小兒傷科泡騰顆粒劑的制備及處方優(yōu)化Δ

溫慧敏，尹小娟，楊 沙，陳詩(shī)韻，馮光富，張 忠

(1.四川省骨科醫(yī)院藥學(xué)部，四川 成都 610041； 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，四川 成都 610000)

目前，市面上兒科藥物眾多卻缺少骨傷?？朴盟?，兒童由于注意力不夠集中、身體發(fā)育不充分以及對(duì)意外情況發(fā)生缺乏預(yù)知等原因?qū)е鹿莻l(fā)生率極高，開發(fā)兒童骨折早期?？朴盟帉?duì)提高兒童用藥安全性至關(guān)重要。小兒傷科方為四川省骨科醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)在臨床上治療兒童骨折最常用且療效最可靠的專用協(xié)定方，由當(dāng)歸、桃仁、川芎、牡丹皮、赤芍、茯苓、紅花和三七等中藥組成，具有顯著的活血化瘀、行氣止痛之功效。但小兒傷科方為口服湯劑，在臨床使用中存在劑量不準(zhǔn)、攜帶不便、保質(zhì)期短、服藥量大和口感差等缺點(diǎn)，嚴(yán)重降低了患兒的服藥依從性。顆粒劑是目前兒童中成藥應(yīng)用最廣泛的劑型，但中藥方劑組分復(fù)雜，傳統(tǒng)顆粒劑需用熱水沖飲，水分散性差，影響制劑口感和療效。泡騰顆粒是以泡騰物料為崩解劑制成的一種顆粒劑，具有快速溶散、計(jì)量準(zhǔn)確、有效成分穩(wěn)定、攜帶方便和口感較好等優(yōu)點(diǎn)，可使患兒配合服藥，是一種特別適合兒童的理想劑型。本研究通過(guò)對(duì)泡騰顆粒劑的稀釋劑、粘合劑、泡騰劑及矯味劑等輔料的種類和用量進(jìn)行篩選，制備出了處方簡(jiǎn)單、成型性高、質(zhì)量穩(wěn)定且口感良好的小兒傷科泡騰顆粒劑，適合放大生產(chǎn)和臨床應(yīng)用。

1 材料

1.1 儀器

R-201型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海申順生物科技有限公司)；HX1002T型電子天平(慈溪市天冬衡器廠)；101-2AB型恒溫鼓風(fēng)干燥箱(北京中興偉業(yè)儀器有限公司)；TCLL-18 A型高速離心機(jī)(上海黃海藥檢儀器有限公司) 。

1.2 藥品與輔料

小兒傷科方提取物(干燥粉末)所用藥材桃仁、紅花、當(dāng)歸、生地黃、川芎及赤芍等均購(gòu)自于四川千方中藥飲片股份有限公司；麥芽糊精(山東西王糖業(yè)有限公司)；乳糖(珠海市泛海生物技術(shù)有限公司)；碳酸氫鈉(南京甘汁源糖業(yè)有限公司)；DL-酒石酸(河南華悅化工產(chǎn)品有限公司)；富馬酸(河南味道化工產(chǎn)品有限公司)；聚維酮K30(博愛新開源制藥股份有限公司)；聚乙二醇6000(山東優(yōu)索化工科技有限工司)；甜菊糖苷(曲阜香州甜菊制品有限責(zé)任公司)；甜蜜素(金城化學(xué)有限公司)；蔗糖、淀粉、木糖醇、檸檬酸及氯化鈉均購(gòu)自于成都市科隆化工試劑廠，以上輔料均為食品級(jí)輔料。

2 方法與結(jié)果

2.1 評(píng)價(jià)指標(biāo)

2.1.1 休止角測(cè)定：采用固定漏斗法測(cè)定休止角。將漏斗固定于水平放置的繪圖紙上方H(2 cm)處，將樣品顆粒沿漏斗壁緩慢倒入漏斗中，直到坐標(biāo)紙上形成的顆粒圓錐體尖端接觸到最末漏斗口為止，此時(shí)，讀出圓錐底部的直徑L，按照公式計(jì)算休止角α。tanα=2H/L。式中，H為堆積圓錐體的高度(cm)，L為堆積圓錐體的直徑(cm)。

2.1.2 堆密度測(cè)定：采用量筒法測(cè)定堆密度。稱取一定質(zhì)量的小兒傷科泡騰顆粒，于1.5 cm處沿漏斗壁均勻散落至10 ml量筒內(nèi)，記錄每次落下的體積v，按照公式計(jì)算堆密度。堆密度ρ=m/v。式中，m為小兒傷科泡騰顆粒質(zhì)量(g)，v為小兒傷科泡騰顆粒散落至量筒內(nèi)體積(ml)。

2.1.3 吸濕率測(cè)定：將底部盛有一定量飽和NaCl溶液的玻璃干燥器置于25 ℃的恒溫培養(yǎng)箱內(nèi)恒溫24 h(相對(duì)濕度為75%)。將一定量的樣品顆粒放入恒重稱量瓶中，稱質(zhì)量后置于上述玻璃干燥器內(nèi)(稱量瓶蓋已打開)，25 ℃恒溫培養(yǎng)箱保存，于0、6、12、24、48及72 h稱質(zhì)量，按照公式計(jì)算吸濕百分率。吸濕率(%)=(W2-W1)/W1×100%。式中，W1為吸濕前樣品顆粒的質(zhì)量(g)，W2為吸濕后樣品顆粒的質(zhì)量(g)。

2.1.4 溶化性測(cè)定：按《中華人民共和國(guó)藥典》(2015年版)規(guī)定檢查溶化時(shí)間[1]。

2.1.5 酸甜度測(cè)定：采用盲法，從酸甜度對(duì)小兒傷科泡騰顆粒口感進(jìn)行評(píng)定。按照甜度適宜(40分)、略甜(30分)、過(guò)甜(20分)、略苦(10分)和苦(0分)進(jìn)行評(píng)分。感官評(píng)審員來(lái)自學(xué)生，評(píng)審人數(shù)10人，10人進(jìn)行評(píng)分，結(jié)果以平均值表示。

2.2 處方篩選

根據(jù)文獻(xiàn)[2-3]中顆粒劑輔料的選擇原則，另外因泡騰顆粒劑的劑型需要，通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)對(duì)稀釋劑、泡騰劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑及矯味劑的用量和種類進(jìn)行篩選。

2.2.1 稀釋劑種類的篩選：文獻(xiàn)[4-6]中常用的稀釋劑有蔗糖、糊精、淀粉、乳糖和木糖醇。分別取上述稀釋劑2 g，浸膏粉末8 g，檸檬酸1 g和碳酸氫鈉1 g，酸堿分開制粒，50 ℃干燥混勻后整粒。結(jié)果顯示，乳糖引濕小，溶解性好，可壓性好，性質(zhì)穩(wěn)定，與大多數(shù)藥物不起反應(yīng)，綜合考慮，采用乳糖作稀釋劑最佳，見表1。

2.2.2 稀釋劑用量的篩選：按表2比例分別取浸膏粉末和乳糖，干燥，混勻后整粒。由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，浸膏粉∶乳糖質(zhì)量比為 1∶1 時(shí)最佳。

表1 不同種類稀釋劑對(duì)泡騰顆粒休止角及堆密度的影響Tab 1 Effects of different kinds of diluent on the angle of repose and bulk density of effervescent granules

表2 不同比例稀釋劑對(duì)泡騰顆粒休止角及堆密度的影響Tab 2 Effects of different proportions of diluent on the angle of repose and bulk density of effervescent granules

2.2.3 泡騰劑種類的篩選：泡騰劑一般是由有機(jī)酸和二氧化碳源組合而成，常用酸源主要有檸檬酸、酒石酸和富馬酸等；常用堿源為碳酸氫鈉[1,7-9]。根據(jù)“2.2.1”和“2.2.2”項(xiàng)下結(jié)果，按表3分別取檸檬酸、酒石酸和富馬酸各1 g，與堿源進(jìn)行交叉配比對(duì)比研究。結(jié)果顯示，檸檬酸澄明度高，溶化時(shí)間理想，呈酸性，口感較好，可達(dá)到矯味的作用，故選擇檸檬酸為酸源。

表3 不同酸源對(duì)泡騰顆粒的影響Tab 3 Effects of different acid sources on effervescent granules

2.2.4 聚乙二醇包合碳酸氫鈉用量篩選：固定其他輔料用量，以顆粒外觀、泡騰時(shí)間、休止角和堆密度為指標(biāo)，進(jìn)行不同分散濃度比聚乙二醇包合碳酸氫鈉用量篩選。結(jié)果顯示，碳酸氫鈉∶聚乙二醇6000分散濃度比<0.5時(shí)，碳酸氫鈉分散不完全；碳酸氫鈉∶聚乙二醇6000分散濃度比>1.5時(shí)，所得干膏的硬度較大，溶散緩慢，故聚乙二醇包合碳酸氫鈉用量比定為0.8∶1.0，見表4。

表4 不同分散濃度比的聚乙二醇6000∶碳酸氫鈉對(duì)泡騰顆粒的影響Tab 4 Effect of different dispersion ratios of PEG 6000∶NaHCO3 on effervescent granules

2.2.5 酸源和堿源配比篩選：以泡騰顆粒產(chǎn)CO2量、口感及溶液pH確定泡騰崩解劑合適的配比。結(jié)果顯示，不同酸堿配比溶液pH隨酸用量增加而降低，口感漸偏酸，結(jié)合口感、CO2量和溶液pH，將酸堿配比定為1.2∶1.0[10-13]，見表5。

2.2.6 粘合劑的篩選：泡騰顆粒制備過(guò)程中，可加入適量的粘合劑以便于制粒。常用的粘合劑有水、不同濃度的乙醇溶液、聚乙烯吡咯烷酮K30(PVPK30)的水溶液或乙醇溶液、

表5 不同酸堿比例對(duì)泡騰顆粒的影響Tab 5 Effects of different proportions of pH on effervescent granules

糖與多元醇的糖漿等。其中 PVPK30化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，具有很好的溶解性、成膜性、分散穩(wěn)定性及重量相容性等優(yōu)點(diǎn)。因復(fù)方制劑藥物成分為中藥浸膏粉，其吸濕性較大，以水及不同濃度乙醇溶液作為粘合劑都會(huì)引起酸堿反應(yīng)而失去泡騰作用，故選擇95%乙醇，1%、3%、5%和7% PVPK30的75%乙醇溶液為粘合劑，通過(guò)測(cè)定制得的顆粒休止角、堆密度及制粒狀況比較不同濃度粘合劑對(duì)制粒效果的影響，篩選粘合劑。結(jié)果顯示，采用3%～7% PVPK30的75%乙醇溶液為粘合劑的制粒效果較好[14-15]，見表6。

表6 不同粘合劑對(duì)泡騰顆粒的影響Tab 6 Effects of different adhesive agents on effervescent granules

2.2.7 矯味劑的篩選：常用的甜味劑有甜菊糖苷、甜蜜素及三氯蔗糖，通過(guò)盲評(píng)優(yōu)選矯味劑。結(jié)果顯示，以甜菊糖苷為矯味劑酸甜度適宜，感官評(píng)價(jià)較好，見表7。

表7 不同矯味劑對(duì)泡騰顆粒的影響Tab 7 Effects of different flavoring agents on effervescent granules

2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3.1 成品性狀：本品為褐色顆粒，溶于水呈棕色澄清溶液。

2.3.2 溶化性：取本品1袋，置于盛有200 ml水的燒杯中，水溫為15～25 ℃，迅速產(chǎn)生CO2氣體并呈泡騰狀，5 min內(nèi)顆粒全部溶化，結(jié)果見表8。

表8 含量測(cè)定結(jié)果Tab 8 Content determination

3 討論

通過(guò)對(duì)以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析，得到小兒傷科泡騰顆粒劑的優(yōu)化處方為：乳糖為稀釋劑，浸膏粉∶乳糖質(zhì)量比為1∶1，檸檬酸為酸源，酸堿配比定為1.2∶1.0，3%～7% PVPK30的75%乙醇溶液為粘合劑，甜菊糖苷為矯味劑。

傳統(tǒng)泡騰顆粒的制劑方法是將酸源與堿源采用分步制粒的方法隔離，但存在泡騰顆粒引濕失效的問題，本制劑參考文獻(xiàn)[3,16]用聚乙二醇6000包裹碳酸氫鈉，有效地隔離了酸源與堿源，增強(qiáng)了泡騰顆粒的穩(wěn)定性，從而可發(fā)揮最佳效果。實(shí)驗(yàn)中采用不同量的聚乙二醇6000對(duì)碳酸氫鈉進(jìn)行包裹，結(jié)果表明，不同分散濃度比聚乙二醇包合碳酸氫鈉，對(duì)泡騰顆粒外觀、溶化時(shí)間均有影響，且以聚乙二醇包合碳酸氫鈉用量比0.8∶1.0時(shí)，顆粒外觀、溶化性均符合《中華人民共和國(guó)藥典》(2015年版)對(duì)泡騰顆粒質(zhì)量的要求。

制劑中以甜菊苷代替?zhèn)鹘y(tǒng)的蔗糖和甜蜜素作矯味劑，既降低了泡騰顆粒的吸濕性，又保證了良好的口感，同時(shí)避免了使用其他甜精類易產(chǎn)生的體內(nèi)積累效應(yīng)。

質(zhì)量評(píng)價(jià)方面，經(jīng)穩(wěn)定性試驗(yàn)證明，小兒傷科泡騰顆粒劑成型性好，處方制備簡(jiǎn)單，溶散性好，重復(fù)性高，但需注意包裝的密閉防潮和生產(chǎn)、貯存場(chǎng)所的濕度控制，以保證成品的質(zhì)量和穩(wěn)定性。