低危妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的治療進展

許君芬 呂衛(wèi)國

作者單位：310006 杭州 浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院

妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasms，GTN）是胎盤滋養(yǎng)細胞發(fā)生惡性增生而形成的腫瘤。根據(jù)FIGO 2018最新分類，GTN在組織學上包括絨毛膜癌、侵蝕性葡萄胎、胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤、上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤和非典型胎盤部位結(jié)節(jié)［1］。流行病學數(shù)據(jù)顯示，絨毛膜癌發(fā)生率在東南亞較高，約9.2/40 000次妊娠，日本約3.3/40 000次妊娠，而北美和歐洲相對較低，約1/40 000次妊娠［2］。相較于其他實體腫瘤，GTN幾乎均繼發(fā)于妊娠后，腫瘤細胞可產(chǎn)生特異而敏感的人絨毛膜促性腺激素（hCG），疾病進展快，具有較強的親血管性特征，在疾病早期即可發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，且對化療極為敏感，是目前唯一可在沒有組織病理學證據(jù)時即可進行臨床診斷的惡性腫瘤。GTN治療的總原則是以化療為主，結(jié)合手術、放療等其他治療。目前國內(nèi)外大多數(shù)學者認為，GTN應在治療前評估基礎上，根據(jù)現(xiàn)有分期分類系統(tǒng)，實施分層或個體化治療，而對于低危GTN患者來說，單一藥物化療是首選的治療方案［3］。目前有文獻報道低危GTN患者單藥化療的完全緩解率高達80%～90%，對于極少數(shù)對單一藥物化療耐藥的患者，改用聯(lián)合化療方案后通常也能獲得完全緩解［4］。本文將對低危GTN的研究進展進行分析和總結(jié)，為臨床實踐提供指導。

1 低危GTN一線化療方案的選擇

2018年FIGO癌癥報告和2020年NCCN均推薦低危GTN可選擇的藥物主要有甲氨蝶呤（MTX）和放線菌素D（ACTD）。但具體化療方案有多種，主要包括MTX單日肌內(nèi)注射周療、MTX肌內(nèi)注射5日方案、MTX靜脈滴注5日方案、MTX隔日和四氫葉酸（CF）隔日（MTX-FA）肌內(nèi)注射8日方案、ACTD靜脈滴注5日方案、ACTD脈沖式靜脈注射5日方案等，亦有研究采用氟尿嘧啶（5-FU），但迄今尚缺乏高級別循證依據(jù)的臨床研究，首選的化療方案尚未統(tǒng)一［3］。OSBORNE 等［5］報道每周肌肉注射 MTX（30 mg/m2）與每2周脈沖式靜脈注射ACTD（1.25 mg/m2）治療低危GTN療效的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，共216例有效患者入組，發(fā)現(xiàn)ACTD組完全緩解率為70%，MTX組完全有效率為53%，差異有統(tǒng)計學意義；WHO預后評分4分及以下且為非絨毛膜癌的患者完全緩解率，ACTD組和MTX組分別為73%和58%，差異有統(tǒng)計學意義；而WHO預后評分5～6分或診斷為絨毛膜癌的患者完全緩解率，ACTD組和MTX組分別為42%和9%。YARANDI等［6］報道不同化療方案治療低危GTN的臨床隨機試驗結(jié)果，其中采用MTX（0.4 mg/kg，最大劑量不超過25 mg，靜脈注射，間隔2周）治療32例，ACTD（1.25 mg/m2，最大劑量不超過 2 mg，靜脈注射，間隔2周）治療30例；一線化療總有效率為79%，其中ACTD組有效率為80%，MTX組為78.1%，差異無統(tǒng)計學意義。一項系統(tǒng)綜述分析了7個RCT研究，比較不同劑量及給藥方案的ACTD與MTX在低危GTN治療中的臨床效果，結(jié)果顯示ACTD作為一線化療方案可能較MTX的完全緩解率更高，但ACTD毒副反應較MTX更嚴重［7］。薈萃分析發(fā)現(xiàn)ACTD治療低危GTN患者的療效優(yōu)于MTX，5日靜脈注射ACTD方案療效最好，5日脈沖式靜脈注射ACTD和5日靜脈注射MTX方案次之；毒副反應中惡心、嘔吐發(fā)生率最高的方案是每周肌肉注射MTX，5日靜脈注射ACTD方案最低；Ⅲ級、Ⅳ級不良事件少見，但發(fā)生率最高的是5日肌肉注射MTX，隨后為5日靜脈注射ACTD方案和5日靜脈注射MTX方案［8-10］。GTN為少見疾病，大樣本隨機對照研究較少，無論是推薦ACTD或者MTX的各種劑量方案作為一線化療方案，其推薦證據(jù)級別均不高。在我國GTN發(fā)病率較高，有條件進行臨床前瞻性和回顧性研究以探索低危GTN一線化療方案，從而進一步提供更可靠的循證學依據(jù)。

2 低危GTN一線化療失敗后治療方案的選擇

為更好地判斷化療的有效性，NCCN發(fā)布了相關判斷標準。hCG水平呈平臺是指經(jīng)過2個療程（共4周）化療后hCG水平變化＜10%；hCG水平上升是指經(jīng)過1個療程（共2周）化療后hCG水平升高＞10%；初始化療反應不好指連續(xù)3個療程（共6周）化療后hCG水平呈平臺（變化＜10%）或連續(xù)2個療程（共4周）化療后hCG升高（升高＞10%），NCCN推薦根據(jù)以上標準選擇低危GTN患者一線化療失敗后的治療方案。

2018年FIGO癌癥報告推薦：一線單藥化療血hCG下降理想，但接近正常水平時呈平臺或出現(xiàn)嚴重毒副反應的低危GTN患者，應改用另一種單藥方案；一線化療時血hCG水平上升或出現(xiàn)新病灶，或者另一種單藥耐藥的患者，則需更換為聯(lián)合藥物化療方案，如EMA-CO（依托泊苷+MTX+ACTD/長春新堿+環(huán)磷酰胺）方案。對于MTX耐藥改為ACTD的患者，較低水平的hCG效果較好，緩解率達76%～87%，但是這個閾值在不同研究不同，需遵循相關指南，否則需采用多藥方案［1，11］。

英國、法國等GTN診治中心根據(jù)MTX一線化療失敗時血hCG水平選擇二線化療方案，若血hCG水平高（高血hCG水平的定義10～1 000 IU/L不等）則選擇EMA-CO方案化療，血hCG水平低則選擇ACTD化療［12-15］。本研究團隊回顧性分析了2000年1月至2015年12月初始化療采用MTX 5日療法、治療失敗患者（MTX耐藥或毒副作用）無論血hCG水平高低均更換為ACTD方案的89例患者的臨床資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)82.02%（73/89）的患者經(jīng)ACTD方案化療可緩解，其余16例經(jīng)EMA-CO方案均達緩解；13例患者在MTX化療過程中血hCG水平升高，84.62%（11/13）的患者經(jīng)ACTD方案化療到達緩解［16］。因此認為，低危GTN患者一線MTX化療失敗后不管其血hCG水平，化療方案均可選擇ACTD。

NCCN指南指出對于初始化療反應較好，但隨后hCG下降呈平臺或下降后再次上升的患者，可更改為初始治療時未使用的另一種單藥方案；若病灶局限于子宮且無生育要求，可考慮同時行全子宮和雙側(cè)輸卵管切除術，即使存在卵巢黃素化囊腫，手術時也可以保留雙側(cè)卵巢；更改單藥化療和手術后hCG水平仍然呈平臺或上升，則需再次評價轉(zhuǎn)移情況并改為EMA-CO方案。對初始化療反應較好但隨后出現(xiàn)hCG水平快速上升或?qū)Τ跏蓟煼磻芳训幕颊?，應將單藥化療更改為EMA-CO聯(lián)合化療，并再次評價轉(zhuǎn)移情況，同時考慮行全子宮和雙側(cè)輸卵管切除術；若更改為EMA-CO聯(lián)合化療后hCG水平仍然呈平臺或上升，則改用依托泊苷和（或）鉑類為基礎的化療方案；可能的情況下，考慮聯(lián)合手術切除耐藥病灶，尤其是子宮切除術和肺葉切除術。

對于低危型GTN，由于臨床上化療藥物治療已經(jīng)能夠達到滿意的治療效果，外科手術不作為首選治療方案，僅用于輔助化療藥物而達到更有效的治療。目前用于低危GTN手術治療的方式包括二次清宮術、病灶切除術和全子宮切除術等，但由于相關手術治療研究多為小樣本研究報道，其確切療效需進一步探索驗證。

3 影響低危GTN化療療效的相關因素

大部分文獻報道低危GTN一線化療的有效率在60%～70%之間，部分患者因耐藥需二線化療，為減少化療過程中因藥物毒副反應所致的化療周期間隔延長，以及無法如期進行化療所致的初次化療不敏感，許多學者對可能影響低危GTN患者一線化療療效的相關因素進行了研究。影響療效的相關因素文獻報道并不一致，包括年齡、前次妊娠、距前次妊娠時間、治療前血hCG水平、腫瘤大小、轉(zhuǎn)移部位和轉(zhuǎn)移病灶數(shù)目以及先前失敗化療情況等因素,目前多數(shù)文獻認為FIGO預后評分是影響一線化療療效的獨立因素。CHAPMAN-DAVIS等［4］分析了30年間收治的358例MTX 5日方案治療的低危GTN患者的診治經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)FIGO預后評分、治療前血hCG水平、病理診斷為絨毛膜癌和轉(zhuǎn)移灶的出現(xiàn)與其耐藥顯著相關。本研究團隊也總結(jié)了本院2001年1月—2015年6月收治的259例低危GTN的診治經(jīng)驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)259例患者中183例（70.66%）經(jīng)MTX單藥化療達到完全緩解，多因素分析顯示FIGO預后評分和前次妊娠性質(zhì)是影響MTX一線化療療效的獨立因素［17］。越來越多學者認為應將現(xiàn)行的分期評分系統(tǒng)修正為更精準的模式，使部分可能耐藥的患者在治療初始能采用更有效的方案。2018年FIGO癌癥報告中也推薦高評分（預后評分5～6）和臨床病理診斷為絨毛膜癌的低危GTN患者降低聯(lián)合用藥的閾值［1］。

低危GTN最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺，以往研究認為肺轉(zhuǎn)移一般不影響低危GTN患者的單藥化療療效［18-19］，但最近有文獻報道肺轉(zhuǎn)移的低危GTN患者較無肺轉(zhuǎn)移患者耐藥率和復發(fā)率更高。VREE等［20］回顧性分析了434例GTN患者（其中肺轉(zhuǎn)移72例）MTX治療的結(jié)局，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移患者完全緩解率為62.9%，無肺轉(zhuǎn)移患者完全緩解率為72.7%，兩者無顯著差異；但肺轉(zhuǎn)移患者復發(fā)率高于無肺轉(zhuǎn)移患者（16.7%vs 2.2%，P＜0.0001），生存率則低于無肺轉(zhuǎn)移患者（91.7%vs 100.0%，P＜0.0001）。FRIJSTEIN 等［21］總結(jié)了1 040例低危GTN患者的診治經(jīng)驗，其中有肺轉(zhuǎn)移的低危GTN患者耐藥率、復發(fā)率、達到完全緩解的療程數(shù)均顯著高于無肺轉(zhuǎn)移患者。

4 小結(jié)

綜上所述，低危GTN的治療首選化療，一線化療方案推薦MTX或ACTD單藥化療，目前MTX單藥化療方案使用廣泛，而ACTD單藥化療能取得更高的緩解率，因此對低危GTN患者一線化療方案的選擇仍有待進一步研究探索。對于一線化療失敗患者可根據(jù)其疾病情況改為另一種單藥化療、聯(lián)合化療或結(jié)合手術輔助治療，而多數(shù)研究認為影響低危GTN患者化療療效的獨立因素主要為FIGO預后評分。我國作為GTN發(fā)病率較高的國家，需要進行集中管理，進行系統(tǒng)、規(guī)范、標準的臨床前瞻性研究，從而制定適合我國人群的低危GTN一線化療方案，同時也為國際指南修訂提供基于我國的循證醫(yī)學證據(jù)。