四物湯藥理及臨床研究進(jìn)展*

劉 霞 李 凡 宋嶼璠 黃光英 張明敏

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，武漢 430030

四物湯(Siwu tang，SWT)廣泛用于治療婦科疾病，被后世醫(yī)家稱為“婦科第一方”、“調(diào)理一切血證”的“婦女之圣藥”?，F(xiàn)代醫(yī)家普遍使用SWT作為基礎(chǔ)方，配合其他中藥共同治療相關(guān)疾病，并可見有諸多藥理及臨床相關(guān)文獻(xiàn)報道，但因所用方劑中還包含其他藥材，因此并不能準(zhǔn)確判斷SWT所含4味藥材配伍使用后的具體療效及機(jī)制。為探究SWT具體的成分、藥理作用、臨床療效，以及SWT目前的研究進(jìn)展，筆者搜尋了近5年針對SWT的臨床及藥理研究，并作此綜述。

1 藥理研究

1.1 補(bǔ)血

SWT補(bǔ)血作用的藥理研究是多角度的。改善貧血小鼠外周血象的同時，SWT還可以增加外周血和脾臟紅細(xì)胞表面標(biāo)志性抗原CD71/Ter119的表達(dá)量[1]。聯(lián)合使用促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)和SWT治療，能增加腎組織EPO及其受體的表達(dá)，抑制氧化應(yīng)激和炎癥因子，更能改善腎功能和貧血[2]。然而Tian.Y等[3]在單獨(dú)使用SWT時未發(fā)現(xiàn)血清中EPO表達(dá)量的變化，可能是SWT在聯(lián)合EPO治療時，能促進(jìn)紅細(xì)胞生成素受體(erythropoietin receptor，EPOR)的表達(dá)，而對EPO的表達(dá)無顯著作用。此外，SWT改善貧血的機(jī)制可能與改善鐵調(diào)素對鐵代謝的調(diào)節(jié)有關(guān)[4]。王正引等[5-7]發(fā)現(xiàn)此過程可能與SWT保護(hù)肝細(xì)胞有關(guān)，SWT可能通過抑制Caspase3及Caspase8激活、降低BAX和FAS基因的表達(dá)，從而減少肝細(xì)胞凋亡。

一些研究者則從骨髓造血角度闡明了SWT補(bǔ)血作用的機(jī)制。一方面，SWT可通過上調(diào)骨髓細(xì)胞中的BCL2、BCL-xL蛋白的表達(dá)，同時降低骨髓細(xì)胞凋亡率，提高外周血象，從而發(fā)揮補(bǔ)血作用[8]。另一方面，SWT可通過增加白介素-3(interleukin-3，IL-3)的分泌，抑制γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)的分泌，從而促進(jìn)骨髓細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期，特異性增強(qiáng)造血功能，從而介導(dǎo)骨髓生成[3]。這些研究也從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度闡明了中醫(yī)“腎藏精，骨生髓，髓生肝(血)”理論的客觀性。

1.2 雌激素樣作用

體內(nèi)、體外實驗[9-12]均表明SWT具有雌激素樣作用。盧迪等[9]用含藥血清作用于大鼠原代成骨細(xì)胞(rats osteoblast，ROBs)，證明了SWT可能通過提高G蛋白偶聯(lián)雌激素受體(GPER)介導(dǎo)的下游信號通路磷脂酰肌醇-3-羥激酶(PI3K)/AKT的表達(dá)，從而發(fā)揮雌激素樣效應(yīng)。崔麗霞等[10]在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步證明了通過介導(dǎo)表皮生長因子受體(EGFR)/GPER/PI3K/AKT途徑影響下游的效應(yīng)分子cyclinB1和cyclinD1的表達(dá)，進(jìn)而完成DNA的復(fù)制，使細(xì)胞有絲分裂順利進(jìn)行，為SWT防治女性絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松提供了實驗證據(jù)。

在動物實驗中，SWT主要用于治療痛經(jīng)、子宮出血、更年期骨質(zhì)疏松[11]等動物模型。盧迪等[12]發(fā)現(xiàn)SWT能增加子宮重量和指數(shù)，在整體動物水平同樣表現(xiàn)出雌激素樣效應(yīng)。SWT的雌激素樣作用間接表明了SWT對卵巢功能的保護(hù)作用，從而促進(jìn)卵巢雌激素的分泌。結(jié)合前文探討的內(nèi)容可大膽猜想SWT對卵巢的保護(hù)作用是通過其“補(bǔ)血”的成分促進(jìn)了卵巢的血管生成。目前尚缺乏SWT對卵巢的具體作用及機(jī)制研究。

1.3 抗氧化

近年來，老年血管性癡呆(vascular dementia，VD)患病率越來越高。在不同方法復(fù)制的VD動物模型上發(fā)現(xiàn)，SWT可顯著改善動物模型空間學(xué)習(xí)記憶能力[13-17]。經(jīng)SWT治療后，海馬CA1區(qū)椎體細(xì)胞缺失減輕，神經(jīng)纖維排列整齊，僅少數(shù)細(xì)胞核固縮[15]，這可能與SWT調(diào)節(jié)動物模型的海馬乙酰膽堿酯酶(AChE)含量，促進(jìn)腦組織中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和表皮生長因子(ECF)[14，17]、5-羥色胺(5-HT)表達(dá)，降低內(nèi)皮素-1(ET-1)含量，同時促進(jìn)血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)含量以及降低全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)等有關(guān)[15]；由此證明SWT改善VD的機(jī)制可能是調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，同時改善大腦血流狀態(tài)。梁涢[16]則認(rèn)為SWT保護(hù)海馬組織可能是SWT增加腦組織中超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的活力，消除體內(nèi)有害的自由基，從而達(dá)到抗氧化的作用。無論是改善大腦神經(jīng)遞質(zhì)，還是改善血流狀態(tài)，或者發(fā)揮抗氧化功能，以上研究均表明SWT能保護(hù)大腦，延緩大腦“衰老”。

1.4 參與肝臟代謝

馬增春等[18]通過研究SWT及其有效成分對大鼠肝臟主要藥物代謝酶的影響發(fā)現(xiàn)，SWT對CYP1A2酶活性具有誘導(dǎo)作用，對CYP2B6、CYP2B1酶活性具有抑制作用。對于非酒精性脂肪肝動物模型[19]，SWT能升高GSH-Px、SOD活性，降低丙二醛(MDA)、游離脂肪酸(FFA)，調(diào)節(jié)小鼠血脂水平，改善脂質(zhì)代謝紊亂，提高肝臟抗氧化能力，從而起到控制非酒精性脂肪性肝病進(jìn)展及其惡化程度的作用。對于酒精性脂肪肝動物模型[20]，SWT能顯著提高模型小鼠的體重，改善肝臟組織外觀(表面光滑，顏色加深)，降低血清中的ALT、AST和TG含量，并且呈劑量依賴性。由此表明，SWT對肝損傷具有一定的保護(hù)作用。證明了SWT“養(yǎng)肝”、“疏肝”理論的客觀性。

1.5 活血

SWT作為養(yǎng)血活血的經(jīng)典方劑，若制作過程不同，其活血效果會有差異。研究[21]發(fā)現(xiàn)SWT各成分均能不同程度降低全血黏度和血漿黏度，其中SWT醇沉上清液的效果最為顯著，其次是當(dāng)歸-川芎蒸餾液，最后是SWT水煎液。賈酶等[22]通過比較SWT不同溶劑提取部位對急性血瘀模型大鼠血液流變學(xué)、凝血功能和血小板系統(tǒng)的影響，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)乙酸乙酯部位是SWT活血祛瘀最為有效部位。雖然SWT中的當(dāng)歸、川芎含有活血成分，然而二者蒸餾液的“活血”效果不如SWT醇沉上清液，這可能是由于SWT中還有熟地黃(補(bǔ)腎益氣)成分，單用“活血藥”靶向治療“凝血狀態(tài)”不如“君臣佐使”組方用藥療效顯著。由此亦體現(xiàn)出中醫(yī)方劑理論的優(yōu)越性。

2 臨床研究

2.1 血虛

臨床上SWT用于單純血虛患者的療效是顯著的，總有效率均可達(dá)到95%以上[23-25]。相關(guān)研究[24-25]還表明SWT傳統(tǒng)煎劑與配方顆粒劑比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；說明不同制劑對SWT的最終療效并無影響。在治療貧血的同時，還發(fā)現(xiàn)SWT能改善癌癥晚期患者生活質(zhì)量，延長生存期[23]；由此表明中醫(yī)血虛證并不完全等同于西醫(yī)的貧血。貧血多表示一個癥狀，而不是一個疾??；血虛多是一類證候的總稱，以氣血兩虛為主要證型，由于血虛，導(dǎo)致氣無血的依附，進(jìn)而發(fā)生氣虛。SWT的補(bǔ)血益氣作用改善了血虛引起的一系列癥狀。

2.2 惡性腫瘤

有2項研究[26-27]分別對60余名晚期胃癌患者進(jìn)行分組，證明SWT對胃癌術(shù)后早期營養(yǎng)狀態(tài)及免疫功能的改善效果。褚松齡等[28]使用四物合劑同樣證明了SWT能提高免疫力，其中川芎中可能含有調(diào)節(jié)免疫力的主要成分。SWT還運(yùn)用于惡性腫瘤化療后出現(xiàn)的便秘[29]。在不同的疾病中，SWT發(fā)揮著異病同治的效果。這是由于這些惡性腫瘤患者不同癥狀的病機(jī)是類似的，均是氣血生化不足引起的，瘀亦是由于氣虛無力、久虛則瘀引起的，因此SWT才能發(fā)揮其補(bǔ)腎益氣、養(yǎng)血活血的作用，改善腫瘤患者癥狀。

2.3 婦科疾病

由于SWT有調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂的作用，因此SWT廣泛運(yùn)用于婦科疾病的治療，如月經(jīng)不調(diào)、更年期骨質(zhì)疏松、痛經(jīng)等。一些研究人員[30-32]使用SWT配方顆粒治療更年期功能性子宮出血，能快速降低患者的卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)水平[31]，明顯改善子宮內(nèi)膜厚度[32]，治療子宮出血有效率可達(dá)到90%以上，明顯高于對照組。還有研究[33-34]發(fā)現(xiàn)，采用SWT聯(lián)合針對性護(hù)理干預(yù)治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥患者能有效地改善患者不良情緒，從而提高治療效果。綜上表明了SWT“補(bǔ)腎、益髓”具有客觀性，通過促進(jìn)大腦性激素的分泌，從而達(dá)到治療作用。

SWT的活血化瘀作用理論廣泛運(yùn)用于婦科臨床，并且效果顯著。馬曉棠等[35]經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢測觀察SWT對不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(URAS)患者子宮動脈血流的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對其有顯著改善作用，降低患者子宮動脈血流阻力，效果與阿司匹林相當(dāng)。采用SWT聯(lián)合非甾體類抗炎藥物治療同樣可以明顯改善凝血功能，從而提高患者生活質(zhì)量。

2.4 其他

根據(jù)SWT的補(bǔ)血、活血特性，一些外科醫(yī)生將SWT用于高齡骨折術(shù)后治療，效果顯著[36]。焦鋒[37-38]及籍慶軍[39]發(fā)現(xiàn)SWT可以明顯減少行PFNA手術(shù)的老年股骨轉(zhuǎn)子間骨折及粗隆間骨折患者的隱性失血量。吳智敏[36]在此研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)SWT可以明顯提高骨折愈合率以及改善凝血功能，促進(jìn)骨代謝。股骨轉(zhuǎn)子間與股骨粗隆間均是血液豐富的部位，高齡患者骨折后常因凝血或隱性失血導(dǎo)致預(yù)后不佳。SWT可改善患者血液循環(huán)狀態(tài)，補(bǔ)血益氣，使得氣有所依、血有所行；同時，腎主骨，SWT“補(bǔ)腎、益髓、生(肝)血”，共同促進(jìn)了骨骼的愈合。

3 總結(jié)和展望

SWT由熟地黃、當(dāng)歸、白芍、川芎組成，重點(diǎn)圍繞補(bǔ)肝益腎、活血疏肝兩個治法進(jìn)行配伍。本方所治病位主要在肝，兼顧補(bǔ)腎。根據(jù)“熟芍”與“歸芎”的配伍比例不同，從而對“肝藏血”、“主疏泄”各有側(cè)重。若重用“熟芍”，則此方重在補(bǔ)血養(yǎng)肝；若重用“歸芎”，則此方重在疏肝活血。因此，藥物配伍劑量的不同，影響著不同疾病的最終療效。根據(jù)所納入的文獻(xiàn)可以發(fā)現(xiàn)，使用SWT治療的疾病其病機(jī)具有共同特點(diǎn)，一是“虛”，再是“瘀”。所有疾病的病機(jī)幾乎均圍繞此兩者，不同在于各有側(cè)重；治療血虛患者重在補(bǔ)血合營，多虛多瘀則配以“歸芎”。

綜上所述，SWT內(nèi)涵豐富，治法一在“補(bǔ)血”，二在“活血”。基于“虛”、“瘀”的病機(jī)，SWT可“一方多治”，在多類疾病中運(yùn)用，達(dá)到“異病同治”的效果。針對不同疾病，合理配伍各種藥物方能使SWT的療效達(dá)到最佳。未來可能還需要進(jìn)行更多深入研究，以期給臨床醫(yī)師譴方用藥提供理論與事實的依據(jù)。