放射治療在妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤治療中的價(jià)值

高 琨 李 力

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦科

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病（gestational trophoblastic disease，GTD）是嚴(yán)重威脅婦女健康的疾病，在組織學(xué)上這類疾病較為復(fù)雜，可以分為以下幾種類型：⑴妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasms，GTN），包括絨毛膜癌、胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤；⑵葡萄胎妊娠，包括完全性葡萄胎、部分性葡萄胎和侵蝕性葡萄胎；⑶非腫瘤病變；⑷異常（非葡萄胎）絨毛病變。目前放射治療在GTN患者治療中主要作為一種輔助治療方式，一般在患者化療過(guò)程有耐藥病灶且病變局限的情況下使用，且最主要用于腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和肺部耐藥病灶的輔助治療。GTN最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是肺，約占80%，其次是陰道（30%）、盆腔（20%）、肝（10%）和腦（10%）。在臨床分期上，2000年國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）婦科腫瘤委員會(huì)根據(jù)疾病特點(diǎn)，將發(fā)生盆腔、陰道轉(zhuǎn)移的GTN患者列為Ⅱ期，發(fā)生肺轉(zhuǎn)移列為Ⅲ期，其他部位轉(zhuǎn)移列為Ⅳ期。此外，以預(yù)后評(píng)分作為GTN治療方案制定和預(yù)后評(píng)估的重要依據(jù)：預(yù)后評(píng)分≤6分者為低危，≥7分者為高危，≥12分及對(duì)一線聯(lián)合化療反應(yīng)差的肝、腦或廣泛轉(zhuǎn)移者為極高危［1］。GTN患者治療原則上采用化療為主，低危患者通常采用單一藥物化療即可控制和治愈，高?；颊邉t需采用聯(lián)合化療［2］。但是，極高危GTN患者的治療難度大，預(yù)后差。一項(xiàng)回顧性研究報(bào)道了2002—2015年期間治療的143例FIGO預(yù)后評(píng)分＞12分的極高危GTN患者，5年總體生存率為67.9%，其中早期死亡4例，且認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移是影響其預(yù)后的不良因素之一［3］。因此，極高危GTN患者的治療原則成為學(xué)者們的關(guān)注熱點(diǎn)之一。目前認(rèn)為極高危GTN患者選擇全身聯(lián)合化療為主，輔以手術(shù)、放射治療或介入治療等綜合治療有望提高療效。放射治療目前也主要用于高?；颊卟⒛X、肝轉(zhuǎn)移和肺部耐藥病灶的輔助治療，且需與化療密切配合而起效。本文就放射治療在GTN患者治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 GTN腦轉(zhuǎn)移的放射治療

放射治療作為GTN腦轉(zhuǎn)移治療的重要措施，放射線可殺滅腫瘤細(xì)胞，控制因腫瘤侵蝕引起的顱內(nèi)出血，這是放射治療在GTN治療中的明確放射治療。隨著放射治療技術(shù)的不斷發(fā)展以及精準(zhǔn)放療的引入，腦轉(zhuǎn)移腫瘤放射治療進(jìn)一步改進(jìn)，目前根據(jù)病情可以采用全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT）、立體定向放射外科治療（stereotactic radiosurgery，SRS）和調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）等。但是2018年美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）發(fā)布的腦轉(zhuǎn)移瘤治療指南中，對(duì)于WBRT的價(jià)值，其評(píng)價(jià)明顯下降。而目前關(guān)于WBRT的治療劑量，通常采用 30 Gy/10 F 或者 37.5 Gy/15 F［4］。

一項(xiàng)回顧性研究［5］分析了1962年至2009年布魯爾中心37例出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移或在治療期間發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的GTN患者進(jìn)行化療和腦放射治療的療效，其中包括1995年前的26例和1995年后的11例；就診時(shí)68%（25/37）的患者已有腦轉(zhuǎn)移，32%（12/37）的患者治療期間發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。所有患者均接受WBRT，1995年前的患者每次照射劑量為200～300 cGy，總照射劑量為2400～4000cGy，而1995年以后的采用每次照射劑量為200 cGy，總照射劑量為2 400～3 000 cGy，結(jié)果顯示1995年以后治療的11例腦轉(zhuǎn)移瘤患者中7例存活，4例死亡。1995年后治療的11例患者中，6例為治療期間被診斷為腦轉(zhuǎn)移，其中3例治愈；而1995年前治療的26例患者中，6例治愈，其中只有1例治愈患者為治療期間被診斷為腦轉(zhuǎn)移。因此，認(rèn)為采用全身多藥化療聯(lián)合減少照射劑量的全腦照射治療GTN腦轉(zhuǎn)移瘤可行，且治療前已發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的GTN患者預(yù)后優(yōu)于治療過(guò)程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的患者。LURAIN等［6］報(bào)道采用WBRT治療4例經(jīng)EMA-CO（依托泊苷+甲氨蝶呤+放線菌素D/長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺）方案化療耐藥的GTN腦轉(zhuǎn)移患者的療效，放射總劑量為3 000 cGy，每次照射劑量200 cGy，在放射治療過(guò)程中同時(shí)進(jìn)行全身化療，結(jié)果3例存活，腦轉(zhuǎn)移瘤治愈率達(dá)50%～80%，且治愈率與患者癥狀、轉(zhuǎn)移灶數(shù)量及大小、轉(zhuǎn)移部位等有關(guān)。SCHECHTER等［7］亦報(bào)道了1967年11月到1994年12月16例腦轉(zhuǎn)移GTN患者采用全身化療聯(lián)合WBRT治療的療效，結(jié)果5年生存率為31%（5/16），其中合并腦外腫瘤無(wú)法得到控制的患者5年生存率為0。但是，WBRT治療腦轉(zhuǎn)移GTN患者的療效是否優(yōu)于全身化療或鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤尚存爭(zhēng)議。法國(guó)學(xué)者對(duì)1999年11月至2016年4月的21例GTN腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行回顧性研究［8］，其中21例采用多藥化療，不進(jìn)行WBRT，結(jié)果3例因腦出血早期死亡，3例分別在治療2個(gè)月、5個(gè)月和30個(gè)月時(shí)因腦出血、敗血癥、化療耐藥而死亡；15例仍存活，5年總生存率為69.8%（95%CI:44.3%～85.3%）；排除早期死亡后，5年生存率為 81.5%（95%CI：52.3%～93.7%）；再次隨訪 12例存活患者，其中11例（92%）出現(xiàn)后遺癥，包括感覺(jué)缺陷和表面敏感性缺陷，但其中9例（75%）可以恢復(fù)正常生活。因此，認(rèn)為GTN腦轉(zhuǎn)移患者未進(jìn)行WBRT及鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤，仍獲得較好的生存率。

SRS治療腦轉(zhuǎn)移瘤的適應(yīng)證受轉(zhuǎn)移灶體積的限制，可作為WBRT治療失敗后的挽救治療手段以及外科手術(shù)治療后的輔助治療手段。2020年NCCN妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤臨床實(shí)踐指南（第一版）指出，對(duì)于高危GTN患者治療，當(dāng)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移時(shí)，可以在EMA-CO方案化療同時(shí)進(jìn)行腦放射治療，首選的放射治療方式為SRS+/-鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤，WBRT次之［9］。WBRT簡(jiǎn)單易行，且經(jīng)濟(jì)，但是隨著腦轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間延長(zhǎng)，可能會(huì)出現(xiàn)放射治療相關(guān)的認(rèn)知障礙。而單純SRS可以更好地保護(hù)神經(jīng)功能，但也可能發(fā)生顱內(nèi)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移從而導(dǎo)致治療失敗。IMRT治療腦轉(zhuǎn)移時(shí)可以采用同步加量調(diào)強(qiáng)放射治療（simultaneous integrated boost intensity-modulated radiation therapy，SIB-IMRT），主要是在完成全腦照射時(shí)進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移病灶的追加劑量。但目前SIB-IMRT在腦轉(zhuǎn)移瘤的應(yīng)用缺乏較高的臨床證據(jù)，尚在探索階段。

總之，GTN腦轉(zhuǎn)移患者預(yù)后差，腦轉(zhuǎn)移瘤的放射治療方式選擇應(yīng)與其預(yù)后評(píng)分結(jié)合，不同預(yù)后評(píng)分情況應(yīng)選擇不同放射治療方式，實(shí)施個(gè)體化治療。目前，鑒于治療GTN的化療藥物不斷更新，且療效較好，因此在腦轉(zhuǎn)移患者獲得相當(dāng)生存率的情況下，一些國(guó)外治療中心更建議全身化療，而不是放射治療。

2 GTN肝轉(zhuǎn)移的放射治療

GTN發(fā)生肝轉(zhuǎn)移比較罕見(jiàn)，發(fā)生率為1.8%～7.7%［10］，其中Ⅳ期GTN患者肝轉(zhuǎn)移占19.0%［11］。GTN肝轉(zhuǎn)移患者生存率為 10%～55%［10，12-13］。ZONG 等［14］的 一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究報(bào)道了40例GTN肝轉(zhuǎn)移患者，其中67.5%（27/40）的患者經(jīng)多藥化療后獲得完全緩解，其余患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展；45.0%（18/40）的患者死亡，5年總生存率為55.7%。BARNARD等［15］報(bào)道了15例GTN發(fā)生肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行全身化療的同時(shí)給予全肝放射治療的療效，結(jié)果僅2例存活，因此認(rèn)為放射治療可降低肝轉(zhuǎn)移瘤出血風(fēng)險(xiǎn)，但是對(duì)肝轉(zhuǎn)移的療效并不確切。全肝照射推薦劑量為20～30 Gy，總劑量不超過(guò)35 Gy。除了常規(guī)放射治療技術(shù)，還可以采用SRS或IMRT放射治療技術(shù)實(shí)現(xiàn)，從而更好地保護(hù)正常組織和危及器官。

3 GTN肺轉(zhuǎn)移的放射治療

GTN患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移較為常見(jiàn)。GTN采用全身化療既可以較好地控制病情進(jìn)展，90%以上的肺部病灶同樣也能獲得完全緩解。但是對(duì)于多次化療未能吸收的孤立、耐藥病灶，可以考慮手術(shù)切除或選擇放射治療。體積較大的轉(zhuǎn)移灶，因腫瘤中心缺血壞死，化療藥物難以達(dá)到腫瘤中心，選擇放射治療同樣效果不好。因此，目前對(duì)于經(jīng)歷多次化療后殘存的肺部結(jié)節(jié)的處理意見(jiàn)不同。有報(bào)道［14，16］認(rèn)為切除孤立性肺結(jié)節(jié)+子宮切除術(shù)可以改善Ⅳ期GTN患者耐藥腫瘤的治療效果。但也有研究認(rèn)為化療后的孤立病灶并非一定繼續(xù)治療，孤立病灶即使接受放射治療或者手術(shù)切除亦未必能改善其預(yù)后或減少?gòu)?fù)發(fā)，因此認(rèn)為只需密切隨訪即可［17］。

4 小結(jié)

放射治療在GTN治療中不是主要的治療方法，其應(yīng)用有限。GTN是可以通過(guò)化療治愈的實(shí)體腫瘤之一，化療是其主要治療手段，即使少數(shù)GTN患者化療耐藥，但更替化療方案后仍可取得較好的療效，且近年來(lái)隨著化療方案不斷增加和完善，療效更加理想。放射治療在GTN患者治療中主要用于患者化療過(guò)程有耐藥病灶且病變局限時(shí)，作為一種輔助治療方式，目前主要用于腦轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和肺部耐藥病灶的輔助治療。但值得注意的是，放射治療必須與化療密切配合起效。對(duì)于放射治療技術(shù)的選擇，鑒于放射治療技術(shù)的發(fā)展更加注重確保療效的同時(shí)減少放射治療的毒副反應(yīng)，因此推薦采用精確放射治療如SRS、IMRT等技術(shù)，以使治療部位周圍的正常組織獲得更加安全可靠的保護(hù)。但是，目前有關(guān)放射治療在GTN的應(yīng)用多以個(gè)人經(jīng)驗(yàn)為主，國(guó)內(nèi)外尚缺乏大樣本的研究報(bào)告，其療效有待進(jìn)一步研究。此外，為了避免過(guò)度治療，還應(yīng)權(quán)衡放射治療的利弊，慎重對(duì)待GTN化療后的殘留病灶，是否采取進(jìn)一步治療還需結(jié)合患者疾病情況加以評(píng)估，才能實(shí)現(xiàn)讓患者最大獲益。