原研和仿制丙泊酚中/長鏈脂肪乳的醫(yī)療資源使用分析

李 薇，韓 晟，申慧明，金 巖，左明章

(1.北京大學(xué)醫(yī)藥管理國際研究中心，北京 100191； 2.北京普瑞快思醫(yī)藥咨詢有限公司研究中心，北京 100025； 3.北京醫(yī)院麻醉科，北京 100730)

丙泊酚是烷基酚類靜脈用短效麻醉藥，具有起效及恢復(fù)迅速的藥理學(xué)特點(diǎn)，是目前最理想的催眠性靜脈用全身麻醉藥，已廣泛應(yīng)用于臨床麻醉[1-3]。丙泊酚注射液和丙泊酚中/長鏈脂肪乳的主要成分均為丙泊酚，均可用于全身麻醉誘導(dǎo)和維持。丙泊酚注射液在應(yīng)用中存在局部注射痛等不良反應(yīng)[4]；丙泊酚中/長鏈脂肪乳增加了丙泊酚的脂溶度，減少了水相游離丙泊酚，從而減少注射痛的發(fā)生[5-9]。有文獻(xiàn)報(bào)道，丙泊酚中/長鏈脂肪乳還可降低高脂血癥的發(fā)生率，減輕肝臟負(fù)擔(dān)，同時(shí)適用于嬰幼兒麻醉[10-14]。目前國內(nèi)上市的丙泊酚中/長鏈脂肪乳包括原研參比制劑和國產(chǎn)仿制品種，有文獻(xiàn)報(bào)道，麻醉維持時(shí)原研和仿制丙泊酚用量存在顯著差異[15]。關(guān)于丙泊酚中/長鏈脂肪乳的臨床應(yīng)用研究主要關(guān)注其安全性及不良反應(yīng)，針對不同品種醫(yī)療資源使用的比較研究相對缺乏[16-20]。因此，本研究采用回顧性數(shù)據(jù)庫，比較手術(shù)患者使用原研和仿制丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液進(jìn)行麻醉的醫(yī)療資源使用差異，旨在為臨床醫(yī)師的合理用藥提供依據(jù)，也為衛(wèi)生和醫(yī)保部門相關(guān)政策的制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

資料來源于《醫(yī)院處方分析合作項(xiàng)目》的病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)，病例年份為2017年7月至2019年6月，選取我國東、中和西部地區(qū)丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液原研及仿制藥用量排序居前2位的醫(yī)院，由于1家醫(yī)院患者基本信息大量缺失，最終共納入11家醫(yī)院。

1.2 樣本選擇

1.2.1 患者納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)2017年7月至2019年6月有住院記錄；(3)住院期間進(jìn)行了手術(shù)且手術(shù)時(shí)間≥120 min；(4)麻醉類型為全身麻醉或全身麻醉+其他麻醉；(5)在麻醉過程中應(yīng)用了丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液。

1.2.2 患者排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)在同次就診中進(jìn)行2臺及以上手術(shù)的患者；(2)就診科室為重癥加強(qiáng)護(hù)理病房的患者；(3)查爾森合并癥指數(shù)(Charlson comorbidity index，CCI)>6的患者；(4)關(guān)鍵信息不完整的患者。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析方法

(1)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法為傾向得分匹配法(propensity score matching，PSM)，統(tǒng)計(jì)分析采用Stata 14.1軟件完成。PSM的核心思想是根據(jù)不同組別的特征變量信息，篩選出較為相近的樣本來進(jìn)行分析，以增強(qiáng)樣本間的可比性。PSM通過模型估計(jì)傾向評分，將多維混雜變量降為一維，再給予傾向評分調(diào)整基線平衡，控制混雜偏倚。(2)選取Logistic回歸進(jìn)行傾向評分，受數(shù)據(jù)的限制，納入的控制變量包括性別、年齡、就診科室、CCI、手術(shù)級別、手術(shù)時(shí)長、聯(lián)用靜脈用麻醉藥種數(shù)、聯(lián)用吸入用麻醉藥種數(shù)及手術(shù)過程中的總失血量。其中，“就診科室”依據(jù)數(shù)據(jù)量及不同科室的治療特點(diǎn)，分為外科、內(nèi)科、婦產(chǎn)科、腫瘤科、五官科和其他科室；“手術(shù)級別”依據(jù)手術(shù)技術(shù)難度、復(fù)雜性和風(fēng)險(xiǎn)度分為4級，其中一級手術(shù)過程簡單、技術(shù)難度較低且風(fēng)險(xiǎn)度較小，四級手術(shù)過程較復(fù)雜、技術(shù)難度大且風(fēng)險(xiǎn)度較大。(3)匹配方法為卡鉗內(nèi)最近鄰匹配法，卡鉗值選取0.01，組間采用1∶1無放回匹配。匹配之后的結(jié)果是否有效通過平衡性假設(shè)進(jìn)行檢驗(yàn)。在PSM中，一般要求匹配后兩組之間的偏誤比例≤10%，以此作為匹配效果的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)[21]。(4)采用統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)兩組樣本基線差異是否顯著，分類變量如性別、科室及手術(shù)級別采用χ2檢驗(yàn)；由于本研究中數(shù)值變量不符合正態(tài)分布及方差齊性，故進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 樣本醫(yī)院分布情況

納入分析的醫(yī)院全部為三級甲等綜合醫(yī)院，覆蓋9個(gè)省和直轄市，共計(jì)47 316人次就診，樣本醫(yī)院分布見表1。

2.2 樣本基本信息

2.2.1 PSM前樣本基本信息：研究納入總樣本量共47 316人次，其中原研組44 601人次，仿制組2 715人次，兩組樣本的基本信息見表2。結(jié)果顯示，PSM匹配前，兩組樣本的年齡、CCI、手術(shù)級別、手術(shù)時(shí)長、聯(lián)用靜脈麻醉藥種數(shù)、聯(lián)用吸入麻醉藥種數(shù)及總失血量的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組樣本科室分布中，外科、五官科和腫瘤科人次占比的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2.2 PSM后樣本基本信息：經(jīng)過PSM，成功匹配2 279對，匹配后兩組樣本的基本信息見表3。PSM后，兩組樣本的性別、年齡、CCI、手術(shù)級別分布、手術(shù)時(shí)長、聯(lián)用靜脈用麻醉藥種數(shù)、聯(lián)用吸入用麻醉藥種數(shù)及總失血量的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組樣本科室分布中，僅五官科人次占比的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他關(guān)鍵指標(biāo)組間均衡可比。

表1 樣本醫(yī)院分布情況Tab 1 Distribution of sample hospitals

表2 兩組樣本PSM前的基本信息比較Tab 2 Comparison of basic information between two groups before PSM

表3 兩組樣本PSM后的基本信息比較Tab 3 Comparison of basic information between two groups after PSM

2.3 醫(yī)療資源使用情況

本文主要關(guān)注的醫(yī)療資源使用指標(biāo)為次均丙泊酚用量、次均丙泊酚費(fèi)用、次均藥品總費(fèi)用和次均手術(shù)費(fèi)。PSM后，兩組醫(yī)療資源使用比較結(jié)果見表4。匹配前后，各變量的偏誤比例均值分別為43.7%和2.8%；匹配后，各變量的偏誤比例均值<10%，匹配效果可以接受。匹配后結(jié)果顯示，仿制組和原研組的次均丙泊酚用量差值的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。原研組的次均丙泊酚費(fèi)用、次均藥品總費(fèi)用及次均手術(shù)費(fèi)明顯低于仿制組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組樣本醫(yī)療資源使用比較Tab 4 Comparison of utilization of medical resource between two groups

2.4 穩(wěn)健性檢驗(yàn)

PSM有不同的具體方法，在實(shí)際進(jìn)行匹配時(shí)，究竟應(yīng)使用哪種具體方法，比如匹配比、是否有放回，目前尚無明確指南。在實(shí)踐中，一般建議嘗試不同的匹配方法，然后比較其結(jié)果，如果不同方法的結(jié)果相似，則說明結(jié)果是穩(wěn)健的[21]。因此，本研究采用卡鉗內(nèi)最近鄰匹配1∶1有放回匹配和1∶4 匹配進(jìn)行穩(wěn)健性檢驗(yàn)。1∶1有放回匹配共匹配成功2 711對，除次均藥品總費(fèi)用外，其余指標(biāo)結(jié)果與表4一致，即原研組的次均丙泊酚用量、次均丙泊酚費(fèi)用及次均手術(shù)費(fèi)明顯低于仿制組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；1∶4匹配后仿制組入組樣本2 711人次，原研組入組樣本10 833人次，結(jié)果與表4完全一致，即原研組的次均丙泊酚費(fèi)用、次均丙泊酚用量、次均藥品總費(fèi)用及次均手術(shù)費(fèi)明顯低于仿制組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 其他匹配方法的匹配結(jié)果Tab 5 Results from different matching methods

根據(jù)上述分析，表5與表4的報(bào)告結(jié)果基本一致，說明本研究結(jié)論是穩(wěn)健的，即原研組的次均丙泊酚費(fèi)用、次均丙泊酚用量、次均藥品總費(fèi)用及次均手術(shù)費(fèi)明顯低于仿制組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討論

現(xiàn)有針對丙泊酚中/長鏈脂肪乳原研和仿制藥的用量及醫(yī)療資源使用差異的研究十分有限。本研究通過醫(yī)院病歷系統(tǒng)數(shù)據(jù)，對手術(shù)患者應(yīng)用原研和仿制丙泊酚中/長鏈脂肪乳注射液進(jìn)行麻醉的醫(yī)療資源使用情況進(jìn)行比較。

PSM是從對照組中選出與處理組傾向指數(shù)相近的個(gè)體進(jìn)行匹配，以達(dá)到消除組間混雜因素的目的。本研究成功匹配樣本量2 279對，匹配后兩組樣本除五官科人數(shù)占比外，其他臨床基線資料組間均衡可比。在均衡協(xié)變量的前提下，分析原研組和仿制組樣本次均丙泊酚用量、次均丙泊酚費(fèi)用、次均藥品總費(fèi)用及次均手術(shù)費(fèi)用的差異。

本研究結(jié)果顯示，原研組樣本的次均丙泊酚用量、次均丙泊酚費(fèi)用、次均藥品總費(fèi)用及次均手術(shù)費(fèi)明顯低于仿制組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外，本文采用不同PSM方法對研究結(jié)果進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果顯示本研究結(jié)果較為穩(wěn)健。提示原研及仿制藥存在臨床療效不完全一致的可能性，主要有以下兩方面原因：(1)《中國人民共和國藥典》中未給出“丙泊酚中/長鏈脂肪乳”的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，“中/長鏈脂肪乳”的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)沒有明確說明各類型中鏈三酰甘油的含量；(2)目前，丙泊酚中/長鏈脂肪乳的仿制藥均未通過一致性評價(jià)，療效可能存在差異。具體原因建議開展相關(guān)臨床有效性研究獲得。

PSM盡可能納入所有可能的混雜因素，受數(shù)據(jù)的限制，無法消除潛在混雜因素的影響，存在一定的局限性。由于本研究未能獲取到同家醫(yī)院同時(shí)使用原研及仿制丙泊酚中/長鏈脂肪乳的數(shù)據(jù)，因此無法對醫(yī)院變量進(jìn)行控制，醫(yī)院之間的差異可能對用量及費(fèi)用產(chǎn)生影響。