免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)內(nèi)分泌副反應(yīng)的研究進(jìn)展

樊鵬宇 綜述， 張 鵬 審校

(1. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092; 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院胸外科，上海 200433)

近些年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已越來越多地應(yīng)用于臨床癌癥患者的治療[1]。隨著免疫研究的進(jìn)展，人們發(fā)現(xiàn)免疫檢查點(diǎn)作為一種免疫抑制因子，在人體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要的作用。然而，對(duì)于機(jī)體產(chǎn)生的腫瘤來說，免疫檢查點(diǎn)能幫助其逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的監(jiān)視[2]?；趯?duì)人體免疫系統(tǒng)及免疫檢查點(diǎn)的研究，人們研制出了免疫檢查點(diǎn)抑制劑，這是一種新的免疫療法，能通過靶向免疫檢查點(diǎn)，如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4， CTLA-4) 、程序性死亡受體-1(programmed death-1， PD-1)和程序性死亡配體-1(programmed death ligand-1， PD-L1)等，阻斷腫瘤細(xì)胞的免疫抑制能力，從而增強(qiáng)自身免疫系統(tǒng)的活性，達(dá)到抗腫瘤的效果。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在抗腫瘤治療中發(fā)揮著越來越重要的作用，但是，不論是CTLA-4還是PD-1通路都在機(jī)體自我免疫耐受和防止自身免疫病發(fā)生的過程中起著較為關(guān)鍵的作用。因此，在抗腫瘤的同時(shí)，過度活化的免疫系統(tǒng)可能也會(huì)對(duì)機(jī)體多種器官系統(tǒng)造成自身免疫樣的臨床表現(xiàn)，這通常被稱為免疫相關(guān)副反應(yīng)(immune-related adverse events， irAEs)[3]。內(nèi)分泌副反應(yīng)是其中最為常見的免疫相關(guān)副反應(yīng)之一，如果沒有被及早識(shí)別和發(fā)現(xiàn)，可能會(huì)對(duì)患者造成生命威脅[4]。隨著免疫檢查點(diǎn)抑制劑越來越多地應(yīng)用于臨床，對(duì)于免疫相關(guān)副反應(yīng)尤其是內(nèi)分泌副反應(yīng)的理解和認(rèn)識(shí)就顯得十分重要。

1 發(fā)病率

內(nèi)分泌副反應(yīng)是最為常見的免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)副反應(yīng)之一，包括垂體炎、甲狀腺功能障礙、胰島素缺乏性糖尿病以及原發(fā)性腎上腺功能不全。這些免疫相關(guān)內(nèi)分泌副反應(yīng)的發(fā)生通常和使用的免疫抑制劑類型相關(guān)。垂體炎，是內(nèi)分泌副反應(yīng)中最常見的副反應(yīng)之一，通常和使用抗CTLA-4單克隆抗體藥物相關(guān)，而甲狀腺功能障礙，也是內(nèi)分泌副反應(yīng)中最常見的副反應(yīng)之一，但它通常是和使用抗PD-1單克隆抗體藥物相關(guān)。除此之外，聯(lián)合使用這兩種藥物通常會(huì)使這兩種內(nèi)分泌副反應(yīng)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均增加。胰島素缺乏性糖尿病和原發(fā)性腎上腺功能不足沒有表現(xiàn)出類似的相關(guān)性，這可能與其發(fā)病率較低有關(guān)。它們?cè)谂R床上并不常見，但是卻會(huì)造成糖尿病酮癥酸中毒和腎上腺危象，發(fā)現(xiàn)不及時(shí)可能會(huì)對(duì)患者造成生命危險(xiǎn)[4]。

1.1 垂體炎

垂體炎是發(fā)生在垂體腺體的一種炎癥性疾病，根據(jù)病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性垂體炎是僅在垂體腺體出現(xiàn)炎癥表現(xiàn)，而繼發(fā)性垂體炎的垂體炎癥則可能是與全身系統(tǒng)性疾病、感染或藥物相關(guān)[4]。垂體炎能造成垂體功能障礙，尤其是垂體前葉，會(huì)引起垂體前葉分泌的一種或多種激素缺乏。中樞性腎上腺功能不全和中樞性甲狀腺功能減退是其中最為常見的兩種表現(xiàn)。尤其要注意的是，中樞性腎上腺功能不全會(huì)引起皮質(zhì)醇分泌不足，進(jìn)而導(dǎo)致腎上腺危象，這可能會(huì)影響到患者的生命安全。

前瞻性臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果展示了免疫抑制劑相關(guān)的垂體炎的發(fā)病率[1]。垂體炎在抗CTLA-4和抗PD-1單克隆抗體聯(lián)合治療中的發(fā)病率最高(6.4%)，在抗CTLA-4單藥治療中的發(fā)病率為3.2%，在抗PD-1單藥中發(fā)病率為0.4%，在抗PD-L1單藥中發(fā)病率則<1%。伊匹單抗是最常見的抗CTLA-4單克隆抗體，2013年報(bào)道了臨床上第1例伊匹單抗相關(guān)垂體炎(ipilimumab-induced hypo-physitis， IIH)[5]。之后，研究報(bào)道的IIH 的發(fā)病率約為11%(1.5%～25%)[6-9]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，使用低劑量的伊匹單抗(3mg/kg)[10]，其發(fā)病率為1.5%～6%(嚴(yán)重程度≥3級(jí)的有2%～3%)，而使用高劑量的伊匹單抗(10mg/kg)[11]，其發(fā)病率為18%(嚴(yán)重程度≥3級(jí)的有5%)。而其他一些報(bào)道發(fā)現(xiàn)，垂體炎的發(fā)病率在接受3、10mg/kg 伊匹單抗治療的隊(duì)列中無顯著性差異[12-13]。一些研究者認(rèn)為高劑量的伊匹單抗的使用可能是會(huì)導(dǎo)致初始治療后相關(guān)垂體炎的發(fā)病時(shí)間變短[14-15]。有研究發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的垂體炎在男性中有更高的發(fā)病率。研究納入了128例抗CTLA-4相關(guān)的垂體炎病例，發(fā)現(xiàn)男女比例接近于4∶1[16]，這和淋巴細(xì)胞性垂體炎是相反的，淋巴性垂體炎更多見于女性(男女比率約為1∶3)[17]。對(duì)于發(fā)病年齡來說，研究發(fā)現(xiàn)年齡更大[平均年齡(68.2±2.4)vs(59.9±1.0)歲，P=0.005]的患者更易患抗CTLA-4相關(guān)的垂體炎[18]。

1.2 甲狀腺功能障礙

免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的甲狀腺功能障礙分為甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退以及甲狀腺炎，表現(xiàn)為臨床或亞臨床甲狀腺功能減退或甲狀腺毒癥。患者可以表現(xiàn)為單發(fā)或者先發(fā)甲狀腺毒癥，后表現(xiàn)為甲狀腺功能減退[19]。同時(shí)，也需要鑒別原發(fā)性甲狀腺功能障礙和繼發(fā)于垂體的甲狀腺功能障礙，這對(duì)于患者治療的選擇是十分重要[4]。本文僅討論原發(fā)性甲狀腺功能障礙。

前瞻性臨床試驗(yàn)的Meta分析顯示，免疫抑制劑相關(guān)甲狀腺功能減退的發(fā)病率為6.6%(95%CI： 5.5%～7.8%)，甲狀腺功能亢進(jìn)總的發(fā)病率為2.9%(95%CI： 2.4%～3.7%)，在不同類型的免疫抑制劑中發(fā)病率不同，PD-1抑制劑治療組或者聯(lián)合治療組有更高的發(fā)病率[1]。另外，甲狀腺功能障礙的表現(xiàn)可能是不同的，在1項(xiàng)免疫抑制劑相關(guān)甲狀腺功能障礙的單中心回顧性研究中，患者用PD-1單藥或PD-1和CTLA-4抑制劑聯(lián)合治療[20]。甲狀腺毒癥作為初發(fā)表現(xiàn)的有78%(35/45)，其余的是甲狀腺功能減退作為初發(fā)表現(xiàn)，有22%(10/45)。在以甲狀腺毒癥作為初發(fā)表現(xiàn)的35名患者中，80%(28/35)在后面一段時(shí)間變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退表現(xiàn)。有4項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了免疫相關(guān)甲狀腺毒癥從發(fā)病到癥狀消失或轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退的時(shí)間，發(fā)現(xiàn)中位時(shí)間為4～7周[20-23]。甲狀腺毒癥發(fā)病時(shí)間較短，而甲狀腺功能減退發(fā)病時(shí)間較長(zhǎng)，同時(shí)，甲狀腺毒癥能夠轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退，這些表現(xiàn)提示免疫相關(guān)甲狀腺功能障礙可能是由于甲狀腺損傷引起的甲狀腺炎導(dǎo)致的。其他的一些研究在接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者中也發(fā)現(xiàn)了類似的轉(zhuǎn)變模式，即臨床或亞臨床甲狀腺毒癥在后期可能轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ苷；驕p退的表現(xiàn)[13,24]。

1.3 胰島素缺乏性糖尿病

免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)胰島素缺乏性糖尿病(insulin-deficient diabetes， IDD)是一種較為罕見但是具有致命威脅的免疫相關(guān)內(nèi)分泌副反應(yīng)。有報(bào)道的IDD大多數(shù)都是抗PD-1治療的患者，有少部分病例是抗PD-L1患者，而極少數(shù)是抗CTLA-4治療的患者[4]。

在1項(xiàng)包含46例IDD的臨床研究中，IDD的臨床特點(diǎn)為： 高血糖發(fā)病迅速，迅速進(jìn)展為較為危險(xiǎn)的胰島素缺乏癥狀，而且如果沒有及時(shí)發(fā)現(xiàn)，給予胰島素治療，很快會(huì)發(fā)展為糖尿病酸中毒[4]。從使用抗PD-1或抗PD-L1治療開始，至IDD發(fā)病的時(shí)間大約為1周～12個(gè)月。IDD患者的糖化血紅蛋白(HbA1c)水平相比高血糖的表現(xiàn)程度較低，反映了高血糖進(jìn)展的迅速。在45例IDD中，有32例(71%)是發(fā)展為糖尿病痛癥酸中毒才被診斷為IDD，這也說明了IDD中糖尿病酮癥酸中毒的高發(fā)以及進(jìn)展為胰島素缺乏危險(xiǎn)狀態(tài)的迅速。

1.4 原發(fā)性腎上腺功能不全

免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)原發(fā)性腎上腺功能不全(primary adrenal insufficiency， PAI)在臨床上并不常見。中樞性和原發(fā)性腎上腺功能不全需要鑒別，原發(fā)性腎上腺功能不全的替代治療，除了糖皮質(zhì)激素外，還需要鹽皮質(zhì)激素[4]。這是因?yàn)樵谥袠行阅I上腺功能不全中，腎上腺合成醛固酮的球狀帶仍然是完好的，能夠保留鹽皮質(zhì)激素的分泌功能。而在原發(fā)性腎上腺功能不全中，球狀帶是受損的，并且通常會(huì)造成鹽皮質(zhì)激素的缺乏。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的PAI僅有少數(shù)臨床病例的報(bào)道，這也在一定程度上使得PAI的發(fā)病率很難被評(píng)估。在1項(xiàng)包含62個(gè)研究隊(duì)列的Meta分析中，5831例患者中有43例被診斷為PAI(0.7%)，其中有14例(0.2%)的嚴(yán)重程度≥3級(jí)[1]。值得注意的是，在262例接受聯(lián)合治療并且有腎上腺功能不足記錄的患者中，有11例發(fā)生了PAI，聯(lián)合治療組的發(fā)病率為4.2%。

2 發(fā)病機(jī)制

免疫相關(guān)副反應(yīng)的主要發(fā)病機(jī)制仍然是不清楚的，但是多數(shù)認(rèn)為這是與免疫檢查點(diǎn)在維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮的作用有關(guān)的。CTLA-4在調(diào)節(jié)T細(xì)胞應(yīng)答中具有抑制作用。一方面，通過抑制CD28在激活的T細(xì)胞中持續(xù)的共刺激分子作用。在靜止T細(xì)胞中，CTLA-4是一個(gè)胞內(nèi)蛋白，但是，在T細(xì)胞受體(T cell receptor， TCR)接收到CD28激活共刺激信號(hào)分子后的很短時(shí)間內(nèi)，CTLA-4會(huì)轉(zhuǎn)移到被激活的T細(xì)胞表面，并且會(huì)和CD28競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合共刺激信號(hào)分子受體，從而達(dá)到抑制T細(xì)胞的過度增殖和活化[25]。另一方面，在具有抑制性作用的CD4+CD25+的T細(xì)胞亞群(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，Treg)中，CTLA-4是膜蛋白，在細(xì)胞膜表面表達(dá)，能夠激活Treg細(xì)胞發(fā)揮抑制作用從而控制自身反應(yīng)性T細(xì)胞，在阻斷Treg細(xì)胞上表達(dá)的CTLA-4后，會(huì)破壞機(jī)體的免疫耐受并引發(fā)病理性自身免疫反應(yīng)[26]。

PD-1在調(diào)節(jié)T細(xì)胞免疫應(yīng)答中也具有抑制作用，但是與CTLA-4主要在T淋巴細(xì)胞中表達(dá)不同，PD-1在多種類型的免疫細(xì)胞中都有表達(dá)。PD-1在細(xì)胞表面表達(dá)，表達(dá)量通常較低，但是在活化的T細(xì)胞以及慢性炎癥性環(huán)境中會(huì)被誘導(dǎo)而使表達(dá)量顯著增加[4]。正常免疫反應(yīng)中，激活的T淋巴細(xì)胞能夠產(chǎn)生促炎性細(xì)胞因子，包括IFN-γ，而IFN-γ能夠使機(jī)體內(nèi)的細(xì)胞反應(yīng)性地產(chǎn)生PD-L1，以避免免疫細(xì)胞的持續(xù)攻擊，從而維持機(jī)體的免疫平衡[3]。在腫瘤微環(huán)境中，由于長(zhǎng)期的慢性炎癥刺激，腫瘤細(xì)胞表面會(huì)反應(yīng)性表達(dá)PD-L1[27]，在與PD-1結(jié)合后，會(huì)對(duì)發(fā)揮抗腫瘤作用的效應(yīng)T細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用，從而使T細(xì)胞從激活狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)楹慕郀顟B(tài)，逐漸失去其原有的識(shí)別抗原、活化增殖、分泌細(xì)胞因子的能力，同時(shí)受到Treg抑制，最終使其效應(yīng)功能缺失，無法完成對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷[28]。同時(shí)，有研究表明，PD-1分子在Treg表面高表達(dá)，是誘導(dǎo)Treg細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育，發(fā)揮免疫抑制功能的重要表面分子之一[29]。CTLA-4可以通過多個(gè)方面來抑制免疫反應(yīng)，包括在免疫反應(yīng)起始階段減弱T細(xì)胞的激活，而PD-1一般被認(rèn)為是在免疫反應(yīng)的后期階段，在外周組織中產(chǎn)生抑制T細(xì)胞的作用。

2.1 基因多態(tài)性

大多數(shù)CTLA-4基因多態(tài)性不會(huì)改變CTLA-4蛋白的氨基酸序列，也不會(huì)改變抗CTLA-4抗體與CTLA-4蛋白之間的親和力。但是，基因多態(tài)性可能會(huì)改變CTLA-4的表達(dá)水平，而這會(huì)對(duì)CTLA-4抗體的治療效果造成影響，同時(shí)也可能會(huì)影響患者CTLA-4抑制劑相關(guān)垂體炎的易感性[4]。

在一些報(bào)道中，CTLA-4基因的多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致自身免疫性疾病發(fā)病率增加，如Graves病和橋本甲狀腺炎[30-31]。在1項(xiàng)研究中，75%帶有GG等位基因(JO33)作為單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism， SNP)的患者患有自身免疫性疾病，如青少年型糖尿病。同時(shí)，33%帶有AA或AG作為等位基因的患者也有類似的自身免疫性疾病[11]。然而，如CTLA-4基因單核苷酸多態(tài)性與原發(fā)性甲狀腺功能障礙發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)性研究，并不支持這個(gè)假說[32-33]。在一項(xiàng)評(píng)估49A>G單核苷酸多態(tài)性的Meta分析研究中，該基因多態(tài)型在中國(guó)人群中是與Graves眼病易感性增加相關(guān)，但是個(gè)體基因多態(tài)性的評(píng)估并沒有證實(shí)這個(gè)結(jié)論[33]。

2.2 細(xì)胞毒性

在體外和一些小鼠模型研究中，發(fā)現(xiàn)抗體依賴性細(xì)胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity， ADCC)和補(bǔ)體途徑在伊匹單抗相關(guān)的垂體炎中可能發(fā)揮著重要作用[34-35]。研究者通過給小鼠重復(fù)注射抗CTLA-4抗體，建立了抗CTLA-4相關(guān)的垂小鼠模型[36]。這些小鼠的垂體病理表現(xiàn)為單核細(xì)胞浸潤(rùn)，主要為CD45+的淋巴細(xì)胞。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4在小鼠和人的垂體中都有表達(dá)，主要是表達(dá)在垂體促甲狀腺細(xì)胞和催素細(xì)胞。給小鼠注射抗CTLA-4抗體會(huì)引起2型超敏反應(yīng)，補(bǔ)體經(jīng)典途徑會(huì)被激活，引起補(bǔ)體在促甲狀腺細(xì)胞和催乳素細(xì)胞聚集。雖然并沒有直接的證據(jù)表明抗CTLA-4抗體與垂體細(xì)胞上的CTLA-4蛋白結(jié)合，但是這些發(fā)現(xiàn)也促進(jìn)了對(duì)免疫檢查點(diǎn)相關(guān)垂體炎的發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

值得注意的是，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的IgG亞型可能在垂體炎的發(fā)生中起著一定的作用。伊匹單抗(ipilimumab)是IgG1亞型，另一種抗CTLA-4抗體替西利姆單抗(tremelimumab)是IgG2亞型，而抗PD-1抗體納武利尤單抗(nivolumab)和派姆單抗(pembrolizumab)則是IgG4亞型。每種IgG亞型在激活A(yù)DCC作用和補(bǔ)體經(jīng)典途徑中的作用大小不同[37]。IgG1相對(duì)于IgG2和IgG4，更容易激活A(yù)DCC，同時(shí)也能激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑。IgG2相比于IgG1來說，在激活A(yù)DCC和補(bǔ)體經(jīng)典途徑中的作用均較弱。而IgG4相比于IgG1來說，激活A(yù)DCC的作用也較弱，而且并不能激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑。相比于其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑來說，伊匹單抗由于是IgG1亞型，因而可能會(huì)由于激活A(yù)DCC和補(bǔ)體經(jīng)典途徑造成伊匹單抗相關(guān)的垂體炎的發(fā)生率相對(duì)較高。

另1項(xiàng)抗PD-1相關(guān)甲狀腺功能障礙的研究，采用流式細(xì)胞分析方法，把受試者分為3組： 正常組、自身免疫性甲狀腺炎患者組和派姆單抗相關(guān)甲狀腺炎組[23]。研究發(fā)現(xiàn)，在派姆單抗相關(guān)甲狀腺炎組，患者循環(huán)血中有更多的CD56+和CD16+的自然殺傷細(xì)胞，同時(shí)，在介導(dǎo)免疫反應(yīng)的CD14+和CD16+的單核細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)有HLA DR(MHC Ⅱ類分子)表達(dá)的增加。該研究也比較了3組受試者外周血T細(xì)胞的PD-1表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)在派姆單抗相關(guān)甲狀腺炎組未檢測(cè)到PD-1的表達(dá)，而在正常組和自身免疫性甲狀腺炎組，外周血T細(xì)胞的PD-1表達(dá)水平相似。這也支持了在派姆單抗相關(guān)甲狀腺炎中，免疫引起的甲狀腺功能障礙和自身免疫性甲狀腺炎是有區(qū)別的。

2.3 自身免疫性抗體

研究采用流式細(xì)胞術(shù)對(duì)一位納武利尤單抗相關(guān)甲狀腺功能減退患者的外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行分析，在治療前分析了患者血液樣本的基線水平，在治療2周后再次進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)患者的濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cells， Tfh cells)比例明顯增加，從基線水平的0.9%增加到3.1%[38]。在治療后4個(gè)月，Tfh細(xì)胞的比例又下降到1.2%。在基線水平時(shí)，患者的甲狀腺功能是正常的，但是抗甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase， TPO)抗體和抗甲狀腺球蛋白(thyroglobulin， Tg)抗體是陽(yáng)性的。在納武利尤單抗治療后，這兩個(gè)抗體的滴度均增加，出現(xiàn)甲狀腺功能減退的癥狀，Tfh細(xì)胞表達(dá)PD-1，在B細(xì)胞成熟、激活和產(chǎn)生抗體中起著重要的作用。因此研究者認(rèn)為抗PD-1治療會(huì)使Tfh細(xì)胞的PD-1通路被抑制，增加Tfh細(xì)胞的增殖能力，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺功能減退的發(fā)生。同樣的，有研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性甲狀腺疾病的患者循環(huán)血Tfh細(xì)胞的比例增加，這與Graves病和橋本甲狀腺炎患者血清中抗TPO抗體和抗Tg抗體濃度升高相關(guān)[39]。

小鼠在接受抗CTLA-4注射后，會(huì)產(chǎn)生直接作用于垂體前葉的抗體，在注射前并沒有發(fā)現(xiàn)這種抗體，這表明抗CTLA-4的治療可能也會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體的體液免疫反應(yīng)來?yè)p傷垂體前葉[36]。研究發(fā)現(xiàn)，接受伊匹單抗治療的患者中，產(chǎn)生垂體炎的患者(7/7)都能檢測(cè)出抗垂體抗體，而未發(fā)生垂體炎的患者中(13/13)則沒有發(fā)現(xiàn)抗垂體抗體。在基線水平，這些患者均未發(fā)現(xiàn)抗垂體抗體[36]。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)抗垂體抗體主要識(shí)別垂體中促甲狀腺細(xì)胞，在一些患者中，這些抗體也會(huì)識(shí)別促腎上腺皮質(zhì)激素細(xì)胞和促性腺激素細(xì)胞。

在免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的IDD研究中，被檢測(cè)的患者有50%(22/44)是自身免疫性糖尿病抗體陽(yáng)性[4]。研究在1例派姆單抗相關(guān)的PAI患者中發(fā)現(xiàn)，21-羥化酶和腎上腺皮質(zhì)抗體的滴度增加[40]。但是，腎上腺自身免疫性抗體是否在免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)PAI的發(fā)病中發(fā)揮作用仍然不清楚，而且，其預(yù)測(cè)和預(yù)后價(jià)值也有待進(jìn)一步研究。

3 臨床管理

免疫檢查點(diǎn)阻斷是一種越來越重要的癌癥治療手段。一些研究發(fā)現(xiàn)其與化療相比，有更好的安全性。然而，免疫相關(guān)副反應(yīng)也需要進(jìn)行特殊管理。大多數(shù)的免疫相關(guān)副反應(yīng)是可逆的，但內(nèi)分泌相關(guān)副反應(yīng)卻可能是永久性的，如果發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，會(huì)對(duì)內(nèi)分泌腺體造成嚴(yán)重的損害，后期需要依賴激素替代療法來維持[3]。

3.1 評(píng)估

在開始治療前，建議對(duì)所有患者的激素水平進(jìn)行檢測(cè)，以評(píng)估內(nèi)分泌腺體的功能。在免疫治療中，患者有可能會(huì)發(fā)生垂體炎、甲狀腺炎，少見的還有糖尿病和原發(fā)性腎上腺功能不全。免疫治療前的激素評(píng)估可以判斷出患者正常的激素水平，這對(duì)于治療中激素水平的監(jiān)測(cè)很有幫助[41]。在開始免疫治療前，需要評(píng)估： 空腹靜脈血血糖、血鈉、TSH、T3、T4、上午8時(shí)的皮質(zhì)醇(未攝入皮質(zhì)類固醇)水平、睪酮(男性)、卵泡刺激素(女性)，對(duì)于育齡期未孕女性可以通過月經(jīng)周期是否正常來評(píng)估性腺軸的功能情況。

3.2 監(jiān)測(cè)

在治療的第1個(gè)月，內(nèi)分泌副作用的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高，因此，在這一時(shí)期應(yīng)密切地監(jiān)測(cè)患者激素水平。在以后6個(gè)月發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，檢測(cè)的頻率可以相對(duì)減少，但也應(yīng)繼續(xù)系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)[42]。之后，雖然發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)很低，但仍有發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在，有些病例是在幾年后才發(fā)現(xiàn)的，因此，應(yīng)始終監(jiān)測(cè)副反應(yīng)的發(fā)生，以防臨床緊急情況的出現(xiàn)[41]。在整個(gè)免疫治療過程中，這些晚期癌癥患者的臨床表現(xiàn)可能相對(duì)來說不具有特異性，患者和臨床醫(yī)生應(yīng)特別警惕可能出現(xiàn)的垂體炎(頭痛、惡心、垂體缺陷癥狀)、甲狀腺功能障礙、腎上腺功能不全和暴發(fā)性糖尿病等內(nèi)分泌副反應(yīng)的臨床癥狀。

3.3 治療

盡管內(nèi)分泌副反應(yīng)發(fā)生的確切機(jī)制還不清楚，但免疫相關(guān)的不良事件很多是由對(duì)正常器官的過度免疫造成的。因此，大多數(shù)與免疫相關(guān)的不良事件可以通過延遲免疫檢查點(diǎn)抑制劑的給藥、激素替代來有效治療，對(duì)于病情更嚴(yán)重的患者，可以通過使用口服糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑產(chǎn)生暫時(shí)的免疫抑制來進(jìn)行治療[43]。大多數(shù)的案例報(bào)道都介紹了基于臨床經(jīng)驗(yàn)的治療方案，并且對(duì)處理特定的免疫相關(guān)內(nèi)分泌副反應(yīng)提供了詳細(xì)的指導(dǎo)。

4 討 論

免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一種有效并且十分有前景的癌癥治療新方法。但是，免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的免疫副反應(yīng)與傳統(tǒng)的放化療和其他一些癌癥治療方法所產(chǎn)生的副反應(yīng)是有很大不同。免疫相關(guān)垂體炎和甲狀腺功能障礙是較為常見的免疫相關(guān)內(nèi)分泌副反應(yīng)，而免疫相關(guān)的胰島素缺乏糖尿病和原發(fā)性腎上腺功能障礙相對(duì)發(fā)生較少，這些免疫相關(guān)內(nèi)分泌副反應(yīng)如果沒有及時(shí)識(shí)別和治療，可能會(huì)對(duì)患者的生命造成威脅[4]。還需要在一些關(guān)鍵領(lǐng)域的研究中有進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)，這樣才能更好地理解和管理免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的內(nèi)分泌副反應(yīng)。

4.1 內(nèi)分泌副反應(yīng)的發(fā)生與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的效果之間的相關(guān)性

盡管免疫相關(guān)內(nèi)分泌副反應(yīng)的主要病理生理機(jī)制還不清楚，但是免疫相關(guān)內(nèi)分泌副反應(yīng)的發(fā)生表明了免疫檢查點(diǎn)抑制劑確實(shí)激活了患者的免疫系統(tǒng)。這種免疫激活是否與抗腫瘤免疫的增強(qiáng)相關(guān)仍然存在爭(zhēng)議。激活的免疫系統(tǒng)通常會(huì)產(chǎn)生大量抗原特異性的免疫細(xì)胞，可能是免疫系統(tǒng)存在相對(duì)非特異性激活，而這些非特異激活的免疫細(xì)胞也能夠識(shí)別和殺傷腫瘤，但大多數(shù)激活的免疫細(xì)胞并沒有出現(xiàn)這種情況[43]。免疫激活的強(qiáng)度是否會(huì)增加抗腫瘤成功的機(jī)會(huì)，免疫相關(guān)不良事件的嚴(yán)重程度是否是衡量抗腫瘤反應(yīng)效果的標(biāo)準(zhǔn)，這些還有待探索。一些研究表明，免疫相關(guān)不良事件的患者比無免疫相關(guān)不良事件的患者有更高的反應(yīng)率，但這些發(fā)現(xiàn)尚未得到廣泛的研究支持。內(nèi)分泌副反應(yīng)的發(fā)生可能是與免疫治療的效果相關(guān)的[44]。

4.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑損傷內(nèi)分泌腺體的主要機(jī)制

雖然已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些內(nèi)分泌副反應(yīng)發(fā)生的可能機(jī)制，比如在臨床試驗(yàn)和動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞毒作用和自身免疫性抗體，這些仍然需要進(jìn)一步的研究去闡明這些免疫檢查點(diǎn)抑制劑是通過哪些關(guān)鍵的機(jī)制來產(chǎn)生細(xì)胞毒性和自身免疫性抗體損傷內(nèi)分泌腺體[45]。Treg細(xì)胞在維持機(jī)體免疫平衡中起著重要的作用，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的使用，對(duì)Treg細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生一定的影響，但是Treg細(xì)胞在免疫相關(guān)內(nèi)分泌副反應(yīng)中所起的作用仍然有待研究。有研究表明，在CTLA-4缺失的嵌合小鼠中，來自CD4+CD25+的胸腺細(xì)胞里，CTLA-4缺失的細(xì)胞表現(xiàn)出抑制作用的降低。但是，也有研究表明，在抗CTLA-4抗體治療的小鼠或人體以及經(jīng)過TCR基因改造的CTLA-4缺失小鼠中分離出的Treg細(xì)胞在效應(yīng)T細(xì)胞的激活中能夠發(fā)揮出完整的抑制作用[4]。另外，阻斷PD-1/PD-L1能夠通過減弱Treg細(xì)胞的功能而引發(fā)甲狀腺炎，但是并不會(huì)影響外周血中Treg細(xì)胞的水平[46]。這些結(jié)果提示，CTLA-4和PD-1可能會(huì)減弱Treg細(xì)胞的抑制作用，從而影響免疫相關(guān)的內(nèi)分泌副反應(yīng)的發(fā)生。

4.3 大劑量的糖皮質(zhì)激素治療免疫相關(guān)內(nèi)分泌副反應(yīng)

在伊匹單抗的用藥說明和一些文獻(xiàn)中，有推薦使用大劑量糖皮質(zhì)激素作為伊匹單抗相關(guān)垂體炎的治療[47]。但是支持這種方案的臨床數(shù)據(jù)是缺乏的，有研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的劑量大小對(duì)于治療免疫相關(guān)垂體炎患者所產(chǎn)生的效果是沒有明顯差異，包括垂體功能是否能恢復(fù)、恢復(fù)的時(shí)間以及患者的總生存率(overall survival， OS)[48]。在該研究中，替代治療劑量的糖皮質(zhì)激素可以改善患者頭暈乏力癥狀，并不需要大劑量的糖皮質(zhì)激素。因此，還需要更多的研究去探討糖皮質(zhì)激素治療在免疫相關(guān)內(nèi)分泌副反應(yīng)中所發(fā)揮的作用，以及是否會(huì)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的抗腫瘤效果產(chǎn)生影響等。

5 結(jié) 語(yǔ)

免疫檢查點(diǎn)抑制劑作為一種新興的免疫療法在癌癥患者的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。隨著臨床試驗(yàn)不斷取得新的進(jìn)展，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床上的應(yīng)用也會(huì)變得更加廣泛。在關(guān)注免疫檢查點(diǎn)抑制劑顯著抗癌效果的同時(shí)，也要警惕免疫相關(guān)副反應(yīng)的發(fā)生，包括內(nèi)分泌副反應(yīng)等。對(duì)于免疫相關(guān)內(nèi)分泌副反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制還有待進(jìn)一步的探索，這有助于更深入地理解免疫相關(guān)內(nèi)分泌副反應(yīng)的發(fā)生原因和發(fā)病過程，從而對(duì)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的患者進(jìn)行及時(shí)有效地識(shí)別監(jiān)測(cè)管理，提高免疫治療過程中的安全性。