通心絡(luò)膠囊治療心肌纖維化作用研究進展*

李紅蓉 ，趙齊飛 ，尹玉潔 ，常麗萍 ，賈振華

（1.河北以嶺醫(yī)院，國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡(luò)病學重點學科，石家莊 050091；2.河北以嶺醫(yī)藥研究院，國家中醫(yī)藥管理局重點研究室，石家莊 050035；3.絡(luò)病研究與創(chuàng)新中藥國家重點實驗室，石家莊050091）

心肌纖維化是多種心血管疾病發(fā)展至終末階段的共同病理改變[1]。各種原因?qū)е碌墓诿}微循環(huán)障礙以及由此引發(fā)的缺血、炎癥、內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化等是心肌纖維化的重要誘因。脈絡(luò)學說認為各種原因所致的絡(luò)脈瘀阻是心肌纖維化病變的中心環(huán)節(jié)，通絡(luò)代表藥物通心絡(luò)膠囊可以通過改善冠脈微循環(huán)抑制心肌梗死、糖尿病、心肌炎等導(dǎo)致的心肌纖維化。文章就中西醫(yī)對心肌纖維化的病理認識及通心絡(luò)膠囊對心肌纖維化的抑制作用進行綜述。

1 西醫(yī)學對心肌纖維化的認識

心肌纖維化是指心肌間質(zhì)膠原網(wǎng)絡(luò)在心肌缺血、全身性疾病、藥物或任何其他有害刺激對循環(huán)系統(tǒng)或心臟本身產(chǎn)生影響時發(fā)生的各種定量或定性變化。持續(xù)性高血壓、代謝紊亂、瓣膜性心臟病、缺血性損傷或彌漫性心肌病等都可以使細胞因子、趨化因子、生長因子、蛋白酶、激素和活性氧等促纖維化和抗纖維化因子平衡失調(diào)而引起細胞外基質(zhì)構(gòu)成發(fā)生改變，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生[2-3]。膠原纖維合成增加并過度積聚是心肌纖維化的特征性表現(xiàn)[4-5]。心肌纖維化改變了心臟正常的組織結(jié)構(gòu)，使心肌順應(yīng)性降低、心室進行性擴張，導(dǎo)致心功能下降、室壁瘤形成、心律失常，甚至心臟破裂[6]。

心肌細胞凋亡、心肌成纖維細胞增殖并轉(zhuǎn)換為肌成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)分化等都是心肌纖維化的重要病理改變[7]。冠脈微循環(huán)是心肌代謝的主要場所，通過代謝、肌源性等調(diào)節(jié)機制實現(xiàn)對不同代謝水平心肌灌注和能量供應(yīng)的有效調(diào)節(jié)。冠脈微循環(huán)障礙引起心臟內(nèi)環(huán)境改變，導(dǎo)致心肌細胞不可逆損傷并迅速被成纖維細胞代替。冠脈微循環(huán)障礙引起缺血、炎癥等病理因素可以刺激心肌成纖維細胞遷移、增殖并合成主要由Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白組成的細胞外基質(zhì)，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生[8]。冠脈微循環(huán)自身結(jié)構(gòu)損傷，如內(nèi)皮細胞發(fā)生間質(zhì)轉(zhuǎn)分化和平滑肌細胞病理性增殖也是導(dǎo)致心肌纖維化的重要原因[9]。冠脈微循環(huán)障礙還可以影響自分泌和旁分泌及整體循環(huán)神經(jīng)分泌功能，使白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β）、利鈉肽、血清半乳糖凝集素 3（Galectin-3）、蛋白激酶 C（PKC）、氧自由基等產(chǎn)生增加，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生[10]。

2 脈絡(luò)學說對心肌纖維化的認識

脈絡(luò)學說是研究脈絡(luò)生理特點、脈絡(luò)病變發(fā)生發(fā)展規(guī)律、基本病理變化、臨床證候特征和辨證治療用藥的臨床應(yīng)用理論。多種致病因素損傷脈絡(luò)功能結(jié)構(gòu)以及臟腑組織繼發(fā)性的各種病機變化與病理類型是脈絡(luò)學說研究的重要內(nèi)容，西醫(yī)學往往重視冠心病、腦梗死、周圍血管病等獨立病種的研究，脈絡(luò)學說將其歸為脈絡(luò)病變。脈絡(luò)病變基本病機包括絡(luò)氣虛滯/郁滯、脈絡(luò)瘀阻、脈絡(luò)絀急、脈絡(luò)瘀塞、絡(luò)息成積、熱毒滯絡(luò)、脈絡(luò)損傷、絡(luò)虛不榮等。

絡(luò)息成積為脈絡(luò)病變的基本病理變化之一，是由于脈絡(luò)瘀阻或瘀塞引起的多臟器病變的病理演變過程，包括心肌纖維化、肺纖維化、慢性心力衰竭等疾病[11]。脈絡(luò)具有滲灌氣血、濡養(yǎng)代謝、津血互換的作用，滲灌濡養(yǎng)指由血脈輸布而至的血液到達脈絡(luò)，在逐級細分的脈絡(luò)網(wǎng)絡(luò)中層層滲灌至臟腑組織并在脈絡(luò)末端完成與臟腑組織間的濡養(yǎng)代謝，此作用需要營衛(wèi)交會生化功能的正常發(fā)揮。外感六淫、內(nèi)傷七情、飲食不節(jié)、勞逸過度等致病因素導(dǎo)致心絡(luò)瘀阻可以引起心絡(luò)滲灌氣血、濡養(yǎng)代謝的功能異常，最終導(dǎo)致絡(luò)息成積的病理變化。這與西醫(yī)學所說冠狀動脈微循環(huán)障礙引起心肌纖維化的病理過程密切相關(guān)[12]。

3 通心絡(luò)膠囊抑制心肌纖維化

通心絡(luò)膠囊是脈絡(luò)學說指導(dǎo)研制的復(fù)方中成藥，由人參、水蛭、全蝎、赤芍、蟬蛻、土鱉蟲、蜈蚣、檀香、降香、乳香（制）、酸棗仁（炒）、冰片等藥物組成，有益氣活血、通絡(luò)止痛的功效，體現(xiàn)了脈絡(luò)病變調(diào)營衛(wèi)氣血的治療原則?，F(xiàn)代研究表明，通心絡(luò)膠囊具有血液、血管、心臟全程保護作用，可以顯著改善冠狀動脈微循環(huán)并減輕炎癥和氧化反應(yīng)，直接或間接地保護心肌細胞[13-16]。

3.1 通心絡(luò)膠囊抑制心肌纖維化的作用 心肌梗死引起的心臟微循環(huán)障礙、炎癥、缺氧等均可以導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生，采用結(jié)扎冠狀動脈前降支的方法建立大鼠心肌梗死后心肌纖維化模型，結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊可以通過抑制TGF-β1/Smad信號通路減少心臟膠原沉積，抑制心肌纖維化和左室重構(gòu)，顯著改善心梗大鼠心功能[17]。究其原因，可能與通心絡(luò)膠囊激活Notchl/Jaggedl/血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）信號通路，促進梗死邊緣區(qū)微血管新生，改善心肌供血有關(guān)[18]。

心肌病變是糖尿病的重要并發(fā)癥之一，心肌間質(zhì)膠原纖維沉積和心肌纖維化是糖尿病心肌病變的重要特征。采用高脂飲食及鏈脲菌素腹腔注射建立糖尿病心肌病模型，結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊可以抑制心臟TGF-β1/Smad信號通路活化，減少Ⅰ、Ⅲ型膠原的分泌并調(diào)節(jié)TGF-β1、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）之間的平衡，減輕心臟纖維化，從而改善糖尿病心肌病變大鼠心功能[19-20]。

心肌炎亦可以導(dǎo)致心肌纖維化，通心絡(luò)膠囊可以降低病毒性心肌炎小鼠轉(zhuǎn)化生長因子和血小板衍生生長因子的表達和心臟膠原含量，抑制小鼠心肌纖維化[21]。近期研究表明，通心絡(luò)還可以通過抑制Notch1/Jagged1/VEGF 信號通路和 Hif-1α/TGF-β1/Smad2/活締組織生長因子（CTGF）信號通路抑制心梗后心臟微血管內(nèi)皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[18]，亦可以通過激活神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1（NRG-1）/ErbB/磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶 B（AKT）信號通路抑制缺氧誘導(dǎo)的人心臟微血管內(nèi)皮細胞發(fā)生內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[22]?，F(xiàn)有證據(jù)表明，通心絡(luò)可以改善冠脈微循環(huán)，保護心肌細胞并抑制肌成纖維細胞增殖和心臟微血管內(nèi)皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)分化，對于心肌纖維化具有顯著抑制作用。

3.2 通心絡(luò)膠囊相關(guān)單體成分抑制心肌纖維化作用 通心絡(luò)的主要成分人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、芍藥苷等[23]也顯示出抗纖維化的作用。人參皂苷Rg1可以通過抑制Wnt/β-catenin而抑制高糖誘導(dǎo)的心肌成纖維細胞增殖[24]，也可以通過抑制細胞外調(diào)節(jié)激酶（ERK）1/2、Smad2/3磷酸化調(diào)控CTGF、MMP9、TGF-β1的表達，抑制脂多糖誘導(dǎo)的心肌纖維化作用[25]。人參皂苷Rg1還可以抑制TGF-β1誘導(dǎo)的肝癌HepG2細胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[26]及大鼠腎小管上皮細胞（NRK-52E）的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[27]。此外，人參皂苷Rb1和芍藥苷可以通過TGF-β1/Smad和Wnt/β-catenin等信號通路抑制腎小管上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[28]、肺泡上皮細胞間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[29]、卵巢癌細胞發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[30]、腎間質(zhì)纖維化[31]和肺間質(zhì)纖維化[32]。這些可能是通心絡(luò)抑制心肌纖維化的有效物質(zhì)基礎(chǔ)。

4 結(jié)語

冠狀動脈微循環(huán)障礙致心肌纖維化的認識與脈絡(luò)學說的認識具有一致性[33]。通心絡(luò)膠囊治療心肌纖維化有充分的理論基礎(chǔ)和確切的細胞及動物實驗證據(jù)，此外，除了心肌纖維化的診斷金標準心肌活檢外，心臟磁共振技術(shù)可以精準無創(chuàng)地對心肌纖維化進行定性定量的鑒別評估[34]，而且許多生物標志也被提出用于無創(chuàng)性評估心肌纖維化[35]。基于此可以進行正規(guī)的臨床試驗以觀察通心絡(luò)的抑制心肌纖維化作用。

微循環(huán)障礙是組織器官發(fā)生纖維化的關(guān)鍵因素。糖尿病可以引起腎臟微循環(huán)障礙導(dǎo)致腎纖維化，已有研究表明，通心絡(luò)膠囊可以改善腎臟微循環(huán)，抑制糖尿病腎纖維化，改善腎功能[36-37]。微循環(huán)障礙同樣可以引起肺纖維化、肝硬化和系統(tǒng)性硬化等多種疾病。肺泡毛細血管膜完整性破壞、血管修復(fù)和重塑異常均被認為是肺纖維的致病機制[38-39]。肝硬化患者存在明顯的異質(zhì)性微血管病變和血流動力學紊亂[40]，并有證據(jù)表明改善肝臟微循環(huán)可以有效改善肝硬化的系統(tǒng)癥狀[41]。系統(tǒng)性硬化也被認為是一種血管性疾病[42]，微血管損傷和外周灌注減少是系統(tǒng)性硬化癥的典型特征，具有重要的臨床意義[43-44]。據(jù)此推測通心絡(luò)膠囊可以通過改善組織微循環(huán)發(fā)揮抑制肺纖維、肝硬化和系統(tǒng)性硬化的作用。