藤梨根從“痰”論治惡性腫瘤的研究進(jìn)展

浙江中醫(yī)藥大學(xué) 杭州 310053

近年來(lái)，惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率持續(xù)呈上升趨勢(shì)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中關(guān)于惡性腫瘤的治療手段主要有手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療等，但部分患者確診時(shí)已無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)，而放療、化療等亦存在不良反應(yīng)大、患者不能耐受等缺點(diǎn)，靶向治療、免疫治療則費(fèi)用大、效果亦差強(qiáng)人意。中醫(yī)藥因其在防治惡性腫瘤方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，如增強(qiáng)療效，減輕放、化療不良反應(yīng)，改善患者生活質(zhì)量及實(shí)現(xiàn)帶瘤生存等，越來(lái)越受到人們的青睞。藤梨根是具有代表性的抗腫瘤中藥，臨床上廣泛用于肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和結(jié)直腸癌等惡性腫瘤的治療。本文通過(guò)查閱古籍、檢索相關(guān)文獻(xiàn)，從理論基礎(chǔ)、臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究依據(jù)等方面梳理、探討藤梨根從“痰”論治惡性腫瘤的可能機(jī)制。

1 惡性腫瘤的中醫(yī)學(xué)溯源

惡性腫瘤，又稱為癌病，是以臟腑組織發(fā)生異常增生為基本特征，臨床表現(xiàn)為腫塊逐漸增大、表面高低不平、質(zhì)地堅(jiān)硬，時(shí)有疼痛、發(fā)熱，常常伴有納差、乏力、消瘦并進(jìn)行性加重的一類疾病[1]。古籍中對(duì)惡性腫瘤的名稱、病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)及預(yù)后等均有記載?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中雖并未明確提出惡性腫瘤的概念，但其所描述的疾病如“瘤”“積”“積聚”“腸覃”“石瘕”等，均與惡性腫瘤相似。如《靈樞·百病始生》記載：“……凝血蘊(yùn)里而不散，津液澀滲，著而不去，而積皆成矣?！薄峨y經(jīng)·五十五難》中的“積者，陰氣也；聚者，陽(yáng)氣也……故積者，五藏所生；聚者，六府所成也”[2]，以及《金匱要略》中的“積者，臟病也，終不移，聚者，腑病也，發(fā)作有時(shí)，輾轉(zhuǎn)痛移”，對(duì)積、聚的特點(diǎn)進(jìn)行了區(qū)分。《諸病源候論》中記載“虛勞之人，陰陽(yáng)傷損，血?dú)鉀鍧?，不能宣通?jīng)絡(luò)，故積聚于內(nèi)也”[3]，《丹溪心法》所云“氣不能作塊成聚，塊乃有形之物也，痰與食積、死血而成也”[4]200，指出虛勞及痰、食、瘀血是惡性腫瘤的重要成因。《景岳全書(shū)·雜證謨·積聚》有云：“故余滯未消，乃并腸外汁沫搏聚不散，漸成癥積矣。然其初起甚微，人多不覺(jué)，及其既久，則根深蒂固，而藥餌難及?！盵5]266對(duì)惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后均有描述，指出其初起之時(shí)癥多不顯，待發(fā)現(xiàn)時(shí)已屬難治。

2 惡性腫瘤的重要病機(jī)——痰

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，癌病（惡性腫瘤）是在六淫邪毒、七情怫郁、飲食失調(diào)等因素影響下，臟腑陰陽(yáng)氣血失調(diào)，痰濁、瘀血、熱毒等相互搏結(jié)，日久積滯而成的有形腫塊。痰是構(gòu)成腫瘤組織的重要有形成分之一，且痰性膠著粘膩是腫塊難以消散的重要原因[6]，痰性變化多端是其發(fā)生轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。

2.1 痰性重濁粘滯，易阻礙氣血，是惡性腫瘤形成的關(guān)鍵 《靈樞·刺節(jié)真邪》記載“有所結(jié)……津液久留，合而為腸溜”，指出津液若不能正常運(yùn)化，在體內(nèi)蓄積，聚而為痰，可發(fā)為積聚?！兜は姆ā吩疲骸胺踩松砩现邢掠袎K者，多是痰?！盵4]72《瘍科心得集》述：“陰瘤者，非陰陽(yáng)正氣所結(jié)腫，乃五臟瘀血濁氣痰滯而成也?！盵7]均認(rèn)為痰是惡性腫瘤的重要病機(jī)。而《醫(yī)碥·積聚篇》云：“積者，有形之邪，或食，或痰，或血，積滯成塊，時(shí)常硬痛，始終不離故處者也。”[8]《雜病源流犀燭》亦記載：“邪積胸中，阻塞氣道，氣不宣通，為痰為食為血，皆得與正相搏，邪既勝，正不得而制之，遂結(jié)成形而有塊。”[9]426進(jìn)一步提出，痰濁可結(jié)合瘀血、積食等其他病理因素而成有形之腫塊。近現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)惡性腫瘤的病因病機(jī)進(jìn)一步進(jìn)行了闡述。如周仲瑛教授[10]認(rèn)為痰濁、瘀血與癌毒互為郁釀搏結(jié)而成腫瘤，提出“痰瘀郁毒”是腫瘤形成的基礎(chǔ)病機(jī)。王三虎[11]則提出“燥濕相混致癌論”，認(rèn)為氣機(jī)運(yùn)行不暢則津液敷布不均，一方面臟腑組織缺乏津液的濡潤(rùn)而燥澀，另一方面，不能正常敷布的津液變生痰濕潴留，影響血液運(yùn)行，日久形成腫塊。

2.2 痰性變化多端，致病廣泛，是惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵 《雜病源流犀燭》記載：“以故人自初生，以至臨死，皆有痰……而其為物，則流動(dòng)不測(cè)，故其為害，上至巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內(nèi)外皆到，五臟六腑俱有。”[9]494提示痰飲為害，具有流動(dòng)之特征。現(xiàn)代研究表明，惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移與痰的流動(dòng)性和粘滯性相關(guān)，痰的流動(dòng)性使癌毒可隨痰播散周身，痰的留著、粘滯特性，又使癌毒易于在身體臟器組織中形成轉(zhuǎn)移灶[12]。王文萍等[13]提出腫瘤轉(zhuǎn)移的“痰毒流注”假說(shuō)。魏品康教授認(rèn)為痰濁污染是胃癌發(fā)生、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的核心機(jī)制[14]。鄭舞等[15]則認(rèn)為痰、瘀、癌毒等構(gòu)成了能誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增殖分化并不斷侵襲轉(zhuǎn)移的炎性微環(huán)境。

3 藤梨根從“痰”論治惡性腫瘤

3.1 藤梨根的藥性藥效 藤梨根是來(lái)源于獼猴桃科獼猴桃屬植物中華獼猴桃或軟棗獼猴桃的根[16]?！墩憬耖g常用草藥》記載：“獼猴桃根具有健胃、活血、催乳、消炎之功效，可用于治療消化不良、嘔吐、催乳、跌打損傷及癤腫?！盵17]《全國(guó)中草藥匯編》記載：“藤梨根，苦、澀、寒，可清熱解毒、活血消腫、祛風(fēng)利濕，治療……腫毒、癌癥。”[18]《中華藥?！酚涊d：“軟棗獼猴桃根名為獼猴梨，其味淡、微澀、性涼，有清熱利濕、健脾和胃、解毒消腫等功效；中華獼猴桃根味酸、微甘、性涼，有活血化瘀、利尿通淋、解毒療瘡的功效?！盵19]綜上所述，藤梨根性寒涼，味酸甘，具有健脾利濕、化痰散結(jié)、活血消腫、清熱解毒之功效。

3.2 藤梨根從“痰”論治惡性腫瘤的理論依據(jù)

3.2.1 痰、飲、水、濕同源 《景岳全書(shū)·雜證謨·痰飲》云：“蓋脾主濕，濕動(dòng)則為痰；腎主水，水泛亦為痰?！盵5]355《四圣心源·痰飲根源》曰：“痰飲者，肺腎之病也，而根原于土濕。肺腎為痰飲之標(biāo)，脾胃為痰飲之本……氣不化水，則郁蒸于上而為痰；水不化氣，則停積于下而為飲?！盵20]可見(jiàn)痰、飲、水、濕，此四者同源而異流。肺、脾、腎三臟功能失調(diào)，可致津液代謝異常，水濕停留，聚為痰飲。

3.2.2 痰瘀同病 中醫(yī)學(xué)中有津血同源的理論，然而人體津液若運(yùn)化失常，停滯于脈外則為痰，不暢于脈內(nèi)則為瘀，生理上的津血同源必然會(huì)導(dǎo)致病理上的痰瘀同病。如《金匱要略》中有“血不利則為水”的論述，《景岳全書(shū)·雜證謨·痰飲》曰：“……痰涎本皆血?dú)?，若化失其正，則臟腑病，津液敗，而血?dú)饧闯商迪??！盵5]354《血證論》中記載：“癥者常聚不散……或純是血質(zhì)，或血中裹水，或血積既久亦能化為痰水?！盵21]92又云：“婦人錯(cuò)經(jīng)而腫者，為水化為血……經(jīng)水閉絕而腫者，為血化為水?！盵21]124可見(jiàn)，在人體疾病發(fā)展過(guò)程中，痰、瘀二者可相互轉(zhuǎn)化，故曰痰瘀同病。

3.2.3 痰毒同病 在疾病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，痰濕蘊(yùn)久常可化毒，稱之痰毒，痰與毒常常相互膠結(jié)，兩者很難完全分開(kāi)。正如《本草新編》中所述：“不知道毒之未成者為痰，而痰已結(jié)者為毒，是痰與毒，正未可二視也?！盵22]現(xiàn)代學(xué)者亦認(rèn)為，癌毒包括導(dǎo)致癌瘤生長(zhǎng)的毒邪及癌瘤長(zhǎng)成后產(chǎn)生的危害機(jī)體的內(nèi)毒，常與痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物相互膠結(jié)，且多偏熱性，故在臨床上常以清熱解毒配合化痰散結(jié)、活血化瘀治療惡性腫瘤[23]。

綜上所述，中藥藤梨根具有健脾利濕、化痰散結(jié)、活血消腫、清熱解毒之功效，而痰、飲、水、濕同源而異流，痰瘀同病，痰毒亦同病，藤梨根健脾可杜生痰之源，利濕可消已成之痰，活血散結(jié)可痰瘀同治，配合清熱解毒可痰毒同治，這為藤梨根從“痰”論治惡性腫瘤提供了理論基礎(chǔ)。

3.3 藤梨根從“痰”論治惡性腫瘤的臨床應(yīng)用 在臨床上，藤梨根廣泛用于多種惡性腫瘤的治療，大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為藤梨根通過(guò)清熱解毒之功效防治惡性腫瘤。如郭勇教授臨證時(shí)常用解毒三根湯治療惡性腫瘤[24]。郁仁存教授在臨床上常以藤梨根配伍其他清熱解毒藥治療結(jié)腸、直腸癌[25]。孫桂芝教授從三焦論治惡性腫瘤，在治療食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等消化系統(tǒng)腫瘤時(shí)常以藤梨根、虎杖等清熱解毒、拔毒抗癌[26]。章永紅教授認(rèn)為惡性腫瘤是邪毒久積、閉阻經(jīng)絡(luò)的結(jié)果，在臨床上常用清熱解毒之藤梨根配合其他攻毒散結(jié)藥治療顱腦腫瘤[27]。

張廣順等[28]則認(rèn)為，藤梨根之所以對(duì)消化道腫瘤有較好的療效，除了與清熱解毒的作用有關(guān)外，其利濕消腫的功效亦發(fā)揮了重要作用，從而提出藤梨根從痰毒論治胃癌的理論，認(rèn)為藤梨根對(duì)痰毒互結(jié)的腫瘤患者更為適宜。劉磊等[29]亦認(rèn)為清熱解毒、祛濕化痰是治療消化道腫瘤的基本治法，并提出以解毒三根湯痰毒同治抗腫瘤的方案，方中的藤梨根取其祛濕化痰、清熱解毒之功效。國(guó)家級(jí)名老中醫(yī)唐福安以化痰祛濕、活血解毒論治肺癌，自擬抗肺癌方中藤梨根取其清熱利濕、解毒消腫之功效[30]。周留勇等[31]以六君子湯配伍藤梨根治療晚期胃癌，因晚期胃癌多脾胃虛弱、氣血兩虧，兼以痰濕淤阻，以六君子湯健脾和胃，能夠提高機(jī)體的免疫功能，而兼化痰濕，配伍藤梨根可抑制腫瘤生長(zhǎng)。馬群力等[32]在臨床上常以藤梨根配伍其他疏肝理氣化痰藥治療惡性淋巴瘤，方中藤梨根取其化痰散結(jié)之功效。柴可群主任主張從痰毒治癌，創(chuàng)立祛痰毒五法，提出在臨床上治療胃癌時(shí)應(yīng)專病選用專藥，取藤梨根化痰解毒、清熱祛濕之功效治療胃癌[33]。

綜上所述，在臨床上，將藤梨根應(yīng)用于惡性腫瘤治療時(shí)，除了取其清熱解毒之功效外，其利濕化痰散結(jié)之功效亦發(fā)揮了重要作用，這為藤梨根從“痰”論治惡性腫瘤提供了臨床應(yīng)用依據(jù)。

3.4 藤梨根從“痰”論治惡性腫瘤的實(shí)驗(yàn)依據(jù) 在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)移過(guò)程中，腫瘤微環(huán)境對(duì)其產(chǎn)生了重要的影響。劉磊等[34]認(rèn)為腫瘤微環(huán)境中的炎細(xì)胞、炎癥因子、趨化因子等與痰濁較為相似，并認(rèn)為痰是腫瘤周邊微環(huán)境的重要成分，因此腫瘤周邊微環(huán)境又可稱為痰飲微環(huán)境。實(shí)驗(yàn)研究表明，多數(shù)腫瘤相關(guān)的蛋白和信號(hào)通路均與痰飲微環(huán)境相關(guān)，而藤梨根提取物或其復(fù)方制劑則可通過(guò)調(diào)控上述蛋白或通路而發(fā)揮抗腫瘤作用，這為藤梨根從“痰”論治惡性腫瘤提供了實(shí)驗(yàn)研究依據(jù)。

3.4.1 對(duì)B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2（B cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2）和半胱氨酸蛋白酶-3（cysteine protease-3，Caspase-3）蛋白表達(dá)的影響 李元濱等[35]研究表明，益氣除痰方可下調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，促進(jìn)Caspase-3蛋白表達(dá)。研究證實(shí)，化痰祛濕方可使胃癌前病變大鼠胃黏膜細(xì)胞中的Bcl-2蛋白陽(yáng)性表達(dá)率降低[36]。而陳永杰等[37]發(fā)現(xiàn)，藤梨根提取物可抑制癌變正調(diào)控基因Bcl-2蛋白表達(dá)，上調(diào)抑癌基因Caspase-3蛋白表達(dá)，從而抑制大腸癌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。吳淑蓮等[38]以藤梨根含藥血清作用于人肺癌細(xì)胞24h，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺癌細(xì)胞Bcl-2蛋白表達(dá)水平下降。

3.4.2 對(duì)核轉(zhuǎn)錄因子-κB p65（nuclear factor-κB p65，NF-κB p65）蛋白表達(dá)的影響 修麗娟等[39]研究表明，消痰散結(jié)法可下調(diào)裸鼠人胃癌細(xì)胞SGC-7901模型腫瘤組織NF-κB p65蛋白表達(dá)水平。何好臣等[40]證實(shí)，復(fù)方藤梨根制劑可通過(guò)下調(diào)NF-κB p65表達(dá)而抑制人胃癌裸鼠腹腔移植瘤生長(zhǎng)。

3.4.3 對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）蛋白表達(dá)的影響 蘇文理等[41]發(fā)現(xiàn)痰證患者血清中MMP-9升高更顯著；郭曉冬等[42]研究表明胃癌痰濕證型患者血清中MMP-9的表達(dá)升高，經(jīng)化痰祛濕法治療后血清中MMP-9表達(dá)有降低趨勢(shì)。張凡勇等[43]研究表明藤梨根制劑可通過(guò)下調(diào)胃癌細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）、MMP-9和基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1）的表達(dá)從而抑制胃癌SGC-7901細(xì)胞增殖、遷移、侵襲。徐玲等[44]研究表明復(fù)方藤梨根制劑可下調(diào)胃癌細(xì)胞乙酰肝素酶（heparanase，HPA）和MMP-9基因表達(dá)而抑制胃癌轉(zhuǎn)移并延長(zhǎng)荷瘤裸鼠的生存時(shí)間。

3.4.4 對(duì)磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B（phosphoinositide-3-kinase/protein kinase B，PI3K/Akt）信號(hào)通路的影響 張恩欣等[45]研究提示益氣除痰方能明顯抑制Akt的磷酸化，促使凋亡相關(guān)蛋白半胱氨酸蛋白酶-8（cysteine protease-8，Caspase-8）和Caspase-3的活性增強(qiáng)，從而誘導(dǎo)順鉑耐藥的肺癌細(xì)胞凋亡。袁古治[46]則發(fā)現(xiàn)，藤梨根水提取物可通過(guò)抑制PI3K/Akt信號(hào)通路的激活而抑制人肺癌細(xì)胞A549增殖。

4 小結(jié)與展望

痰是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要病理因素，在這個(gè)病理過(guò)程中，痰常常與瘀血、熱毒相互膠結(jié)。中藥藤梨根具有健脾利濕、化痰散結(jié)、活血消腫、清熱解毒之功效，可痰、瘀、毒同治而用于惡性腫瘤的治療。在微觀上，藤梨根提取物或其復(fù)方制劑可通過(guò)下調(diào)Bcl-2、NF-κB p65及MMP-9等蛋白表達(dá)，上調(diào)Caspase-3蛋白表達(dá)及抑制PI3K/Akt信號(hào)通路激活等機(jī)制發(fā)揮抗腫瘤作用。而B(niǎo)cl-2、Caspase-3、NF-κB p65、MMP-9等蛋白及PI3K/Akt通路均與痰飲微環(huán)境有關(guān)，通過(guò)化痰治療可使以上各種蛋白或通路發(fā)生改變。本文歸納總結(jié)了藤梨根從“痰”論治惡性腫瘤的理論基礎(chǔ)、臨床應(yīng)用及實(shí)驗(yàn)研究方面的依據(jù)，為藤梨根進(jìn)一步用于惡性腫瘤治療提供了新思路。然而對(duì)于藤梨根的藥理活性成分、藥代動(dòng)力學(xué)以及毒副作用研究還相對(duì)粗淺，需要對(duì)其進(jìn)一步分離提純，通過(guò)體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證；另外，藤梨根與其他抗癌中藥間的相互作用，也將成為今后實(shí)驗(yàn)和臨床研究的方向。