地塞米松輔助雷珠單抗治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性的效果觀察Δ

吳 書，張開顏，陳炳榮

(1.三亞市人民醫(yī)院眼科，海南 三亞 572000； 2.海南省人民醫(yī)院眼科，海南 ?？?70000)

年齡相關(guān)性黃斑變性多發(fā)于50歲以上人群，是導(dǎo)致中老年患者視力喪失的主要病因[1]。雖然濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(wet age-related macular degeneration，wAMD)的患者數(shù)僅占年齡相關(guān)性黃斑變性患者數(shù)的15～20%，但其致盲率卻高達(dá)80%及以上，嚴(yán)重影響中老年患者的健康生活[2]。目前，wAMD的治療方案包括光動(dòng)力學(xué)治療、抗血管內(nèi)皮生長因子藥物治療、激光光凝治療及其組合治療等，且以雷珠單抗作為該病的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物。但近年來研究結(jié)果顯示，雷珠單抗易引發(fā)眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜撕裂及醫(yī)源性外傷性白內(nèi)障等不良反應(yīng)，且長期應(yīng)用效果不佳[3]。開發(fā)新的治療藥物或更好的組合治療方案成為臨床醫(yī)師的關(guān)注重點(diǎn)。脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)形成是wAMD的主要病理改變，有學(xué)者提出，糖皮質(zhì)激素能有效抑制動(dòng)物模型中CNV的形成且具有很高的抗炎效力，故可考慮作為wAMD的輔助治療方式[4]。本研究探討了地塞米松輔助雷珠單抗治療wAMD的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2015年1月至2018年1月三亞市人民醫(yī)院眼科收治的wAMD患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)眼底熒光素血管造影、光學(xué)相干斷層掃描及眼底鏡等檢查，符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)分會(huì)制定的wAMD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；年齡>50歲；首次患病及接受治療；對本研究知情同意并簽署知情同意書；無精神病史或無過敏體質(zhì)，能夠配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在嚴(yán)重肝、腎等重要臟器功能不全者；入組前3個(gè)月有藥物治療史者；妊娠期、哺乳期婦女；既往有眼部手術(shù)病史者；患有青光眼、黃斑裂孔、糖尿病視網(wǎng)膜病變及視網(wǎng)膜血管阻塞者；對研究藥物存在禁忌證者；臨床資料不全者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組45例。觀察組患者中，男性25例，女性20例；年齡61～81歲，平均(68.2±9.5)歲；病程10～36個(gè)月，平均(23.4±6.2)個(gè)月。對照組患者中，男性23例，女性22例；年齡60～79歲，平均(67.9±9.3)歲；病程9～38個(gè)月，平均(23.8±6.4)個(gè)月。兩組患者一般資料的均衡性較高，具有可比性。所有患者不論單雙眼均作為1例入選，對于黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度(CRT)、最佳矯正視力(BCVA)等不一致者，以CRT厚的眼為研究眼。

1.2 方法

對照組患者于玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗注射液[規(guī)格：0.20 ml(10 mg/ml)]0.5 mg(0.05 ml)，1個(gè)月1次，連續(xù)治療3個(gè)月。觀察組患者于玻璃體腔內(nèi)注射地塞米松磷酸鈉注射液(規(guī)格：1 ml:2mg)0.5 mg(0.05 ml)，然后行玻璃體腔內(nèi)注射雷珠單抗注射液(規(guī)格同上)0.5 mg(0.05 ml)，均為1個(gè)月1次，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前及治療開始后1、3及6個(gè)月的視力水平、CRT及眼壓(IOP)。BCVA采用早期治療糖尿病視網(wǎng)膜病變研究組視力表進(jìn)行檢測；CRT采用Spectralis OCT儀(德國Heidelberg公司)檢測；IOP采用Goldmann壓平眼壓計(jì)測量。記錄治療過程中及隨訪期間(治療開始后的6個(gè)月內(nèi))的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后BCVA水平比較

治療1、3及6個(gè)月后，兩組患者BCVA水平較治療前明顯改善；且治療3、6個(gè)月后，觀察組患者視力水平明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2 兩組患者治療前后CRT變化比較

治療1、3及6個(gè)月后，兩組患者CRT較治療前明顯改善；且治療3、6個(gè)月后，觀察組患者CRT明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者治療前后BCVA水平比較Tab 1 Comparison of BCVA levels between two groups before and after treatment

注：與同組治療前比較，*P<0.05

Note: vs. the same group before treatment,*P<0.05

表2 兩組患者治療前后CRT變化比較Tab 2 Comparison of CRT between two groups before and

注：與同組治療前比較，*P<0.05

Note: vs. the same group before treatment,*P<0.05

2.3 兩組患者治療前后IOP水平比較

治療前后，兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)IOP水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后IOP水平比較Tab 3 Comparison of IOP levels between two groups before and after treatment mm Hg)

注：1 mm Hg=0.133 kPa

Note：1 mm Hg=0.133 kPa

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療及隨訪期間，觀察組患者出現(xiàn)結(jié)膜出血2例，均自行吸收；出現(xiàn)短暫性眼壓升高(眼壓≥35 mm Hg)1例，口服降眼壓藥后緩解。對照組患者出現(xiàn)結(jié)膜出血2例，均自行吸收。兩組患者均未見因藥物引發(fā)白內(nèi)障進(jìn)展、繼發(fā)性青光眼、玻璃體積血及眼內(nèi)炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)和全身并發(fā)癥。

3 討論

CNV的形成為wAMD的主要特征，因此，以雷珠單抗為代表的抗血管內(nèi)皮生長因子藥成為wAMD治療的標(biāo)準(zhǔn)藥物[1,6-8]。本研究結(jié)果顯示，治療1、3及6個(gè)月后，兩組患者視力水平、CRT較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；提示雷珠單抗的治療有效性。但該藥長期療效不佳，且部分患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜出血、黃斑及中心凹萎縮等問題。故縮短治療周期、降低用藥頻率成為解決上述問題的重要方向。

近年來，地塞米松在眼科臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，將其直接注射于局部，可有效控制視神經(jīng)炎癥，抑制增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變[9]。馬紅霞等[10]的研究結(jié)果顯示，球后注射地塞米松聯(lián)合中醫(yī)療法治療缺血性視神經(jīng)疾病有較好的臨床療效；黎曉新等[9]的研究結(jié)果顯示，地塞米松玻璃體腔植入物治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的臨床療效和安全性均較好；Ranchod[11]等的研究結(jié)果表明，地塞米松玻璃體腔注射輔助治療新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性可能帶來更好的療效。同時(shí)，動(dòng)物研究結(jié)果也顯示，地塞米松能有效抑制CNV形成[12]。故推斷玻璃腔內(nèi)局部注射少量地塞米松可能對wAMD有一定輔助治療作用。本研究結(jié)果顯示，治療3、6個(gè)月后，觀察組患者視力水平、CRT明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；提示聯(lián)合治療方式可提高治療效果，延長藥物作用有效周期?？紤]地塞米松及雷珠單抗玻璃體腔注射均可能導(dǎo)致眼壓升高、白內(nèi)障進(jìn)展和結(jié)膜充血或出血等不良反應(yīng)發(fā)生，故治療過程及隨訪期間均對上述指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測。結(jié)果顯示，雖在治療開始后1、3個(gè)月，部分患者出現(xiàn)眼壓升高、結(jié)膜出血問題，但均可通過服用針對性藥物緩解或自行緩解，均未見其他嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

近年來，已有地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑如傲迪適Ozurdex等相繼推出[13]，此類藥物可有效延長藥物作用時(shí)間、降低不良反應(yīng)，但考慮到藥物的國內(nèi)上市時(shí)間及價(jià)格等問題，該劑型考察未被納入本研究中，此類藥物將在后續(xù)研究中繼續(xù)考察。另外，由于目前樣本量較少，仍缺乏多中心研究，后續(xù)研究中需考慮擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心、藥物劑型及相關(guān)機(jī)制的系統(tǒng)評價(jià)，并進(jìn)行藥物劑量考察。

綜上所述，地塞米松輔助雷珠單抗治療wAMD的效果明顯優(yōu)于雷珠單抗單獨(dú)治療，且安全性較高。