富勒烯在生物醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用研究

王曉蕾

（時(shí)代順成（北京）科技有限公司，北京100070）

皮膚衰老是漸進(jìn)性身體機(jī)能衰退的顯著標(biāo)志。伴隨年齡增長(zhǎng)以及新陳代謝功能衰退，人體肌膚會(huì)逐漸老化，最顯著的外觀表現(xiàn)就是膚色變暗、質(zhì)地粗糙、產(chǎn)生各種色斑。維生素C作為抗氧化劑應(yīng)用在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，可以有效抑制皮膚衰老。近年來，越來越多關(guān)于皮膚老化機(jī)理的研究表明，富勒烯對(duì)肌膚防護(hù)的功能遠(yuǎn)高于維生素C。有研究資料表明[1]，富勒烯的抗氧化作用最少高出維生素C125倍以上。此外，富勒烯還是細(xì)胞自由基的有效清除劑，其衍生物具有較好的生物活性，可以對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生有效活化和防護(hù)功能，延緩細(xì)胞衰老。20世紀(jì)90年代，富勒烯因其具有清除自由基和抗氧化功效，開始被應(yīng)用于化妝品領(lǐng)域。21世紀(jì)初，在日韓、歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，含有富勒烯成分的化妝品深受眾多愛美人士的喜愛。時(shí)至今日，含有富勒烯的化妝品雖然價(jià)格昂貴，但一直受到高端市場(chǎng)消費(fèi)者的推崇和青睞。

1 富勒烯物理化學(xué)性質(zhì)

從元素組成來看，富勒烯是由碳原子組成的一類呈橢球形、球形或管柱狀的中空分子，同金剛石、石墨一樣，都是碳元素典型的同素異形體之一；從結(jié)構(gòu)上看，富勒烯與石墨極為相似，都是由碳原子組成的環(huán)狀分子堆積而成，但石墨只具有單一的六元環(huán)，而富勒烯的環(huán)狀分子組成多樣，既有五元環(huán)，也有六元環(huán)，七元環(huán)偶爾可見。

C60是最常見的富勒烯，由60個(gè)均衡分布的碳原子構(gòu)成，呈獨(dú)特的足球狀籠子結(jié)構(gòu)，因而又被成為“足球烯”。C60屬于三維芳香化合物，其成型機(jī)理同石墨極為相似：在sp2雜化軌道上，看似孤立的碳原子，會(huì)在化學(xué)鍵的作用下彼此相連，形成彼此連接緊密的球形面體。這種類似足球的球籠狀結(jié)構(gòu)十分穩(wěn)定，并表現(xiàn)出高度的對(duì)稱性和優(yōu)異的理化性質(zhì)。

富勒烯極易溶于極性溶液，且可以產(chǎn)生自聚集作用，當(dāng)與其他生物分子連接后產(chǎn)生的衍生物，既具有富勒烯易于參與化學(xué)感應(yīng)的活性，又能增強(qiáng)生物分子的活性和功能。

2 富勒烯對(duì)細(xì)胞的防護(hù)作用

2.1 滅殺病毒細(xì)菌

富勒烯獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)在生物醫(yī)藥抗病毒活性及抗菌性方面，發(fā)揮著重要作用。以富勒烯氨基酸為代表的水溶性衍生物，可以調(diào)節(jié)和激活細(xì)胞微環(huán)境，提高免疫系統(tǒng)的免疫反應(yīng)。Shoji等[2]研究發(fā)現(xiàn)，有8種富勒烯衍生物可被用作H1N1甲流的治療。這些富勒烯衍生物藥物進(jìn)入人體后，對(duì)H1N1病毒的核酸內(nèi)切酶產(chǎn)生了抑制作用，從而達(dá)到良好的治療效果。Grinholc等[3]對(duì)富勒烯衍生物的抗菌性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)富勒烯碘化衍生物，在正常日光照射下，可以抑制白色念珠菌、大腸埃希菌的毒性，并對(duì)其產(chǎn)生一定的殺傷作用；但在黑暗條件下，并不會(huì)破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜，因而不具備對(duì)細(xì)菌的高度抑制性。Ballatone等[4]制備了卟啉和富勒烯的衍生物（TCP-C60），發(fā)現(xiàn)這種衍生物在光環(huán)境下，可以滅殺水介質(zhì)中的大腸埃希菌和金色葡萄球菌。在醫(yī)療無菌環(huán)境控制中，可以利用TCP-C60控制微生物繁殖。富勒烯衍生物對(duì)病毒具有殺傷力，對(duì)細(xì)菌具有滅活作用，可應(yīng)用于一些微生物疾病治療中，如牛皮癬、脂溢性皮炎等，具有良好的防治和治愈效果。

2.2 抑制腫瘤細(xì)胞

人體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞發(fā)展時(shí)，將會(huì)誘導(dǎo)基質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為更多的腫瘤細(xì)胞，并通過基質(zhì)降解酶破壞局部穩(wěn)態(tài)的細(xì)胞微環(huán)境，從而導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能下降，失去了對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制性。近年來研究表明[5]，部分富勒烯衍生物可以在腫瘤細(xì)胞發(fā)展、侵襲基質(zhì)細(xì)胞時(shí)產(chǎn)生抑制作用，從而形成免疫激活的強(qiáng)效反應(yīng)。在腫瘤疾病治療中，富勒烯衍生物成分藥物雖然經(jīng)常作為臨床靶向藥物，但對(duì)腫瘤細(xì)胞不具備滅殺作用。其作用機(jī)理在于調(diào)控腫瘤細(xì)胞生存的微環(huán)境，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，避免其新生和轉(zhuǎn)移。Nie等[6]研究發(fā)現(xiàn)，富勒醇作為腫瘤治療藥物時(shí)，可以阻斷和減弱乳腺癌細(xì)胞（4T1）的惡性分化，通過對(duì)蛋白激酶的調(diào)節(jié)，可實(shí)現(xiàn)抑制4T1生長(zhǎng)的治療效果。Meng等[7]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)包釓金屬富勒烯成分藥物，可以抑制腫瘤細(xì)胞分泌基質(zhì)降解酶，從而阻斷其侵襲轉(zhuǎn)移。該富勒烯衍生物在腫瘤原發(fā)部位構(gòu)成物理屏障，阻礙基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生，從而使得腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移力有大幅度降低。利用富勒烯衍生物對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制性，可以對(duì)常見的皮膚腫瘤、乳腺癌起到顯著的治療作用。

2.3 防護(hù)外源性輻射

一般的外源性輻射分為兩種，一種是電離輻射，用于化療及檢測(cè)的各類射線；另一類是非電離輻射，生活中經(jīng)常接觸的有自然界的紫外線、人工制造的紅內(nèi)線等。人體受到外源性輻射過度，將會(huì)出現(xiàn)氧化和抗氧化失衡的情況。超過一定程度后，活性氮會(huì)大量且持續(xù)產(chǎn)生，并對(duì)細(xì)胞造成損傷甚至引發(fā)凋亡。富勒烯含有大量雙鍵，可以與人體內(nèi)的活性氮等自由基反應(yīng)并吸收，從而增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化性。Zhou等[8]制備了用于化療防護(hù)的C60-OH，發(fā)現(xiàn)無論在體外還是體內(nèi)，C60-OH都可以對(duì)化療產(chǎn)生的自由基（ROS）起到較好的清除效果。Krokosz等[9]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，富勒醇可以對(duì)醇脫氫酶起到保護(hù)作用。在X輻射的試驗(yàn)條件下，發(fā)現(xiàn)在富勒醇存在的環(huán)境下，羥基自由基與其反應(yīng)且數(shù)量明顯減少。由此可見，富勒醇起到了自由基清除的作用。Awan等[10]對(duì)富勒烯衍生物的抗紫外防護(hù)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)C60（OH）30共軛后，可以提高纖維素納米晶體的抗氧化性。由此可見，使用富勒烯衍生物的生物醫(yī)藥產(chǎn)品，可以幫助人體皮膚抵御紫外線，降低紫外輻射對(duì)肌膚的損害，在光照性皮炎、光照性皮膚老化方面有良好的防護(hù)和修護(hù)效果。

2.4 保護(hù)內(nèi)源性生理代謝

人體的皮膚衰老一方面是由于紫外線等外源性輻射所引起的，另一方面則與人體內(nèi)部生理性衰老產(chǎn)生的過多自由基有關(guān)。富勒烯及其衍生物對(duì)人體內(nèi)部正常生理代謝產(chǎn)生的自由基具有抑制和清除作用，因而有效減緩、延遲衰老。Baati等[11]利用富勒烯喂食實(shí)驗(yàn)小鼠，發(fā)現(xiàn)其壽命延長(zhǎng)了2.5倍。Cong等人[12]研究發(fā)現(xiàn)，富勒醇在人體內(nèi)可以調(diào)控掌控長(zhǎng)壽的基因—DAF16，并強(qiáng)化相關(guān)編碼基因和蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，從而一定程度上延長(zhǎng)壽命、延緩衰老。

3 富勒烯對(duì)肌膚的多防護(hù)功能

3.1 富勒烯在化妝品領(lǐng)域的應(yīng)用

富勒烯具有多種細(xì)胞防護(hù)功能，但要應(yīng)用在化妝品領(lǐng)域，必須對(duì)其進(jìn)行化學(xué)修飾以解決富勒烯的疏水性問題。在人體組織中，難以直接使用富勒烯并發(fā)揮其生物活性。因此，必須制備富勒烯衍生物并應(yīng)用于化妝品中。

3.1.1 富勒烯顆粒

采用包裹的形式，將富勒烯成分置于特殊人工膜結(jié)構(gòu)體中，如用微脂囊、卵磷脂等將富勒烯包裹，并使之與脂質(zhì)膜結(jié)合，以便在氧化還原反應(yīng)過程中發(fā)揮出良好的醫(yī)學(xué)防護(hù)效果。

3.1.2 富勒烯懸浮液

為了改善富勒烯的疏水性，通常會(huì)利用親水性的特殊乳化劑和助溶劑，提高富勒烯的親水性，從而制備出富勒烯懸浮液，幫助人體肌膚更好地吸收。

3.1.3 水溶性富勒烯衍生物

將親水性分子引入富勒烯，制成分子溶解度較高的富勒烯衍生物。事實(shí)證明，在人體微環(huán)境中，細(xì)胞可以有效吸收和攝入這類富勒烯衍生物。

3.2 富勒烯化妝品的肌膚防護(hù)功能

3.2.1 抗衰老

人體皮膚的老化，主要表現(xiàn)為皺紋增多、色澤暗沉、彈性下降，這是自然衰老所致。許多研究認(rèn)為，引發(fā)人體衰老的最重要信號(hào)，就是過多自由基的存在。正常新陳代謝時(shí)，人體內(nèi)的自由基處于低劑量狀態(tài)，不僅可以作為抗氧化和氧化平衡的調(diào)節(jié)劑，對(duì)細(xì)胞的有絲分裂也有一定的促進(jìn)作用。因而低量自由基的存在，對(duì)于人體新陳代謝有一定維系作用。自由基一旦達(dá)到中等劑量后，機(jī)體抗氧化和氧化平衡就會(huì)打破，從而導(dǎo)致體內(nèi)的核酸、蛋白、脂質(zhì)大分子受到毒性傷害，并出現(xiàn)生長(zhǎng)停滯狀況。高劑量的自由基存在時(shí)，細(xì)胞會(huì)受到誘導(dǎo)出現(xiàn)凋亡的情況。細(xì)胞死亡可引起人體皮膚組織出現(xiàn)明顯的老化現(xiàn)象。化妝品中的富勒烯，具有較強(qiáng)的自由基清除作用。富勒烯本身具有較高的電負(fù)性，雖然制備成各類衍生物應(yīng)用于化妝品之中，其電負(fù)性有所降低，但卻保留了對(duì)自由基的捕捉性和加成反應(yīng)性。游離于細(xì)胞周圍的自由基，會(huì)被富勒烯大量捕捉，并與其進(jìn)行反應(yīng)，以降低自由基在生物介質(zhì)中的存在量。相比于維生素C、胡羅卜素、谷胱甘肽等分子，富勒烯捕捉自由基分子的能力明顯更強(qiáng)。富勒烯高度親和自由基的特性，可以達(dá)到吸收自由基的皮膚防護(hù)作用，由此緩解皮膚皺紋生成，防止和緩解皮膚氧化衰老，進(jìn)而將色斑、痤瘡等一系列肌膚衰老病癥降到最低。

3.1.2 抗光老化

在過度的紫外線照射后，炎性細(xì)胞會(huì)大量分解蛋白水解酶。而人體肌膚的主要成分就是以蛋白分子為主的膠原纖維，在蛋白水解酶的作用下，膠原纖維會(huì)分解生成酮基、羥基等脂質(zhì)過氧化物。這些活性氧成分的大量增加，一方面會(huì)導(dǎo)致肌膚組織中膠原纖維含量尤其是羥脯氨酸的降低，其后果就是降低膠原蛋白含量，導(dǎo)致肌膚逐漸變得粗糙、干燥；另一方面，在大量活性氧成分的影響下，黑色素細(xì)胞會(huì)受到刺激，產(chǎn)生黑色素細(xì)胞刺激素，進(jìn)而促使絡(luò)氨酸轉(zhuǎn)化為黑色素。大量黑色素在肌膚組織中沉積后，會(huì)導(dǎo)致色斑的出現(xiàn)。含有富勒烯成分的化妝品，比如富勒烯亮膚精華液，可以從光老化的源頭入手，通過增強(qiáng)肌膚細(xì)胞超氧化物歧化酶的作用，大量清除活性氧成分，降低活性氧在肌膚組織中的累積，從而減少活性氧對(duì)肌膚的損傷。雖然并不能完全清除肌膚活性氧成分，但少量的活性氧在富勒烯的作用下，其刺激肌膚組織的信號(hào)傳遞過程被阻斷，從而切斷了黑色素的形成途徑，防止色斑的形成。

3.1.3 抗皺緊致

人體肌膚組織的真皮層，在自由基存在的環(huán)境下，一方面膠原纖維含量逐漸降低，另一方面彈性纖維也會(huì)出現(xiàn)硬化，嚴(yán)重者導(dǎo)致斷裂出現(xiàn)網(wǎng)狀疏松結(jié)構(gòu)，最終表現(xiàn)為肌膚組織凹陷，表層皮膚就會(huì)產(chǎn)生松弛和皺紋。富勒烯對(duì)自由基有強(qiáng)大的吸附功能，當(dāng)吸附數(shù)量達(dá)到偶數(shù)后，富勒烯表面的自由基相互耦合而淬滅，富勒烯則又回復(fù)到未吸附前的狀態(tài)，其生物活性并未降低。富勒烯化妝品應(yīng)用到人體肌膚，自由基被不斷的吸附和淬滅，從而避免了肌膚的膠原纖維因分解而流失，保持了彈性纖維的活性，起到抗皺、緊致肌膚的良好效果。

3.1.4 細(xì)膩毛孔

肌膚組織細(xì)胞受損后，皮脂腺會(huì)過度分泌，過剩的皮脂不斷在毛孔周圍角質(zhì)層堆積，不僅角質(zhì)層變得粗大，而且皮脂被氧化后會(huì)形成粉刺和黑頭。富勒烯可以改善皮脂腺分泌過度情況，修復(fù)粉刺、黑頭凹陷造成的碗裝結(jié)構(gòu)，讓肌膚回復(fù)平滑細(xì)膩的狀態(tài)。

4 結(jié)語

富勒烯作為一種應(yīng)用廣泛的新型材料，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域已展現(xiàn)出誘人的前景。目前，對(duì)富勒烯的研究更多的轉(zhuǎn)入分子結(jié)構(gòu)領(lǐng)域的設(shè)計(jì)和優(yōu)化，大量富勒烯衍生物在藥理學(xué)應(yīng)用中，展現(xiàn)出良好的細(xì)胞防護(hù)功能。大量的研究結(jié)果顯示，富勒烯衍生物特殊細(xì)胞保護(hù)活性及抗氧化性，不僅可作為新型的醫(yī)學(xué)藥物，更是在化妝品領(lǐng)域大放異彩。相信在不久的將來，富勒烯衍生物的研究和應(yīng)用將會(huì)更加深入，也會(huì)得到更多領(lǐng)域的應(yīng)用。