柴胡疏肝散合左金丸加減治療慢性糜爛性胃炎的系統(tǒng)評價Δ

任思陳，韋 穎，楊玉雪，謝 倩，趙艷玲

(1.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 611137； 2.中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心藥學(xué)部，北京 100039)

目前，醫(yī)學(xué)界對于慢性糜爛性胃炎(chronic erosive gastritis，CEG)無特效治療方案[1]，主要采用質(zhì)子泵抑制劑和抗菌藥物為主導(dǎo)的“三聯(lián)”或“四聯(lián)”療法，但其復(fù)發(fā)率仍然較高[2-3]。傳統(tǒng)中藥具有成本低、不良反應(yīng)小的特點，通過中醫(yī)辨證，運用中醫(yī)藥治療CEG，可大大彰顯中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療的優(yōu)勢，同時可克服西藥治療過程中的不良反應(yīng)，可取得標本兼顧的效果[4]。近年來，柴胡疏肝散合左金丸加減治療CEG在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，但尚缺乏對其療效及安全性的系統(tǒng)評價。為進一步探討柴胡疏肝散合左金丸加減在CEG中發(fā)揮的作用，本研究采用文獻薈萃分析(Meta分析)方法對相關(guān)研究結(jié)果進行了合并，以期為今后的治療提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型：公開發(fā)表的臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；語種限定為中文或英文。

1.1.2 研究對象：依據(jù)臨床診斷標準確診為CEG的患者；年齡、性別及病程不限。

1.1.3 干預(yù)措施：觀察組采用柴胡疏肝散合左金丸加減治療：對照組患者采用常規(guī)西藥“三聯(lián)”或“四聯(lián)”治療；入組前3個月內(nèi)未服用研究所涉及藥物。

1.1.4 結(jié)局指標：包括臨床治療有效率、單核細胞浸潤程度、中性粒細胞浸潤程度、不良反應(yīng)發(fā)生率和復(fù)發(fā)率等。

1.1.5 排除標準：綜述、評論、分析、個案病例報道、非RCT以及非相關(guān)性研究；數(shù)據(jù)不全或無相關(guān)結(jié)局指標；合并其他治療方式且不能排除其影響者；重復(fù)發(fā)表的研究或二次分析。

1.2 文獻檢索策略

檢索the Cochrane Library、PubMed、EMBase、維普資訊中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)等數(shù)據(jù)庫。英文檢索主題詞包括：“chaihu shugan powder” and “zuojin pill” and “chronic erosive gastritis”；中文檢索主題詞包括：“柴胡疏肝散”及“左金丸”及“慢性糜爛性胃炎”。檢索時限為建庫至2019年6月。追溯納入文獻的參考文獻，補充獲取相關(guān)文獻。

1.3 資料提取與方法學(xué)質(zhì)量評價

由2名研究者(任思陳、韋穎)獨立檢索與評價文獻后，依據(jù)納入與排除標準確定最終納入的研究，并進行交叉核對。入選的文獻提取以下內(nèi)容：第一作者、年份、樣本量、干預(yù)措施及相關(guān)結(jié)局指標等。如有異議，通過討論或與第3名研究者進行商議解決。采用Cochrane評價手冊Handbook 5.1.0中系統(tǒng)評價方法[5]，對納入研究的文獻分別進行隨機方法、隨機化隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果及其他偏倚等方面的評價，對其結(jié)果分別用“低風(fēng)險”、“高風(fēng)險”或“未知風(fēng)險”來表示。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane系統(tǒng)評價方法，通過RevMan 5.3統(tǒng)計軟件對資料進行Meta分析。若I2<50%，P>0.1，表示研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進行Meta分析；反之，若I2>50%，P<0.1，則表示研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性較大，選擇隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。計數(shù)資料二分變量及其比值比(OR)與連續(xù)變量及其比值比(MD)均以95%置信區(qū)間(CI)表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。繪制倒漏斗圖，評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程及結(jié)果

通過檢索，共獲得103篇相關(guān)文獻；經(jīng)過閱讀題目、摘要，剔除重復(fù)文獻50篇及綜述、評價分析類文獻18篇；進一步閱讀全文，剔除不相關(guān)文獻20篇(排除原因包括包含其他非CEG的研究和實驗性研究)、實驗性文章2篇；最終納入文獻13篇[6-18]。文獻篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig 1 Screening process and results of included literature

2.2 納入文獻的基本特征

納入的13篇[6-18]文獻共涉及1 303例患者，其中，觀察組患者652例，對照組患者651例。納入文獻的基本特征見表1。

現(xiàn)如今，隨著經(jīng)濟形勢變化更加多樣化，社會精神文明建設(shè)的要求也與以前不盡相同。對于我國企業(yè)基層黨組織隊伍的建設(shè)，也應(yīng)當能夠以創(chuàng)新為基本要求，吸收先進的建設(shè)理念，豐富其工作內(nèi)容，做到與時俱進，滿足當今社會企業(yè)發(fā)展的實際需求。一方面，企業(yè)的管理人員需要能夠認識到黨建工作對企業(yè)發(fā)展的重要性，從源頭上重視這項工作的開展；另一方面，黨建精神文明工作的開展必須立足于基層員工的實際精神追求，聽取員工的意見，加強各部門之間的交流與溝通，制定更加為群眾所接受的工作措施，以更加先進的工作方式，促進黨建工作的開展與落實，從而使得具體的工作內(nèi)容能夠得到更好的執(zhí)行。

2.3 納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價

納入文獻的方法學(xué)質(zhì)量評價見圖2—3。

圖2 納入文獻的偏倚風(fēng)險圖Fig 2 Bias risk graph of included literature

圖3 納入文獻的偏倚風(fēng)險總結(jié)圖Fig 3 Summary of bias risk graph of included literature

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床治療有效率：13篇文獻[6-18]均報告了有效率，各研究間不具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.96，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=0.19，95%CI=0.13～0.27，P<0.000 01)，見圖4。

表1 納入文獻的基本特征Tab 1 Basic characteristic of included literature

圖4 兩組患者有效率比較的Meta分析森林圖Fig 4 Meta-analysis forest plot of comparison of effective rate between two groups

圖5 兩組患者單核細胞浸潤程度比較的Meta分析森林圖Fig 5 Meta-analysis forest plot of comparison of monocyte infiltration between two groups

2.4.2 單核細胞浸潤程度和中性粒細胞浸潤程度：(1)7篇文獻[7，9，11，13-14，16-17]報告了單核細胞浸潤程度，各研究間具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.001，I2=73%)，故采用隨機效應(yīng)模型Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者單核細胞浸潤程度明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.93，95%CI=0.7～0.96，P<0.000 01)，見圖5。(2)7篇文獻[7，9，11，13-14，16-17]報告了中性粒細胞浸潤程度，各研究間具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.002，I2=71%)，故采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者單核細胞浸潤程度明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=0.62，95%CI=0.51～0.72，P<0.000 01)，見圖6。

2.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生率：4篇文獻[9，12，17-18]報告了不良反應(yīng)發(fā)生率，患者發(fā)生的不良反應(yīng)包括惡心、口干、頭暈、便秘、嘔吐、面色潮紅、嗜睡及腹瀉等。各研究間不具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.32，I2=15%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.73，95%CI=1.43～5.23，P=0.002)，見圖7。

2.4.4 復(fù)發(fā)率：2篇文獻[12，18]報告了復(fù)發(fā)率，各研究間不具有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.9，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。結(jié)果顯示，觀察組患者復(fù)發(fā)率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(OR=6.58，95%CI=1.86～23.19，P=0.003)，見圖8。

圖6 兩組患者中性粒細胞浸潤程度比較的Meta分析森林圖Fig 6 Meta-analysis forest plot of comparison of neutrophil infiltration between two groups

圖7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig 7 Meta-analysis forest plot of comparison of incidence of adverse drug reactions between two groups

圖8 兩組患者復(fù)發(fā)率比較的Meta分析森林圖Fig 8 Meta-analysis forest plot of comparison of recurrence rate between two groups

圖9 基于有效率的發(fā)表偏倚倒漏斗圖Fig 9 Funnel plot based on effective rate

3 討論

柴胡疏肝散出自《醫(yī)學(xué)統(tǒng)旨》，以陳皮、柴胡、川芎、香附、枳殼、芍藥和甘草組成，具有疏肝理氣、活血止痛之功效，主治肝氣郁滯證，脅肋疼痛，胸悶善太息、情志抑郁易怒，或噯氣，脘腹脹滿，脈弦，臨床常用于治療慢性肝炎、肋間神經(jīng)痛及抑郁癥等屬肝郁氣滯者；此外，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散對一些胃腸道疾病如胃食管反流病、慢性胃炎、消化性潰瘍、功能性消化不良及腸易激綜合征等也有療效[19]。左金丸出自《丹溪心法·火六》，具有瀉肝火、行濕和開痞結(jié)之功效，主治肝火犯胃，漕雜吞酸，嘔吐脅痛，筋疝痞結(jié)，霍亂轉(zhuǎn)筋?，F(xiàn)代研究結(jié)果表明，左金丸能治療胃潰瘍、腸胃炎和腸癌、胃癌、肝癌及乳腺癌等多種惡性腫瘤[20]。因此，將上述2藥聯(lián)合應(yīng)用于CEG的治療能產(chǎn)生更大的治療效果。

柴胡疏肝散合左金丸加減方[6-18]中除上述幾味藥外，還有三七、川楝子、延胡索、白術(shù)、海螵蛸及白及等。其中，柴胡可疏肝解郁，黃連有清胃熱、心火與降胃氣之功效，兩者合用，可起到和胃止痛的作用，共為方中的君藥；香附疏肝理氣，可助柴胡疏肝解郁，川芎行氣、活血和止痛，可助柴胡化解肝經(jīng)之淤滯，共為方中的臣藥；延胡索止痛理氣，白術(shù)健脾益氣，三七鎮(zhèn)痛散血，川楝子疏泄肝熱，枳殼、陳皮共具理氣行滯、下氣破結(jié)之效，共為方中的佐藥；芍藥、甘草具有養(yǎng)血、斂陰柔肝的作用，可減少患者的疼痛，共為方中的使藥；吳茱萸可制黃連之寒，入肝經(jīng)可降逆，調(diào)和肝胃；海螵蛸可抑制泛酸；白及消腫止痛、收斂生?。恢T藥合用，可達疏肝健脾、理氣解郁、和胃止痛之效。此外，各研究還根據(jù)患者的實際病情，隨癥加減，適當增加某些中藥以增強療效。

本研究采用Meta分析方法，對柴胡疏肝散和左金丸加減治療CEG的臨床療效進行系統(tǒng)評價，并通過比較觀察組與對照組患者的單核細胞浸潤程度、中性粒細胞浸潤程度、不良反應(yīng)率和復(fù)發(fā)率來評價其安全性。本研究共納入13篇文獻、1 303例患者(觀察組652例，對照組651例)。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組方案能顯著提高臨床治療有效率，顯著降低單核細胞浸潤程度和中性粒細胞浸潤程度，還能顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率和復(fù)發(fā)率，與對照組比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。此外，僅有1篇文獻報告了其他結(jié)局指標，故不做Meta分析，但其結(jié)果仍顯示出觀察組方案優(yōu)于對照組。綜合上述Meta分析結(jié)果，與常規(guī)西藥治療比較，柴胡疏肝散合左金丸加減對CEG的治療效果及安全性更佳。但本研究仍存在樣本量過小的局限性；并且，因所納入的研究在分配隱藏及盲法上存在偏倚，本研究存在一定程度的發(fā)表偏倚；此外，未檢索到相關(guān)英文文獻，納入的研究對象也存在一定的地區(qū)性；最后，由于各患者病情的不統(tǒng)一，加減的藥物種類和劑量不相同，納入文獻的診斷標準和結(jié)局指標表達方式也存在差異。因此，建議臨床指南對CEG制定統(tǒng)一的標準，相關(guān)研究人員開展更多更高質(zhì)量的多中心、大樣本和前瞻性的隨機、雙盲臨床試驗進行驗證。