金葉敗毒顆粒和連花清瘟膠囊治療普通型新型冠狀病毒肺炎的回顧性分析

許嘯虎 董 慧 涂勝豪 張明敏 劉 東 張華楸 黃光英△

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院，1中西醫(yī)結(jié)合科，2中西醫(yī)結(jié)合研究所，3藥學(xué)部，4神經(jīng)外科，武漢 430030

自2019年12月以來，湖北省武漢市陸續(xù)出現(xiàn)大量不明原因發(fā)熱病人，后經(jīng)證實(shí)為新型冠狀病毒(2019 novel corona virus，2019-nCoV)感染，由此引起的肺部感染稱為新型冠狀病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia，NCP)，簡(jiǎn)稱新冠肺炎，隨后世界衛(wèi)生組織正式將其命名為corona virus disease 2019(COVID-19)[1-2]。2019-nCoV是一種新發(fā)現(xiàn)的β屬冠狀病毒，其基因組序列與SARS-CoV較為相似，但其病毒傳染性更強(qiáng)，潛伏期長，起病隱匿，導(dǎo)致疫情呈急驟暴發(fā)趨勢(shì)，迅速在全國甚至全球蔓延。目前對(duì)于新型冠狀病毒肺炎主要以對(duì)癥支持治療為主，由于尚無特效藥物，造成COVID-19的治療較為棘手。中醫(yī)藥防治疫病已有幾千年的歷史，自疫情發(fā)生以來，全國各地中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合工作者根據(jù)疾病臨床特點(diǎn)及表現(xiàn)，將中醫(yī)藥運(yùn)用于臨床，取得良好效果。如連花清瘟膠囊在《新型冠狀病毒肺炎診療方案》中就被推薦為醫(yī)學(xué)觀察期防治新冠肺炎的中成藥。而金葉敗毒顆粒是由我科名老中醫(yī)李鳴真、葉望云教授所創(chuàng)制，具有良好的清熱解毒作用，已作為院內(nèi)制劑和處方中成藥長期運(yùn)用于流行性感冒的防治，也曾在2003年抗擊“非典”中發(fā)揮了重要作用。在此次疫情暴發(fā)初期，我院制定的《新型冠狀病毒感染的肺炎中醫(yī)診療方案及預(yù)防方案》就將金葉敗毒顆粒列為預(yù)防和治療普通型COVID-19中成藥，并作為一線醫(yī)務(wù)人員的預(yù)防用藥使用，醫(yī)務(wù)人員感染率低，深受患者和醫(yī)務(wù)人員信賴[3-4]。作為新冠肺炎定點(diǎn)救治醫(yī)院，我們?cè)谂R床中運(yùn)用金葉敗毒顆粒、連花清瘟膠囊聯(lián)合常規(guī)藥物治療新冠肺炎也取得良好效果，現(xiàn)將相關(guān)病例資料進(jìn)行回顧性分析并報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本回顧性研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，通過醫(yī)院信息管理系統(tǒng)檢索2020年1月29日—2020年2月28日在華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院中法新城院區(qū)隔離病房入院接受治療患者的臨床資料，根據(jù)研究目的篩選出78例普通型新冠肺炎病例資料作為研究對(duì)象。常規(guī)治療組26例，其中男11例，女15例；年齡(52.04±13.41)歲；發(fā)病到住院時(shí)間10(7.5，12.5)d；臨床癥狀，發(fā)熱26例，咳嗽26例，腹瀉6例，呼吸困難10例，胸悶10例，乏力8例，咽痛0例。金葉敗毒組26例，其中男12例，女14例；年齡(52.42±15.70)歲；發(fā)病到住院時(shí)間10(9，16)d；臨床癥狀，發(fā)熱25例，咳嗽20例，腹瀉10例，呼吸困難5例，胸悶7例，乏力9例，咽痛1例。連花清瘟組26例，其中男11例，女15例；年齡(56.62±11.58)歲；發(fā)病到住院時(shí)間10(8，17)d；臨床癥狀，發(fā)熱25例，咳嗽16例，腹瀉3例，呼吸困難8例，胸悶6例，乏力5例，咽痛1例。3組患者性別、年齡、發(fā)病到住院時(shí)間以及發(fā)病時(shí)臨床癥狀之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第五版)》[5]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)：具有發(fā)熱和呼吸道等癥狀，呼吸道標(biāo)本實(shí)時(shí)熒光RT-PCR檢測(cè)新型冠狀病毒核酸陽性，影像學(xué)檢查可見肺炎表現(xiàn)的確診病例即可診斷為普通型新型冠狀病毒肺炎患者。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合普通型新型冠狀病毒肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18歲；住院治療時(shí)間>7 d。

排除標(biāo)準(zhǔn)：輕型、重型及危重型新型冠狀病毒肺炎患者；合并惡性腫瘤、精神疾病或嚴(yán)重肝、腎及血液系統(tǒng)疾病等；孕產(chǎn)婦或哺乳期婦女。

1.4 治療方法

所有患者均采用常規(guī)西醫(yī)治療，在此基礎(chǔ)上按照治療方法不同，分為金葉敗毒組26例，連花清瘟組26例和常規(guī)治療組26例。

常規(guī)治療組參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第五版)》[5]中推薦用藥進(jìn)行選擇，使用藥物包括抗病毒(阿比多爾、洛匹那韋/利托那韋、奧司他韋)、抗感染(莫西沙星、頭孢類藥物)、激素(甲潑尼龍)及輔助支持藥物(丙種球蛋白)等，同時(shí)根據(jù)病情給予護(hù)肝(甘草酸二銨)、護(hù)胃(質(zhì)子泵抑制劑)及營養(yǎng)支持治療等。

金葉敗毒組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予金葉敗毒顆粒(同濟(jì)醫(yī)院藥劑科提供，生產(chǎn)批號(hào)2020013002)，10 g/袋，1袋/次，3次/d，溫水沖服，主要成分包括金銀花、大青葉、蒲公英、魚腥草等。

連花清瘟組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，給予連花清瘟膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，生產(chǎn)批號(hào)A2001082)，0.35 g/粒，4粒/次，3次/d，口服，主要成分包括連翹、金銀花、炙麻黃、炒杏仁、石膏、板藍(lán)根、綿馬貫眾、魚腥草、廣藿香、大黃、紅景天等。

要求所有患者用藥至少7 d，并收集患者治療后至少7 d的臨床資料。

1.5 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

比較3組患者體溫復(fù)常時(shí)間，指服用藥物開始到體溫降至37.2 ℃及以下且沒有再升高的時(shí)間。

比較3組患者核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間，指患者從發(fā)現(xiàn)咽拭子2019-nCoV核酸陽性至住院復(fù)查咽拭子核酸陰性連續(xù)出現(xiàn)2次以上，以第一次轉(zhuǎn)陰時(shí)間與首次陽性時(shí)間間隔即為轉(zhuǎn)陰時(shí)間[6]。

比較3組患者住院時(shí)間，指患者從入院治療到出院所用天數(shù)。

比較3組患者肺部CT改善情況，指從患者入院時(shí)肺部CT與治療后復(fù)查肺部CT對(duì)比情況。CT診斷參照文獻(xiàn)[7]有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，根據(jù)CT報(bào)告結(jié)果分為明顯好轉(zhuǎn)、部分好轉(zhuǎn)、無變化和進(jìn)展。

比較3組患者治療前后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，包括血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、炎性指標(biāo)等，監(jiān)測(cè)用藥安全性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 治療前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

入院時(shí)，金葉敗毒組患者血常規(guī)整體水平在正常范圍之內(nèi)，而連花清瘟組、常規(guī)治療組淋巴細(xì)胞數(shù)較正常范圍偏低。金葉敗毒組谷丙轉(zhuǎn)氨酶整體水平較正常范圍偏高，其余各組肝腎功能整體水平均在正常范圍之內(nèi)。各組患者超敏C反應(yīng)蛋白、降鈣素原以及D二聚體較正常范圍升高，與COVID-19相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查趨勢(shì)相符合，但是各組之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組患者治療前實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較{n=26，[M(P25，P75)]}

2.2 治療后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

治療后，各組患者血常規(guī)、肝腎功能整體水平均在正常范圍之內(nèi)，炎性指標(biāo)如超敏C反應(yīng)蛋白整體水平較正常范圍升高，與入院時(shí)相比有下降趨勢(shì)，但各組患者之間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 各組患者治療后實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較{n=26，[M(P25，P75)]}

2.3 體溫復(fù)常時(shí)間、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間以及住院時(shí)間比較

金葉敗毒組、連花清瘟組患者的體溫復(fù)常時(shí)間和核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間較常規(guī)治療組明顯縮短(P<0.05)；金葉敗毒組和連花清瘟組患者體溫復(fù)常時(shí)間和核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。金葉敗毒組患者住院時(shí)間較常規(guī)治療組顯著縮短(P<0.05)；連花清瘟組與金葉敗毒組、常規(guī)治療組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 各組患者體溫復(fù)常時(shí)間、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間以及住院時(shí)間比較

2.4 肺部CT改善情況比較

盡管金葉敗毒組和連花清瘟組肺部CT復(fù)查結(jié)果顯示明顯好轉(zhuǎn)和部分好轉(zhuǎn)例數(shù)較常規(guī)治療組多，但各組患者肺部CT改善情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 各組患者肺部CT改善情況比較(n=26，例，%)

3 討論

金葉敗毒顆粒是在古方《醫(yī)宗金鑒》五味消毒飲基礎(chǔ)上，結(jié)合溫病治療經(jīng)驗(yàn)，經(jīng)中藥藥效學(xué)研究篩選而成，主要由大青葉、金銀花、魚腥草、蒲公英組成[8]。方中金銀花具有清熱解毒、疏散風(fēng)熱功效，主要用于溫病初起、邪在肺衛(wèi)。大青葉清熱解毒、涼血消斑，多用于溫病入血分、熱毒發(fā)斑。魚腥草能清熱解毒、消癰排膿，治療痰熱咳喘有良好效果，配伍蒲公英清熱解毒、消腫散結(jié)，加強(qiáng)全方清熱解毒作用，同時(shí)能夠改善咽喉腫痛、鼻塞流涕等癥狀。

金葉敗毒顆粒目前主要用于治療臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咽痛、咳嗽、咳痰的風(fēng)溫肺熱病。多中心隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)[9-10]也證實(shí)其對(duì)于急性上呼吸道感染有明確療效，同時(shí)具有較好的安全性。我們?cè)缙谘芯縖8，11-12]已經(jīng)證實(shí)金葉敗毒顆粒具有抗菌、抗內(nèi)毒素血癥、抗炎、調(diào)節(jié)免疫等多重作用，也有研究報(bào)道了其抗病毒作用，特別是對(duì)于人巨細(xì)胞病毒(HCMV)相關(guān)感染的防治已證實(shí)有顯著效果[13-16]。但是與化學(xué)藥物不同，金葉敗毒顆粒的抗菌、抗病毒作用并非直接表現(xiàn)在對(duì)于病原微生物的殺滅或抑制增殖作用，可能是通過調(diào)節(jié)免疫和抗內(nèi)毒素血癥發(fā)揮治療效果[17-18]。而連花清瘟膠囊是根據(jù)中醫(yī)絡(luò)病理論，以《傷寒論》麻杏石甘湯和《溫病條辨》銀翹散為主方配伍而成，具有清瘟解毒、宣肺泄熱的功效，對(duì)于如SARS-CoV、甲型H1N1等多種流行性感冒病毒感染有治療作用[19-22]。

此次COVID-19疫情，屬于中醫(yī)“瘟疫”范疇，中醫(yī)認(rèn)為疫癘之氣從口鼻進(jìn)入，首傷肺衛(wèi)，正邪交爭(zhēng)而發(fā)熱，肺氣失宣而發(fā)為咳喘；肺與大腸相表里，部分表現(xiàn)為腹瀉、納差；久之疫邪化熱化毒，痰熱壅肺，耗氣傷陰，甚則內(nèi)陷心包，陰陽欲絕，預(yù)后不佳。因此，對(duì)于新冠肺炎的救治重點(diǎn)在于早期發(fā)現(xiàn)、早期隔離、早期治療，在短時(shí)間內(nèi)緩解發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，提高機(jī)體免疫力，促進(jìn)機(jī)體自身清除病毒能力，改善內(nèi)毒素血癥，防止向呼吸衰竭、多器官功能衰竭和炎癥風(fēng)暴的發(fā)展，進(jìn)而達(dá)到提高療效、避免輕癥普通型向重癥危重癥轉(zhuǎn)變、縮短住院治療時(shí)間的目的。

本研究結(jié)果表明，在抗感染、抗病毒、抗炎等常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用金葉敗毒顆?；蛘哌B花清瘟膠囊，在體溫復(fù)常時(shí)間、核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間均短于單純常規(guī)治療，說明無論是金葉敗毒顆粒還是連花清瘟膠囊均能夠明顯改善患者發(fā)熱癥狀，提高機(jī)體自身清除病毒能力，有利于防止病情惡化，對(duì)于患者血常規(guī)、肝腎功能等并未造成不良影響，療效安全可靠。

中醫(yī)藥是我國衛(wèi)生系統(tǒng)的重要組成部分，自古以來對(duì)于“疫”病的防治積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。本次疫情發(fā)生以來，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)多次發(fā)文要求積極發(fā)揮中醫(yī)藥作用，加強(qiáng)中西醫(yī)結(jié)合，提高救治率。我們的研究從側(cè)面反映了中西醫(yī)結(jié)合治療的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但是我們也應(yīng)看到本次研究為回顧性研究，樣本數(shù)量仍較少，同時(shí)對(duì)于其具體作用機(jī)制尚不清楚，仍需廣大醫(yī)務(wù)工作者進(jìn)一步深入研究證實(shí)。