基于超聲的影像組學(xué)在乳腺癌診斷中的研究進(jìn)展

崔文舉，江 慶，劉兆邦，彭云松，孫浩天，李 銘，郭建鋒，袁 剛

1. 中國(guó)科學(xué)院蘇州生物醫(yī)學(xué)工程技術(shù)研究所，江蘇 蘇州 215163；

2. 南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院，蘇州市立醫(yī)院，江蘇 蘇州 215001

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，也是女性中死亡率較高的惡性腫瘤［1］。研究表明，早期發(fā)現(xiàn)和診斷是控制乳腺癌的關(guān)鍵，可以提高治療的成功率，挽救生命，降低醫(yī)療費(fèi)用。超聲檢查費(fèi)用相對(duì)較低，無(wú)電離輻射，在乳腺癌早期篩查中被廣泛應(yīng)用［2-3］。但超聲檢查也有其缺點(diǎn)，固有的斑點(diǎn)噪聲，不同組織類型之間的低對(duì)比度，以及較低的一致性和可重復(fù)性，導(dǎo)致醫(yī)師在診斷時(shí)，有一定的難度［4］?；诔暤挠跋窠M學(xué)有助于提高醫(yī)師診斷乳腺癌的效率［4-5］。本研究主要總結(jié)了近幾年影像組學(xué)在乳腺超聲診斷方面的研究進(jìn)展。

1 影像組學(xué)概述

2012年Lambin等［6］提出，不同亞型的癌癥在臨床表型上表現(xiàn)出很強(qiáng)的異質(zhì)性，而臨床表型上的異質(zhì)性在醫(yī)學(xué)影像上也有相應(yīng)表現(xiàn)。他們進(jìn)而提出將腫瘤的影像學(xué)特征和病理學(xué)等特征聯(lián)系起來(lái)，通過(guò)從醫(yī)學(xué)圖像中提取高維度特征來(lái)推斷蛋白質(zhì)基因組和分子表型信息，進(jìn)而得到分子水平上的預(yù)測(cè)和診斷，他們將這種方法稱為影像組學(xué)。

在以往的乳腺超聲成像研究中，影像組學(xué)方法主要被用來(lái)研究乳腺癌良惡性分級(jí)和乳腺癌亞型分類［7］。2016年Qiao等［8］使用影像組學(xué)的方法，通過(guò)提取高通量特征，對(duì)乳腺腫瘤圖像進(jìn)行良惡性分級(jí)研究，得到受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線的曲線下面積（area under curve，AUC）為0.956的分類結(jié)果。Jiang等［9］對(duì)185例致密性乳腺篩查數(shù)據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認(rèn)證的計(jì)算機(jī)輔助系統(tǒng)的幫助下，醫(yī)師對(duì)致密性乳腺女性作出診斷的速度更快，并且結(jié)果更好。

2 超聲影像組學(xué)在乳腺癌亞型方面的研究

乳腺癌可分為多種亞型，不同的亞型在形態(tài)學(xué)、基因和臨床上都有著不同的特征［10］。三陰性乳腺癌是這些亞型中非常棘手的一類，該類患者體內(nèi)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）都表達(dá)為陰性，占所有乳腺癌的10%～27%，在眾多亞型中表現(xiàn)為最高的復(fù)發(fā)性和最差的治愈結(jié)果［11］。

2012年，Irshad等［3］探究了超聲在乳腺癌分子生物學(xué)方面的診斷價(jià)值。該研究納入160例乳腺癌患者，發(fā)現(xiàn)有后方聲影的腫瘤出現(xiàn)ER陽(yáng)性的概率是沒(méi)有后方聲影的腫瘤的9倍，前者為低級(jí)別腫瘤的可能性是后者的13倍。具有后方增強(qiáng)的腫瘤至少有一個(gè)受體為陰性的概率比沒(méi)有后方增強(qiáng)的腫瘤要高8倍，而且前者為惡性腫瘤的概率是后者的24倍。

2017年，Guo等［12］提出了一種全自動(dòng)的方法來(lái)定量評(píng)估乳腺癌超聲圖像特征與生物學(xué)特性之間的關(guān)系。他們發(fā)現(xiàn)激素受體陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌與三陰性乳腺癌的超聲圖像是不同的，并使用所建立的方法在215例患者超聲數(shù)據(jù)中得出AUC為0.76。

劉桐桐等［13］利用影像組學(xué)的方法預(yù)測(cè)乳腺腫瘤ER的表達(dá)狀態(tài)，提取了形態(tài)、紋理和小波共404個(gè)特征，并使用最大相關(guān)最小冗余算法（max-relevance and min-redundancy，mRMR）進(jìn)行特征篩選，最終AUC為0.794。

李佳偉等［14］探究了超聲影像組學(xué)特征對(duì)乳腺腫瘤激素受體表達(dá)的預(yù)測(cè)價(jià)值，發(fā)現(xiàn)激素受體陽(yáng)性腫瘤和陰性腫瘤在形態(tài)、邊緣毛刺成角、內(nèi)部回聲陰影及后方回聲增強(qiáng)等二維特征方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。并且篩選了54個(gè)特征，得到了較高的準(zhǔn)確率（準(zhǔn)確率為67.7%，AUC為0.732），其中，邊緣、內(nèi)部回聲、后方回聲及鈣化等特征在兩種腫瘤中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2018年，Lee等［15］通過(guò)研究三陰性乳腺癌和乳腺纖維腺瘤超聲圖像的紋理特征，幫助醫(yī)師對(duì)這兩種腫瘤進(jìn)行診斷，并以病理學(xué)檢查結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)。他們的數(shù)據(jù)來(lái)自3個(gè)不同的超聲設(shè)備，包括715例纖維腺瘤圖像和186例三陰性乳腺癌圖像，提取了14個(gè)灰度值特征，132個(gè)紋理特征和584個(gè)小波特征共730個(gè)特征，而且基于荷蘭Philips iU22超聲診斷儀進(jìn)行了更加精細(xì)的分級(jí)，最終在診斷較為困難的3級(jí)和4A級(jí)的分類結(jié)果中，AUC達(dá)0.782。

3 乳腺超聲影像組學(xué)方法的標(biāo)準(zhǔn)化及多中心研究

在影像組學(xué)中，高維度特征的提取和選擇至關(guān)重要，最終的診斷結(jié)果很大程度上取決于所提取的特征的數(shù)量和質(zhì)量［16］，而且不同類型的影像往往具有不同的重要特征。一般來(lái)說(shuō)，乳腺超聲數(shù)字特征可以分為兩類：基于醫(yī)師知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)的特征和基于統(tǒng)計(jì)的特征?；谥R(shí)特征的方法的代表是乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Breast Imaging Reporting and Data System，BIRADS），它根據(jù)病灶的形狀、邊緣、方向、回聲和聲學(xué)特征來(lái)描述病變。另一類特征是通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析得到的，如自協(xié)方差系數(shù)和小波特征。數(shù)字特征表征圖像像素間的相關(guān)性，比可觀測(cè)特征要更加準(zhǔn)確［17］。

由于特征定義和計(jì)算方法的不同，多中心的數(shù)據(jù)在進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)難有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。2017年美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Van Griethuysen等［18］在這方面做了一些工作，他們?cè)O(shè)計(jì)了一個(gè)專門(mén)應(yīng)用于影像組學(xué)提取特征的python包——Pyradiomics，以此為基礎(chǔ)在影像組學(xué)方面建立一個(gè)特征提取的標(biāo)準(zhǔn)。他們的特征包中包括常用的形態(tài)、灰度、紋理、小波特征，支持二維和三維圖像特征的提取。

Lambin等［19］和Park等［20］也對(duì)影像組學(xué)進(jìn)一步作了總結(jié)和闡述，從數(shù)據(jù)采集和預(yù)處理到特征和模型的選擇再到臨床價(jià)值的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，提出了一系列的研究建議和標(biāo)準(zhǔn)，為之后的研究者提供了全面的參考。

2016年，Hu等［21］使用同一種超聲機(jī)型所拍攝的399例浸潤(rùn)性乳腺癌患者作為訓(xùn)練集，使用另外一種機(jī)型所拍攝的138例患者作為測(cè)試集來(lái)驗(yàn)證所選取特征的可重復(fù)性。在提取的特征中，他們發(fā)現(xiàn)143個(gè)特征在人工分割和自動(dòng)分割中具有較高的可重復(fù)性，339個(gè)特征相對(duì)不同的機(jī)型比較穩(wěn)定。他們總結(jié)圖像分割的方式，超聲機(jī)型和拍攝時(shí)設(shè)置的儀器參數(shù)是影響高通量BI-RADS特征可重復(fù)性的3個(gè)主要原因。最后，他們以3種參數(shù)為變量，選擇了46個(gè)具有較高可重復(fù)性的特征，訓(xùn)練的模型對(duì)腫瘤的良惡性分類具有較好的分辨能力（AUC=0.915）。

4 影像組學(xué)在乳腺多模態(tài)超聲方面的研究

超聲成像有很多種模態(tài)，包括灰階超聲、彩色多普勒血流顯像、超聲造影以及新型的彈性超聲等，多種模態(tài)超聲圖像相結(jié)合，利用各自的優(yōu)勢(shì)，可以顯著提高診斷的準(zhǔn)確率［21］。

對(duì)于灰階超聲、剪切波彈性超聲和彩色多普勒血流顯像的多模態(tài)融合，Choi等［22］在2015年利用116組數(shù)據(jù)（42例良性，74例惡性）進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)平均彈性楊氏模量、最大彈性楊氏模量和血管分布3個(gè)特征在良惡性腫瘤分類中表現(xiàn)出較高的差異性。他們發(fā)現(xiàn)在良性腫瘤中，平均彈性和最大彈性楊氏模量較小，血管分布普遍較少。此研究表明，將剪切波彈性成像和彩色多普勒血流顯像加入灰階超聲中可以提高乳腺癌良惡性的診斷效果。

2016年，Lee等［23］針對(duì)致密性乳腺進(jìn)行了多模態(tài)超聲成像診斷的多中心研究。研究結(jié)果顯示，加入彈性成像和彩色多普勒血流顯像的圖像后，AUC從0.87提高到0.96，特異度從27.0%提高到76.4%，真陽(yáng)性率從8.9%提高到23.2%。顯著降低了假陽(yáng)性率，可以避免67.7%不必要的活檢。

2017年，索靜峰等［24］使用影像組學(xué)的方法探索了彈性超聲和B超兩種超聲圖像相結(jié)合對(duì)乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷價(jià)值。他們對(duì)161個(gè)腋窩淋巴結(jié)的兩種圖像進(jìn)行了研究，提取了B超圖像的形態(tài)學(xué)特征和雙模態(tài)的灰度特征和灰度共生矩陣共428個(gè)特征，然后使用最小絕對(duì)壓縮法篩選出35個(gè)特征，最終使用支持向量機(jī)分類器作出的診斷準(zhǔn)確率為86.34%。

2019年，Kapetas等［25］的研究結(jié)果顯示，將灰階超聲、彈性超聲、彩色多普勒血流顯像和超聲造影技術(shù)相結(jié)合后，不僅能將診斷結(jié)果的AUC從0.683提高到0.800。而且能將假陽(yáng)性率降低至46.9%。

多模態(tài)超聲圖像的融合對(duì)于提高乳腺癌的診斷準(zhǔn)確率具有很高的價(jià)值，相信在影像組學(xué)技術(shù)的輔助下，乳腺癌的診斷率可以得到顯著的提高。

5 總結(jié)與展望

影像組學(xué)是一門(mén)新興的研究方法，它已經(jīng)在多種腫瘤的篩查、診斷和評(píng)估中取得了可喜的成果。相對(duì)于CT和磁共振成像等成像方式，超聲圖像噪聲較多，可重復(fù)性偏低，特征提取較為困難，但相信隨著圖像數(shù)據(jù)的積累和方法的標(biāo)準(zhǔn)化，影像組學(xué)在乳腺癌超聲篩查、診斷、治療和預(yù)后方面一定會(huì)發(fā)揮更大的作用。