(qū)的不同種族的人群進(jìn)行更多

的相關(guān)研究，積累基線數(shù)據(jù)，對(duì)今后進(jìn)一步了解椎管內(nèi)嗎啡所致瘙癢具有重要的意義。這一問題也可能會(huì)成為未來該領(lǐng)域研究的新方向之一。

表2 西藏藏族產(chǎn)婦EMIP 臨床特征Table 2 Clinical characteristics of Tibetan parturients with EMIP

關(guān)于EMIP 的潛在危險(xiǎn)因素，本研究也試圖進(jìn)行分析討論。根據(jù)本課題組在中國大陸其他地區(qū)收集的數(shù)據(jù)，EMIP 的發(fā)生可能與既往過敏史、術(shù)中5-羥色胺受體阻滯劑的應(yīng)用相關(guān)。而我國西藏地區(qū)海拔高，手術(shù)量少，收集病例存在諸多不便。本研究納入17 例西藏藏族產(chǎn)婦，樣本量較小，因而進(jìn)一步深入的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)受到一定限制。根據(jù)各種潛在危險(xiǎn)因素計(jì)算所得的比值比(OR)誤差較大，不能較為真實(shí)地反映客觀情況，因此未列出計(jì)算數(shù)據(jù)。同時(shí)，這也反映了在西藏地區(qū)麻醉科、產(chǎn)科對(duì)于產(chǎn)婦術(shù)后瘙癢癥狀還需要得到更高的重視。有研究顯示，5-羥色胺受體阻滯劑可能具有減少EMIP 發(fā)生率和減輕瘙癢嚴(yán)重程度的作用。陳鴻武等[16]發(fā)現(xiàn)使用5-羥色胺受體阻滯劑阿扎司瓊可減少鞘內(nèi)嗎啡所致瘙癢的發(fā)生和程度。國外一項(xiàng)新發(fā)表的研究表明剖宮產(chǎn)術(shù)后血清5-羥色胺水平顯著升高，提示其在EMIP 的信號(hào)通路中可能發(fā)揮重要作用[17]。而隨著我國積累更多數(shù)據(jù)，尤其是西藏藏族產(chǎn)婦的相關(guān)數(shù)據(jù)，該人群剖宮產(chǎn)后EMIP 的潛在危險(xiǎn)因素有待進(jìn)行更為詳細(xì)和深入的探討。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)西藏藏族剖宮產(chǎn)婦EMIP 發(fā)生率為11.8%，EMIP 病例的瘙癢特點(diǎn)與文獻(xiàn)報(bào)道大體一致。西藏藏族產(chǎn)婦EMIP 可能的危險(xiǎn)因素有待積累更多數(shù)據(jù)進(jìn)一步探討。