抗腫瘤生物類似藥治療藥物監(jiān)測指南制定計劃書思考

覃旺軍，韓俊萍，李 沭，王 瑋，張相林#

(1.中日友好醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100029； 2.蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科，江蘇 蘇州 215004)

近幾十年來，隨著創(chuàng)新型惡性腫瘤治療方法的發(fā)展，惡性腫瘤治療的費用成倍增加，在許多國家限制了患者使用生物制劑治療的機會[1]。隨著原研藥物專利陸續(xù)到期，生物類似藥發(fā)展勢頭良好。作為生物制劑的有效替代品，生物類似藥在全球醫(yī)藥市場的比重不斷擴大，預(yù)計至2020年，生物類似藥市場將會突破200億美元[2]。生物類似藥是一種在生產(chǎn)質(zhì)量、臨床療效和安全性方面與已被批準(zhǔn)的原研生物制劑高度相似、但不完全相同的生物制劑，能夠為患者提供較為便宜的生物治療[3]?，F(xiàn)階段估計，生物類似藥的成本下降空間為20%～30%[4]。一方面，有助于減少醫(yī)療費用總體支出，滿足患者用藥的可負(fù)擔(dān)性；另一方面，能增加藥物的可及性，帶來治療獲益，給醫(yī)師和患者帶來更多的選擇。

抗腫瘤生物制劑的藥動學(xué)(pharmacokinetics，PK)和藥效學(xué)(pharmacodynamics，PD)個體差異通常很大，不僅受確定腫瘤敏感性的藥物靶標(biāo)的遺傳異質(zhì)性影響，而且受患者的藥物遺傳背景(如肝藥酶CYP和藥物ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白多態(tài)性)、患者特征(如治療依從性)以及環(huán)境因素等的影響[5-7]?？鼓[瘤藥生物類似藥作為一類新型的特殊藥效仿制品，盡管在研發(fā)階段與生物制劑做過對比試驗，但在臨床應(yīng)用中既有生物制劑本身的藥理復(fù)雜性，還存在自身的未知不確定性。因此，在抗腫瘤生物類似藥臨床應(yīng)用中，有必要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(therapeutic drug monitoring，TDM)，實施個體化藥物治療，以充分提高合理用藥水準(zhǔn)，保證患者最大程度獲益[8]。

歐盟最早出臺生物類似藥指南，于2004年發(fā)布了《生物類似藥指南(草案)》，并多次進(jìn)行修訂和完善。此后，多個國家或地區(qū)制定了生物類似藥相關(guān)指南，積極推進(jìn)該類藥的審批監(jiān)管工作[9]。我國于2015年推出了《生物類似物研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》，建立了生物類似藥研究和注冊標(biāo)準(zhǔn)，對其申報和注冊、研發(fā)和審批過程中的技術(shù)問題進(jìn)行了規(guī)范和說明[10]。然而，這些已發(fā)布的指南或指導(dǎo)原則主要強調(diào)了生物類似物必須通過可比性研究證實其與生物參比制劑在質(zhì)量、安全性和有效性等方面高度相似，但對于抗腫瘤生物類似藥個體化用藥問題未能作出規(guī)范與指導(dǎo)。目前，國內(nèi)外尚未見抗腫瘤生物類似藥TDM或臨床個體化治療領(lǐng)域的指南類文件發(fā)布，因此，制定專業(yè)的TDM指南對生物類似藥的臨床治療加以指導(dǎo)十分必要。

本文旨在探討《抗腫瘤生物類似藥治療藥物監(jiān)測指南》的制訂過程，確保該過程的科學(xué)性、倫理性、透明度和合理性，為?？扑帋熀歪t(yī)師科學(xué)規(guī)范使用生物類似藥提供參考。

1 資料與方法

本部指南研究的是生物類似藥實施TDM的共性問題及技術(shù)問題，根據(jù)黃亮等[11]關(guān)于TDM指南的分類，本部指南歸類為綜合性指南。本部指南將按照世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)指南制定手冊2012版制作指南計劃書和正式指南文件[12]。指南制定流程及進(jìn)度安排見圖1。

圖1 指南制定流程及進(jìn)度安排Fig 1 Development process and schedule of guidelines

1.1 指南制定機構(gòu)

本部指南的制定由中日友好醫(yī)院藥學(xué)部、中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會共同發(fā)起，中國藥理學(xué)會批準(zhǔn)，中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會、中國藥師協(xié)會治療藥物監(jiān)測藥師分會、北京藥學(xué)會治療藥物監(jiān)測專業(yè)委員會給予技術(shù)支持，中國藥學(xué)會循證藥學(xué)專業(yè)委員會給予方法學(xué)支持。

1.2 指南注冊

本部指南已在醫(yī)學(xué)實踐指南注冊平臺(Global Practice Guidelines Registry Platform)進(jìn)行注冊(注冊號：IPGRP-2019CN088)。

1.3 指南項目組

指南項目組由指南指導(dǎo)小組、指南制定小組和指南外部評審小組構(gòu)成。

1.3.1 指南指導(dǎo)小組：指南指導(dǎo)小組由中國藥理學(xué)會指南項目組特邀多學(xué)科專家組建成立，由6～10名資深的TDM藥師、臨床藥師、醫(yī)師、藥事管理和循證藥學(xué)方法學(xué)專家構(gòu)成。指南指導(dǎo)小組的職責(zé)是，(1)確定抗腫瘤生物類似藥TDM指南范圍；(2)形成潛在的藥物治療推薦意見；(3)草擬指南關(guān)注的TDM問題，監(jiān)督證據(jù)檢索；(4)遴選指南制定小組和指南外部評審小組的成員；(5)組織指南制定會議；(6)監(jiān)督指南的撰寫和定稿。

1.3.2 指南制定小組：指南制定小組由10名指南發(fā)起單位具有資質(zhì)的研究人員構(gòu)成，包括相關(guān)的TDM藥師、臨床藥師、腫瘤?？漆t(yī)師、學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)管理人員和醫(yī)政專家、方法學(xué)專家等。指南制定小組的職責(zé)是：(1)確定指南要解決的生物類似藥個體化應(yīng)用問題；(2)選擇抗腫瘤生物類似藥TDM結(jié)局指標(biāo)并對其排序；(3)根據(jù)需要對指南指導(dǎo)小組所確定的指南范圍的修改提供建議；(4)評價支持該指南的證據(jù)；(5)充分考慮利弊的整體平衡，對證據(jù)的解釋提供建議；(6)考慮不同的價值觀和偏好以形成最終推薦意見。

1.3.3 指南外部評審小組：指南外部評審小組的成員由指南的利益相關(guān)者構(gòu)成，包括腫瘤科醫(yī)師、護(hù)士、臨床藥師、腫瘤患者、藥學(xué)部門負(fù)責(zé)人以及藥品和儀器設(shè)備企業(yè)代表等。指南外部評審小組并不直接參與指南的制定。指南推薦意見形成后，將接收指南外部評審小組的反饋意見，并提交指南指導(dǎo)小組和指南制定小組審定。

1.4 指南范圍確定

經(jīng)了解本醫(yī)療機構(gòu)臨床藥師和醫(yī)師的基本意見，征詢并召開指導(dǎo)專家咨詢會，本部指南擬定題目為“抗腫瘤生物類似藥治療藥物監(jiān)測指南”。指南的使用人群為醫(yī)師、藥師及其他醫(yī)藥衛(wèi)生技術(shù)和管理人員。指南的目標(biāo)人群為使用抗腫瘤生物類似藥治療的患者。指南關(guān)注的領(lǐng)域為以抗腫瘤生物類似藥TDM為核心的個體化治療，包括生物類似藥納入TDM的必要性和指征、初始方案制定、治療方案調(diào)整優(yōu)化、治療周期效果評價、TDM方法質(zhì)量控制與藥事管理。

1.5 利益聲明和基金資助

指南指導(dǎo)小組和指南制定小組成員均要求填寫利益聲明表，并對存在利益沖突的成員進(jìn)行管理。所有成員的利益聲明都會在最終的指南文件中以附件形式呈現(xiàn)。

本部指南得到了中國藥理學(xué)會立項批準(zhǔn)并提供專項經(jīng)費支持；同時，按照學(xué)會相關(guān)規(guī)定，合法接受不限于一家企業(yè)的資助，以承擔(dān)課題組成員參與本次指南建立的費用，但資助企業(yè)不參與指南證據(jù)綜合、評價和推薦意見制定的過程。

1.6 構(gòu)建問題

由指南指導(dǎo)組擬定初步的臨床問題。擬采用三輪德爾菲法[13]最終確定指南涵蓋的臨床問題，共識規(guī)則如下：按照重要性對每個問題打分，最高分值為5分，表示非常重要；最低分值為1分，表示非常不重要。如某個問題的平均分≥4分，則將該問題定為關(guān)鍵問題，必須在指南中形成推薦意見；如某個問題的平均分≤3分，則不納入本指南；其余問題為重要問題，根據(jù)推薦意見共識情況決定是否在指南中產(chǎn)生推薦意見。經(jīng)了解本醫(yī)療機構(gòu)臨床藥師和醫(yī)師的基本意見，征詢并召開指導(dǎo)專家咨詢會，指南制定小組達(dá)成共識，指南指導(dǎo)小組審定通過。本部指南擬納入的臨床問題見表1。

表1 指南擬納入臨床問題一覽表Tab 1 Clinical issues included in the guidelines

1.7 結(jié)局指標(biāo)重要性評價

臨床問題中結(jié)局指標(biāo)的重要性，擬按照GRADE工作組推薦的方法進(jìn)行評估打分。最高分值為9分，7～9分表示對決策和推薦非常重要(關(guān)鍵結(jié)局)，4～6分表示重要(重要結(jié)局)，1～3分表示不太重要(一般結(jié)局)。擬納入的指標(biāo)包括：總生存期、無進(jìn)展生存期、客觀緩解率、疾病控制率、免疫原性、常見不良反應(yīng)/事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)≥3級不良反應(yīng)/事件發(fā)生率、不良反應(yīng)/事件總發(fā)生率、血藥濃度、藥物基因特征和藥時曲線下面積(AUC)。

1.8 證據(jù)檢索

以PubMed、Medline、the Cochrane Library、EMBase、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫為檢索來源。以“生物類似藥”“抗腫瘤”“貝伐珠單抗”“利妥昔單抗”“曲妥珠單抗”和“治療藥物監(jiān)測”為中文檢索詞；以“biosimilars”“biosimilar”“oncology”“bevacizumab”“rituximab”“trastuzumab”和“therapeutic drug monitoring”為英文檢索詞；同時結(jié)合自由詞進(jìn)行檢索。檢索時間截止至2019年11月30日。

1.9 文獻(xiàn)篩選

2名指南制定小組成員根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，并交叉核對；如遇分歧，通過討論或由第3名評價員協(xié)助解決。納入標(biāo)準(zhǔn)為研究抗腫瘤生物制劑和生物類似藥TDM的實驗室研究、臨床試驗、隊列研究、病例對照研究、橫斷面研究及病例系列。文獻(xiàn)篩選流程見圖2。

圖2 文獻(xiàn)篩選流程Fig 2 Literature screening process

1.10 證據(jù)質(zhì)量等級

按照GRADE方法，評價各抗腫瘤生物類似藥TDM及相關(guān)問題證據(jù)體的質(zhì)量，將證據(jù)質(zhì)量依次分為高、中、低和極低4個等級。初始將基于隨機對照試驗的證據(jù)定為高質(zhì)量證據(jù)，將基于觀察性研究的證據(jù)定為低質(zhì)量證據(jù)，并根據(jù)一些相關(guān)因素進(jìn)行調(diào)整。降低證據(jù)質(zhì)量等級的因素有5個，包括研究的局限性、結(jié)果的不一致性、結(jié)果的間接性、結(jié)果的不精確以及可能存在的報告偏倚。升高證據(jù)質(zhì)量等級的因素有3個，包括劑量-效應(yīng)關(guān)系、可能的混雜因素和效應(yīng)量。指南制定小組負(fù)責(zé)評價證據(jù)和起草證據(jù)總結(jié)，經(jīng)方法學(xué)專家審議后在指南共識會議上進(jìn)行報告。

1.11 形成推薦意見

指南指導(dǎo)小組成員擬基于Jaeschke等[14]提出的GRADE網(wǎng)絡(luò)(見表2)達(dá)成共識。達(dá)成共識的規(guī)則參考陳耀龍等[15]的做法，具體如下：若除了“0”以外的任何1格的票數(shù)>50%，則視為達(dá)成共識，可直接確定推薦意見方向及強度；若“0”同一側(cè)總票數(shù)>70%，亦視為達(dá)成共識，可確定推薦方向，但推薦強度為“弱”；其余情況則視為未達(dá)成共識，進(jìn)入下一輪投票；根據(jù)情況可進(jìn)行3～4輪投票，最終形成推薦意見。

表2 抗腫瘤生物類似藥TDM指南共識表Tab 2 Consensus of guidelines for TDM of biosimilars in oncology

1.12 指南推薦意見外審和指南報告

指南推薦意見將交由指南外部審核小組進(jìn)行意見反饋，并在相關(guān)網(wǎng)站公示，接受公眾反饋。反饋意見回收后，指南指導(dǎo)小組將對反饋意見進(jìn)行評審，確定并發(fā)布終版推薦意見。由指南制定小組撰寫指南初稿，經(jīng)指南指導(dǎo)小組審定通過。

1.13 指南的形成、發(fā)表與更新

本部指南全文預(yù)計將于2020年發(fā)布。指南及指南解讀將在相關(guān)領(lǐng)域的期刊上發(fā)表。本部指南計劃在2～3年間更新版本。

1.14 指南的推廣與評價

本部指南發(fā)布后，中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測質(zhì)量規(guī)范工作組(CTDM-GP)將主要通過以下方式對指南進(jìn)行推廣：(1)在未來2～3年內(nèi)國內(nèi)外抗腫瘤和生物類似藥等領(lǐng)域的會議中進(jìn)行介紹；(2)有計劃地在不同省市組織指南學(xué)習(xí)專場，確保腫瘤專科醫(yī)師、藥師和護(hù)士了解本部指南；(3)指南指導(dǎo)委員會和指南共識專家組的成員將撰寫指南解讀文章并在期刊上發(fā)表；(4)將指南發(fā)布到國內(nèi)常用的醫(yī)藥網(wǎng)站；(5)其他多種方式進(jìn)行傳播，如在線出版、翻譯版本、期刊以及其他傳播方式(如官方發(fā)布、通訊稿或新聞發(fā)布會等)[12]。在未來3年開展研究，評價指南實施后對國內(nèi)外生物類似藥個體化用藥現(xiàn)狀的影響，了解指南的傳播情況，評價指南實施的效果。

2 討論

抗腫瘤生物制劑療效顯著，但藥品不良反應(yīng)也很明顯。根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局及我國批準(zhǔn)的藥品說明書，在臨床試驗或上市后的臨床應(yīng)用中，使用曲妥珠單抗可能導(dǎo)致心功能不全、輸液反應(yīng)、肺部反應(yīng)和胚胎毒性，使用貝伐珠單抗可能出現(xiàn)胃腸道穿孔、手術(shù)和傷口愈合并發(fā)癥以及出血，使用利妥昔單抗可能出現(xiàn)感染、血液學(xué)事件、全身性疾病和給藥部位異常，嚴(yán)重者甚至危及生命?？鼓[瘤生物制劑的部分藥品不良反應(yīng)可能與量效關(guān)系存在相關(guān)性，一項Meta分析結(jié)果表明，在晚期實體瘤患者中增加舒尼替尼的暴露與臨床預(yù)后改善(腫瘤進(jìn)展時間和總生存期延長，緩解率升高)以及一些藥品不良反應(yīng)的風(fēng)險增加(疲勞、血壓升高及嗜中性白細(xì)胞絕對計數(shù)減少)相關(guān)[16]。因此，實施TDM以甄別出存在量效關(guān)系的藥品不良反應(yīng)，對于突出療效和降低藥物傷害具有積極意義。生物類似藥作為原研生物制劑的類似物，更有必要納入TDM管理，以保證患者真正獲益。

生物類似藥相關(guān)基因測定、血藥濃度測定和免疫原性測定等方法為開展TDM提供了技術(shù)基礎(chǔ)。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的曲妥珠單抗說明書中指出，曲妥珠單抗適用于人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，因此，HER-2蛋白過表達(dá)的檢測對于選擇適合接受曲妥珠單抗治療的患者是必要的。有研究結(jié)果表明，曲妥珠單抗引起的心臟毒性風(fēng)險與HER-2基因655位突變導(dǎo)致纈氨酸替代異亮氨酸顯著相關(guān)[17]。因此，基于各類研究證據(jù)的TDM技術(shù)可為抗腫瘤生物類似藥在臨床實際應(yīng)用中的合理使用提供保障。然而，目前抗腫瘤生物類似藥的參考類文件資料大多關(guān)注政策相關(guān)問題，對個體化用藥指導(dǎo)等技術(shù)問題的關(guān)注尚且不足，亟需制定一部TDM指南規(guī)范抗腫瘤生物類似藥的合理應(yīng)用。

WHO指南制定步驟全面、規(guī)范、詳盡，具有較好的操作性。本部指南的制定嚴(yán)格遵循WHO指南制定手冊相關(guān)要求，是一部由藥師主導(dǎo)建立、多學(xué)科廣泛參與的臨床實踐指南。本部指南的制定將有助于規(guī)范抗腫瘤生物類似藥的個體化應(yīng)用，推廣抗腫瘤生物類似藥個體化用藥技術(shù)手段，提高抗腫瘤生物類似藥在臨床應(yīng)用中的合理性。