降鈣素原在維持性血液透析合并慢性心力衰竭患者診斷中的價值

顧 峰， 吳艷芬， 王志宏， 侯照遠， 朱愛國， 齊華林

(1. 上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院檢驗科，上海 201200； 2. 上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院腎內科，上海 201200； 3. 上海交通大學醫(yī)學院基礎醫(yī)學院，上海 200025)

降鈣素原(procalcitonin, PCT)是一種重要的炎癥狀態(tài)診斷標志物，其對于由細菌引起的炎癥反應有較好的診斷價值，可用于鑒別感染病原體的類型[1]。伴隨著對PCT研究的深入，發(fā)現其可能是一種新型的心力衰竭(heart failure, HF)血清學標志物[2]，并且與患者是否處于感染狀態(tài)無關[3-4]。慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)是維持性血液透析(maintenance hemodialysis, MHD)患者死亡原因之一[5-6]，并且MHD患者因心功能衰竭而導致的低血壓狀態(tài)或透析過程中低血壓，成為血液透析失敗、影響透析充分性的重要因素。然而在終末期腎臟疾病(end-stage renal disease, ESRD)人群中利鈉肽針對CHF的診斷、預后評估價值并不理想[7]。本研究探討在ESRD這一特殊人群中PCT和CHF的關系，為進一步進行相關研究提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

對2019年1月—2019年12月在上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院腎內科血液透析中心收治的MHD患者進行篩查，選取147例MHD患者，其中男84例、女63例，年齡31～90歲，其中MHD合并CHF患者98例，MHD不合并CHF患者49例。本次納入研究的147例MHD患者透析通路以自體動靜脈內瘺為主(143例)、僅有個別患者采用半永久導管(4例)。根據紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級: Ⅱ級(輕度心力衰竭)45例，Ⅲ級(中度心力衰竭)44例，Ⅳ級(重度心力衰竭)9例。選取同期在上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院腎內科收治的慢性腎臟病5期(chronic kidney disease stage 5, CKD G5)非透析患者50例，其中男26例、女24例，年齡35～86歲；選取同期在上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院健康體檢者50例作為正常對照組，其中男22例、女28例，年齡32～92歲，各項體檢指標均正常。

1.2 入組標準

(1) MHD患者入組標準: 年齡>18歲；透齡≥6個月；維持性血液透析，標準碳酸氫鹽透析液；每周透析3次，單次Kt/V(單室模型)>1.2；所有治療和管理根據KDIGO臨床實踐指南。

(2) MHD合并CHF入組標準: 在我院門診或住院進行維持性血液透析合并慢性心力衰竭，慢性心力衰竭符合《2016年ESC急性和慢性心力衰竭診斷和治療指南》的診斷標準。

(3) MHD未合并CHF入組標準: 在我院門診或住院進行維持性血液透析并無心力衰竭患者(包括無不穩(wěn)定心絞痛、房性早搏、室性早搏、心房顫動、陣發(fā)性室上性心動過速、預激綜合征等非致命性心律失常)。

(4) 慢性腎臟病5期未透析組入組標準: 符合KDIGO制定的慢性腎臟疾病分期標準。

1.3 排除標準

MHD合并CHF組、MHD未合并CHF組、慢性腎臟病5期未透析組及正常對照組的排除標準: 感染(體溫≥38℃、WBC不在正常范圍內、有其他輔助檢查結果支持感染；若WBC輕度升高，但在不應用抗生素情況下隔日復查血常規(guī)，WBC恢復正常則考慮應激因素而非感染因素所致，不予排除)及急性心肌梗死、肝硬化、胰腺炎、甲狀腺髓樣癌、外傷、近期手術、大面積燒傷等影響血清PCT水平的非感染性疾病。

1.4 臨床資料

(1) 一般臨床資料: 年齡、性別、透析齡、相對容量清除、單室尿素清除指數(single chamber urea clearance index, spKt/v)、尿素氮清除率(urea nitro-gen removal rate, URR)、透前收縮壓(透前SBP)、透前舒張壓(透前DBP)；

(2) 實驗室指標(透析前): PCT、C-反應蛋白(C reactive protein, CRP)、N末端B型利鈉肽原(amino terminal B type natriuretic peptide, NT-proBNP)、血紅蛋白(hemo-globin, Hb)、白蛋白(albumin, Alb)、鈣(calcium, Ca)、磷(phosphorus, P)、鈣磷乘積(Ca×P)、全段甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, iPTH)、三酰甘油(triglyce-ride, TG)、膽固醇(cholesterol, Chol)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density liptein cholesterol, HDL-C)、二氧化碳(CO2)、葡萄糖(glucose, Glu)、肌酐(creatinine, Cr)、尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、鈉(Na)。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結 果

2.1 基線數據特征

本次研究共納入247例研究對象，結果顯示: 3組間除男性(性別)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，其余變量差異均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 不同觀察組間基線數據特征

2.2 不同觀察組間血清PCT、CRP和NT-proBNP檢測結果分析

MHD合并CHF組、MHD不合并CHF組、慢性腎臟病5期組和正常對照組之間血清PCT、CRP和NT-proBNP檢測水平差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。兩兩比較顯示: PCT水平各組間均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，并且PCT水平依次降低；NT-proBNP水平除MHD合并CHF組、MHD不合并CHF組兩組間無統(tǒng)計學意義(P>0.05)外，其余各組間均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)；CRP水平除MHD合并CHF組和MHD不合并CHF組、MHD不合并CHF組和CKD G5組、CKD G5組和正常對照組組間無統(tǒng)計學意義(P>0.05)外，其余各組間均有統(tǒng)計學意義(P均<0.05)，見表2。

表2 不同觀察組間血清PCT、CRP和NT-proBNP檢測結果比較

2.3 不同心功能分級患者間血清PCT、CRP和NT-proBNP檢測結果分析

MHD合并CHF不同心功能分級患者之間血清PCT、CRP和NT-proBNP檢測水平差異，除PCT有統(tǒng)計學意義(P<0.01)外，CRP和NT-proBNP檢測水平差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。PCT兩兩比較顯示: 心功能分級Ⅲ級和Ⅳ級組間無統(tǒng)計學意義(P>0.05)外，其余各組間均有統(tǒng)計學意義(P均<0.01)，并且隨著心力衰竭等級的增加，PCT水平升高，見表3。

表3 不同心功能分級患者血清PCT、CRP和NT-proBNP檢測結果比較

2.4 血清PCT、CRP和NT-proBNP三者作為診斷MHD合并CHF患者的性能

2.4.1 PCT診斷性能 PCT、CRP和NT-proBNP三者分別用于診斷MHD合并CHF患者的曲線下面積分別為0.771(95%CI: 0.688～0.855，P<0.001)；0.474(95%CI: 0.374～0.574，P>0.05)；0.600(95%CI: 0.502～0.698，P>0.05)。PCT作為診斷MHD合并CHF患者的性能，其靈敏度為77.6%，特異度為77.6%，最大約登指數(臨界點: 0.551ng/mL)。

2.4.2 PCT和NT-proBNP聯(lián)合診斷性能 PCT和NT-proBNP兩者聯(lián)合用于診斷MHD合并CHF患者的診斷曲線下面積為0.782(95%CI: 0.701～0.863，P<0.001)。PCT和NT-proBNP兩者聯(lián)合作為診斷MHD合并CHF的性能，其靈敏度為78.6%，特異度為73.0%。

PCT和NT-proBNP兩者聯(lián)合用于診斷MHD合并CHF患者的診斷曲線下面積和單獨PCT用于診斷MHD合并CHF患者的診斷曲線下面積沒有明顯差別，見圖1。

2.5 血清PCT作為診斷MHD合并CHF不同心功能分級患者的性能

由于Ⅰ級心力衰竭屬于無任何癥狀心力衰竭，該類患者很難準確歸類且檢測數據變異性大，因此分析樣本均來自Ⅱ級至Ⅳ級心力衰竭患者。由于Ⅳ級心力衰竭患者較少，僅9例，且上述研究PCT兩兩比較顯示Ⅲ級和Ⅳ級心力衰竭組間無統(tǒng)計學意義(P>0.05)外，因此心力衰竭Ⅲ級和Ⅳ級患者合并為一組，心力衰竭Ⅱ級為另外一組。PCT作為診斷MHD合并CHF不同心功能分級患者的曲線下面積為0.855(95%CI: 0.774～0.937，P<0.001)，靈敏度為84.9%，特異度為82.2%，最大約登指數(臨界點: 0.671ng/mL)，見圖2。

2.6 MHD合并CHF組和MHD未合并CHF組間臨床資料比較

MHD合并CHF組的年齡、spKt/v、PCT較MHD未合并CHF組高，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.000,P=0.040,P=0.000)；MHD合并CHF組的透析齡、Alb、Ca、P、Ca×P、iPTH、TG、Cr、BUN、Na較MHD未合并CHF組低，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.004,P=0.010,P=0.040,P=0.017，P=0.028，P=0.028,P=0.007，P=0.000,P=0.036,P=0.009)；而兩組間性別、血管通路(自體動靜脈內瘺)、相對容量清除、URR、透前SBP、透前DBP、Hb、Chol、LDL-C、HDL-C、CO2、Glu、CRP、NT-proBNP差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

圖1 各指標診斷MHD合并CHF界值Fig.1 The cut-off value of each index in diagnosis of MHD combined with CHF

圖2 血清PCT診斷不同心功能分級界值Fig.2 Cut off value of serum PCT in diagnosis of different cardiac function

表4 MHD合并CHF組和MHD未合并CHF組的臨床資料比較

續(xù)表

為明確MHD合并CHF組的主要影響因素，將有統(tǒng)計學差異的年齡、透析齡、spKt/v、Alb、Ca、P、Ca×P、iPTH、TG、PCT、Cr、BUN、Na為自變量，納入以有無CHF為因變量的二項分類Logistic回歸分析。結果顯示年齡、透析齡、PCT、Cr是MHD合并CHF的危險因素，PCT每增加1ng/mL，CHF發(fā)生相對風險增加9倍,見表5。

表5 MHD合并CHF危險因素二項分類Logistic回歸分析

3 討 論

Assicot等[8]于1993年首先報道了PCT在診斷細菌感染導致的全身炎癥反應的價值。侯曉敏[9]報道PCT的水平與炎癥程度呈正相關，可以在疾病早期判別炎癥的嚴重程度。1999年，Niebauer等[10]將血清PCT在心力衰竭中進行了首次評估，發(fā)現心力衰竭組血清PCT濃度較健康對照組高。由于心力衰竭標志物利鈉肽(BNP/NT-proBNP)對于ESRD人群的診斷效能不佳，因此針對ESRD這一特殊人群，探討PCT在MHD合并CHF診斷中的可能應用價值和針對這一人群制定PCT的界值是十分有必要的。本研究顯示，MHD合并CHF患者的PCT水平高于MHD未合并CHF患者；隨著心力衰竭的嚴重程度升高，PCT水平也相應升高；PCT可能是MHD合并CHF患者的主要影響因素之一。

本研究顯示: MHD合并CHF組、MHD不合并CHF組、慢性腎臟病5期組和正常對照組的血清PCT水平呈依次降低，表明在沒有感染的狀況下，心力衰竭可能會導致PCT濃度增高，PCT可能可以作為MHD合并CHF的潛在標志物。慢性腎臟病5期組PCT水平高于正常對照組，這與Dahaba等[11]的回顧性研究相類似，在臨床及實驗室無明確感染證據的情況下，未接受透析的慢性腎衰患者的PCT基線水平高于健康對照組。這可能主要與尿毒癥本身直接升高了PCT水平或者通過調節(jié)IL-6、TNF-α的水平影響PCT有關[12]。慢性腎臟病5期組PCT水平低于MHD組合并/未合并CHF組，這與Herget-Rosenthal等[13]回顧性研究結論相類似，血液透析患者體內PCT水平較未透析的慢性腎臟病5期患者升高，同時PCT的升高與心血管事件的發(fā)生率具有正相關。這可能是血液透析患者無明顯臨床癥狀的感染情況下，體內仍存在輕度的炎癥反應，導致PCT升高。MHD合并CHF組PCT水平高于MHD不合并CHF組，這與Banach等[14]以LVEF≤45%的CHF患者為研究對象的研究結論相類似，未感染的CHF患者血清PCT水平會有所升高，可能原因為心力衰竭可能會通過腸道淤血導致內毒素的重吸收從而抬高體內PCT水平[15]。值得注意的是，雖然NT-proBNP水平在MHD合并CHF組、MHD不合并CHF組、慢性腎臟病5期組和正常對照組之間呈依次降低的趨勢，但是其水平在MHD合并CHF組和MHD不合并CHF組間差異無統(tǒng)計學意義，說明利鈉肽作為正常人群心力衰竭標志物的診斷效能，可能不適用ESRD人群，用于診斷MHD合并CHF的效能欠佳。究其原因在于NT-proBNP的代謝途徑是腎臟，而作為低相對分子質量蛋白質的PCT并非主要依靠腎臟清除[16]，所以腎功能障礙并不會對PCT的臨床診斷決策產生很大影響[17]。此外，MHD患者BNP水平受透析時機和持續(xù)時間影響，也不適用于評估心功能。

本研究發(fā)現: 隨著心力衰竭程度的加重，PCT水平呈升高趨勢，提示血清PCT水平可能是協(xié)助評估心力衰竭嚴重程度的潛在標志物[4,18]。原因可能為隨著心力衰竭嚴重程度的加重，腸道淤血更加嚴重，導致PCT水平的間接升高。這與李培培等[19]研究結果類似，即排除感染的重度心力衰竭患者(Ⅳ級)PCT水平較輕中度心力衰竭患者(Ⅱ～Ⅲ級)PCT水平高。但是本研究重度心力衰竭患者(Ⅳ級)PCT水平和中度心力衰竭患者(Ⅲ級)PCT水平差異無統(tǒng)計學意義，這可能與本次研究重度心力衰竭患者(Ⅳ級)例數較少(9例)，統(tǒng)計效能不足；同時本研究人群為ESRD人群，而李培培等[19]研究為非ESRD人群，這些可能影響研究結論。

血清PCT、CRP和NT-proBNP三者作為診斷MHD合并CHF患者的性能比較結果表明: PCT可能可以用于MHD合并CHF的診斷(診斷曲線下面積分別為0.771)，診斷界值為0.551ng/mL。目前PCT用于診斷沒有明確感染的MHD合并心力衰竭的界值尚未報道，并且針對正常健康人群的PCT界值，也因為檢測方法等的不同，存在較大差異[20-21]。臨床醫(yī)師在面對沒有明確感染的MHD患者血清PCT水平升高時，是否可以考慮心功能的受損情況，還需要進一步前瞻性、大樣本、多中心的研究。本研究表明，PCT可能可以用于MHD合并CHF患者不同心功能分級的診斷(診斷曲線下面積分別為0.855)，診斷界值為0.671ng/mL。Logistic回歸分析顯示，PCT與MHD患者合并CHF密切相關，即PCT每增加1ng/mL，CHF發(fā)生相對風險增加9倍。因此，當MHD患者血清PCT水平大于0.551ng/mL，要評估其心功能，密切監(jiān)測。

本次研究不足: 本實驗為單中心的橫斷面研究，不能說明因果關系，只能說明PCT與心力衰竭發(fā)生相關；本研究納入很多心力衰竭相關變量，Logistic回歸分析也未發(fā)現變量的共線性和交互作用，但是可能存在未知混雜變量；樣本量較少，尤其心力衰竭Ⅳ級患者，并且沒有將不同CHF種類與PCT關系闡明，具有一定局限性；心力衰竭評估采用較為主觀的NYHA標準，盡管3位臨床醫(yī)師參與評估，但可能存在偏倚。血清PCT水平在MHD合并CHF診斷中的價值及其影響因素仍需多中心、大樣本、前瞻性的試驗來進一步驗證，以明確其與MHD患者的心血管事件、死亡率之間的關系。

綜上所述，本次研究表明，PCT可能是一個潛在的用于診斷MHD合并CHF的標志物，并且在評估MHD合并CHF患者心力衰竭嚴重程度上展示了較高的靈敏度和特異度，為PCT應用于中國ESRD人群的CHF診斷以及評估心力衰竭嚴重性提供了可靠依據與轉化基礎。以期為臨床醫(yī)師提供CHF患者血液透析時更適用的心力衰竭診斷和評估指標，便于提示早期干預措施的采用，從而有助于減輕醫(yī)療系統(tǒng)的負擔、改善患者的預后，提高血液透析患者的生活質量。今后的研究方向著重于: PCT水平與不同心力衰竭種類的關系、對MHD合并CHF患者的預后評估及不同透析方式下的PCT水平與MHD合并CHF的關系。