對抗癌癥的武器——抗癌藥

□華中師范大學(xué)生命科學(xué)院博士 羅 勤

癌癥防控是世界性難題。在人類與癌癥的斗爭中，藥物治療是一個很重要的措施，有效的抗癌藥物，可以幫助患者獲得更長的生存時間。

抗癌藥可分兩大類

目前全球各國已批準上市的抗癌藥物有130～150種。用這些藥物配制成的抗癌藥物制劑有1300～1500種。按藥物來源和作用機制可將抗癌藥分為兩大類，即傳統(tǒng)細胞毒性抗癌藥和非細胞毒性抗癌藥。

傳統(tǒng)細胞毒性抗癌藥就是我們常說的化療藥物，其功能主要是抑制癌細胞增殖和誘導(dǎo)癌細胞凋亡，從而消滅癌細胞。包括順鉑、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺和苯達莫司汀等。

非細胞毒性抗癌藥包括激素類藥物、靶向藥物和免疫治療藥物。

激素類藥物：某些激素依賴性癌癥，如乳腺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、宮頸癌等，它們的發(fā)生與激素失調(diào)有關(guān)，而應(yīng)用某些激素或其拮抗劑可以改變?nèi)梭w內(nèi)激素的平衡狀態(tài)，從而抑制依賴性癌細胞的生長，如臨床用于治療乳腺癌的他莫昔芬（適宜任何年齡女性）、依西美坦（適宜絕經(jīng)后女性）等。

靶向藥物：通過作用于癌細胞上特有的信號通路，達到殺傷癌細胞的作用，很少或不損傷正常細胞。在癌癥治療中，靶向藥物治療是在精準診斷基礎(chǔ)上的精準治療，通過精確地找到疾病治療靶點，并對疾病狀態(tài)和治療過程精確監(jiān)測，最終實現(xiàn)對不同患者和疾病不同狀態(tài)的精準治療，達到提高疾病治療效果的目的。因此，釆用靶向藥物治療的患者，必須事先進行基因檢測，找到適宜治療靶點。比如，經(jīng)典抗癌藥甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)），對費城染色體陽性的慢性粒細胞白血病（以下簡稱慢粒）有效，對費城染色體陰性的慢粒病則無效；吉非替尼對表皮生長因子受體（EGFR）和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陽性的非小細胞肺癌患者有效，對野生型突變的肺癌則無效。

目前，國內(nèi)已有多種靶向藥上市，包括小分子靶向藥甲磺酸伊馬替尼（格列衛(wèi)）、吉非替尼和厄洛替尼等，大分子靶向藥如利妥昔單抗、曲妥珠單抗等。適應(yīng)證包括肺癌、肝細胞癌、胃癌和乳腺癌等實體瘤，以及粒細胞白血?。ㄓ屑甭灾郑┑妊耗[瘤。

免疫治療藥物：免疫治療就是用人體自身的免疫系統(tǒng)去治療腫瘤的一類方法。它本身并不會對癌細胞造成傷害，而是利用人體免疫系統(tǒng)能清除癌細胞的能力，來調(diào)動免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤，達到治療目的。

目前臨床應(yīng)用最為廣泛的PD-1抑制劑，它是通過藥物阻斷PD-1/PD-L1通路，激活人體自身的免疫系統(tǒng)，攻擊腫瘤細胞。主要有抗PD-1單抗和抗PD-L1單抗?？筆D-1單抗有納武單抗（商品名Opdivo，俗稱O藥）和派姆單抗（商品名Keytruda，俗稱K藥）；抗PD-L1單抗有阿特珠單抗（商品名Tecentriq，俗稱T藥）和阿維單抗（商品名Bavencio，俗稱B藥）。O藥與K藥已在我國批準，T藥和B藥正在審評。

除了上述PD-1抑制劑，免疫治療藥物還有CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗）、腫瘤疫苗（HPV疫苗）以及最新的CAR-T細胞治療等。

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CAR-T細胞治療

CAR-T療法就是嵌合抗原受體T細胞免疫療法，其本質(zhì)是從患者自身血液收集T細胞，在體外進行基因改造，通過轉(zhuǎn)基因的方式，給T細胞轉(zhuǎn)入一個人工設(shè)計的基因。這個人工設(shè)計的基因，就像一個“抗癌導(dǎo)航儀”，可以指引T細胞精準地到達并識別出癌細胞，從而啟動T細胞對癌細胞的殺傷程序。經(jīng)過設(shè)計的CAR-T細胞可在實驗室培養(yǎng)生長，達到數(shù)十億之多時注入到患者體內(nèi)，并在患者體內(nèi)增殖。

CAR-T細胞治療已在臨床試驗中顯示出良好的靶向性、殺傷性和持久性，是一種非常有前景的，能夠精準、快速、高效，且有可能治愈癌癥的新型腫瘤免疫治療方法。目前已有兩個特異性識別CD-19陽性細胞的CAR-T藥物在國外完成了臨床試驗，并被歐美多個國家批準用于治療兒童晚期急性B細胞淋巴細胞白血病和晚期成人大B細胞淋巴瘤。CAR-T是全新的細胞免疫治療方法，給患者帶來全新治療機會的同時，在治療過程中也可能出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，需要醫(yī)生、患者和家屬高度關(guān)注。

應(yīng)用PD-1抑制劑需先檢測腫瘤組織PD-L1表達率

PD-1抑制劑和傳統(tǒng)抗腫瘤治療在療效和安全性方面存在較大的差別。PD-1抑制劑的有效性主要體現(xiàn)在腫瘤組織PD-L1表達水平，因此在使用前最好先進行腫瘤組織PD-L1表達率檢測。以非小細胞肺癌為例，如檢測腫瘤組織PD-L1有高表達，即表達率≥50%，說明腫瘤中有大于50%的腫瘤細胞含有PD-L1，如經(jīng)PD-1藥物治療，腫瘤有縮小一半的可能。目前，PD-1抑制劑已在多個國家地區(qū)獲批為非小細胞肺癌的一線藥物。而在中國，肺癌是癌癥死因第一位，其中80%屬于非小細胞肺癌。PD-1對霍奇金淋巴瘤有效率接近90%，黑色素瘤有效率達40～50%，膀胱癌50%，肝癌30%左右。在部分腫瘤如胃癌和胰腺癌，還未證實有效。

在此，提醒那些非小細胞肺癌患者：如果表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性，可以進行PD-1治療。如果是EGFR、ALK基因突變陽性，建議行靶向治療。因為，靶向治療的有效率為75%，而PD-1治療的有效率才45%。而且，靶向藥是口服藥，價格比PD-1藥物便宜得多。

安全性方面，PD-1藥物由于在應(yīng)用過程中激活免疫系統(tǒng)，可能導(dǎo)致自身多個器官或多種組織的炎癥，稱為免疫相關(guān)不良反應(yīng)。比較嚴重的是因干擾了患者的正常免疫機制而引發(fā)的間質(zhì)性肺炎。部分免疫不良反應(yīng)如免疫性心肌炎的發(fā)生率低，但嚴重性高，也是需要醫(yī)生和患者在用藥過程中警惕的。

正確看待服用抗癌藥的不良反應(yīng)

近年來，抗癌藥層出不窮，對癌癥的療效有了很大的改善。但是很多抗癌藥的選擇性仍然不高，在殺傷癌細胞的同時，對正常細胞也會不可避免地造成損害，這也是阻礙其療效發(fā)揮的主要原因。抗癌藥最常見的不良反應(yīng)包括：粒細胞減少、貧血、出血等骨髓抑制表現(xiàn)；惡心、嘔吐、便秘、腹瀉等消化系統(tǒng)毒性表現(xiàn)；出現(xiàn)肝毒性和腎毒性等。針對某些癌細胞如沒有合適的靶向藥物，或是因為某些條件的限制，患者必須選擇具有較大不良反應(yīng)的化療方案。上述情況下，需要醫(yī)生盡早地預(yù)測抗癌藥的不良反應(yīng)并進行有效的處理，為患者選擇最佳治療方案。相較于傳統(tǒng)的化療方案，靶向治療、免疫治療的不良反應(yīng)較少，是患者治療中新的選擇。

總之，隨著精準醫(yī)學(xué)的研究不斷深入，我們有理由相信，抗癌藥物的不良反應(yīng)會越來越小，癌癥治療的有效率將越來越高，使患者的生存期大大延長。