p H敏感載藥系統(tǒng)對(duì)口腔微生物作用的研究進(jìn)展

彭鑫鈺，彭顯，程磊

1.口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心 四川大學(xué)華西口腔醫(yī)院牙體牙髓病科，四川 成都（610041）；2.口腔疾病研究國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 國家口腔疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，四川 成都（610041）

人類大多數(shù)急性和慢性細(xì)菌感染性疾病都與微生物相關(guān)［1］，例如，口腔微生物在齲病、牙髓病、根尖周病、牙周病、種植體周圍疾病和口腔念珠菌病的發(fā)病過程中起重要作用［2］。在口腔環(huán)境中，微生物主要以生物膜的形式存在。生物膜是由細(xì)菌嵌入自身產(chǎn)生的由多糖、蛋白質(zhì)、DNA組成的多聚物基質(zhì)中形成的一種結(jié)構(gòu)化群體。由于其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和復(fù)雜的耐藥機(jī)制，傳統(tǒng)的抗菌藥物治療難以清除生物膜［1，3］。此外傳統(tǒng)抗生素治療還有生物利用度低、副作用多、易被清除等缺點(diǎn)［1］。因此，一直有研究開發(fā)“特異性高、抗菌性好、副作用少、穩(wěn)定性高”的局部藥物遞送系統(tǒng)用于清除生物膜［4-5］。其中pH敏感藥物遞送系統(tǒng)是一種環(huán)境刺激響應(yīng)型載藥系統(tǒng)，可以利用環(huán)境pH的刺激，產(chǎn)生相應(yīng)的化學(xué)性質(zhì)或者物理結(jié)構(gòu)的變化，達(dá)到可控性藥物釋放的目的［6-7］。目前，這種系統(tǒng)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于哮喘、消化性潰瘍、心血管疾病、癌癥和高血壓等疾病的治療［7］。近年來，pH敏感載藥系統(tǒng)對(duì)口腔微生物作用的研究逐漸引起重視?？谇挥捎谄洫?dú)特的生理、解剖等特點(diǎn)，局部引入的抗菌藥物在唾液的沖刷作用下不能長期維持在有效濃度范圍內(nèi)，因此需要增強(qiáng)生物膜內(nèi)抗菌藥物的保留和生物利用度，對(duì)口腔抗菌材料和抗菌藥物的改性研究一直在進(jìn)行，pH敏感載藥系統(tǒng)就是一種有效的治療措施［8-9］。本文將從理論基礎(chǔ)、研究現(xiàn)狀及前景等方面就近年來pH敏感載藥系統(tǒng)對(duì)口腔微生物作用的研究作一綜述。

1 pH敏感載藥系統(tǒng)作用于口腔微生物的理論基礎(chǔ)

1.1 pH敏感載藥系統(tǒng)原理

藥物控釋系統(tǒng)是一種可以在特定的時(shí)期以特定速率遞送藥物的載藥系統(tǒng)。pH敏感載藥系統(tǒng)則是一種利用體內(nèi)環(huán)境pH值的變化來遞送藥物的系統(tǒng)。當(dāng)環(huán)境pH值改變時(shí)，聚合物分子間或分子內(nèi)作用力也發(fā)生相應(yīng)的變化，從而實(shí)現(xiàn)藥物在疾病治療中的控制釋放和靶向給藥。常見的pH敏感藥物載體有水凝膠、膠束、脂質(zhì)體、微球、納米顆粒等［7，10］。研究表明，炎癥、腫瘤組織的pH值一般低于正常組織，利用這一點(diǎn)可以制備出在特定部位或時(shí)間釋放藥物的載藥系統(tǒng)用于相應(yīng)疾病的治療［7，11］。

pH敏感載藥系統(tǒng)的pH敏感釋藥的設(shè)計(jì)原理主要有以下幾種：①基于質(zhì)子化/去質(zhì)子化機(jī)制，在作為載體的聚合物分子中引入“可離子化”的化學(xué)基團(tuán)；②使用酸不穩(wěn)定的化學(xué)鍵將藥物分子直接附著在現(xiàn)有載體的表面，或者構(gòu)建新的載體［12-13］。

1.2 口腔環(huán)境特點(diǎn)

細(xì)菌生物膜廣泛存在于自然環(huán)境中，口腔環(huán)境中充滿了定植在牙齒、黏膜、牙科材料等表面的生物膜，可以導(dǎo)致多種口腔菌斑性疾?。?］。而生物膜的胞外多聚物基質(zhì)可以將食物中的糖類發(fā)酵產(chǎn)生酸，導(dǎo)致生物膜的pH值降低［14］。例如，變異鏈球菌和乳桿菌的生物膜pH值可以很快降至4以下，血鏈球菌生物膜的pH值可低至4.5～4.9［15］。因此，可以利用這一點(diǎn)來設(shè)計(jì)pH敏感載藥系統(tǒng)用于清除口腔致病生物膜。

2 pH敏感載藥系統(tǒng)的發(fā)展與在全身的應(yīng)用

目前，pH敏感載藥系統(tǒng)已經(jīng)成為熱門的研究課題，并且在過去的幾十年中取得了重大進(jìn)展。早在上世紀(jì)80～90年代，就已經(jīng)有學(xué)者研究出了含有酸性或堿性基團(tuán)的聚合物，它們可以隨著溶液pH值的變化發(fā)生溶脹或消溶脹。從20世紀(jì)90年代開始，隨著人們對(duì)病理生理的全面了解，pH敏感的聚合物開始被用于設(shè)計(jì)藥物遞送系統(tǒng)治療各種疾病。近年來，多重敏感的載藥系統(tǒng)以及多功能pH響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)成為研究的熱點(diǎn)，如pH和酶雙敏感的藥物遞送系統(tǒng)用于腫瘤治療，兼具選擇性靶向、原位成像、抗癌治療作用的pH敏感載藥系統(tǒng)等［7，16］。

研究者們利用不同的原理設(shè)計(jì)了不同的pH敏感載藥系統(tǒng)，廣泛應(yīng)用于各種疾病的治療，其中在癌癥治療中的應(yīng)用最為常見。實(shí)體腫瘤的細(xì)胞外微環(huán)境的pH值低于正常細(xì)胞外環(huán)境pH值，且細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器如內(nèi)體和溶媒體的pH值也比細(xì)胞質(zhì)和血液的pH值要低，利用這一特點(diǎn)設(shè)計(jì)pH敏感載藥系統(tǒng)，有利于藥物靶向作用于腫瘤細(xì)胞并增強(qiáng)藥物的細(xì)胞內(nèi)釋放［17］。pH敏感載藥系統(tǒng)的開發(fā)，可以改善傳統(tǒng)化療對(duì)腫瘤細(xì)胞缺乏選擇性以及多重耐藥性的缺點(diǎn)［18］。除此之外，pH敏感載藥系統(tǒng)也有用于生物膜的控制，如應(yīng)用于消化道作用于幽門螺桿菌生物膜治療消化道潰瘍。幽門螺桿菌感染傳統(tǒng)的治療方法是三聯(lián)抗生素療法［19］。但是，藥物在到達(dá)幽門螺桿菌定植部位之前就容易被胃環(huán)境中的酸和酶降解。廣譜抗生素的低特異性和副作用還會(huì)導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)和細(xì)菌耐藥［20］。而針對(duì)胃部酸性環(huán)境特點(diǎn)開發(fā)的pH敏感載藥系統(tǒng)可以顯著增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性和特異性［20-21］。這些系統(tǒng)利用胃腸道不同部位pH值的變化作為pH敏感載藥系統(tǒng)的一種環(huán)境刺激，以啟動(dòng)胃腸道靶向部位藥物的釋放。研究證明，其對(duì)幽門螺桿菌的清除作用均優(yōu)于單純的口服抗生素藥物治療，可以更高效、特異地治療幽門螺桿菌感染。

pH敏感載藥系統(tǒng)的研究在過去的十幾年里已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)展，其在疾病部位的應(yīng)用不僅可以提高藥物的生物利用度，還可以增強(qiáng)藥物作用的特異性，靶向患病部位，減少藥物的副作用。pH敏感載藥系統(tǒng)在全身其他部位的控釋給藥取得了一定成果，為其在口腔內(nèi)抗生物膜治療奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

3 pH敏感載藥系統(tǒng)在口腔中的應(yīng)用

由于口腔環(huán)境的保留性差，局部引入的藥物在唾液的沖刷作用下不能長時(shí)間保持在必要的濃度。為了增強(qiáng)藥物的生物利用度和在口腔的存留時(shí)間，研究者們開發(fā)了局部藥物遞送系統(tǒng)來克服這些挑戰(zhàn)。近幾年，開始設(shè)計(jì)具有生物黏附性或刺激響應(yīng)性的載體，可以為口腔疾病提供更有效更智能的治療［22］。pH敏感載藥系統(tǒng)作為一種新型治療方式成為研究的熱點(diǎn)，可以改善藥物的治療功效和提高患者的依從性。由于口腔環(huán)境在感染時(shí)pH值較低，利用其與生理狀態(tài)pH值的差別，可以設(shè)計(jì)各種pH敏感載藥系統(tǒng)用于相應(yīng)疾病的控制。

3.1 齲病

現(xiàn)代齲病病因?qū)W理論認(rèn)為，齲病的發(fā)生是由于口腔微生態(tài)失衡，造成產(chǎn)酸堆積，pH值降低，進(jìn)而使牙齒脫礦-再礦化平衡破壞，最終導(dǎo)致齲齒形成。研究證明，活動(dòng)性齲齒部位的牙菌斑生物膜的pH值可以低至4.5～5.5［23］。傳統(tǒng)的防齲藥物的應(yīng)用存在一系列的問題，如藥物利用率低，防齲效果差；未患齲部位的正常菌群也被殺滅，打破口腔微生態(tài)平衡，導(dǎo)致菌群失調(diào)；易產(chǎn)生耐藥性等。因此，就需要設(shè)計(jì)性能更優(yōu)良的新型材料解決這些問題。

pH敏感載藥系統(tǒng)在齲病治療中的應(yīng)用最早是由Koo課題組開始研究，他們?cè)O(shè)計(jì)了一種納米載體負(fù)載法尼醇，作用于致齲生物膜，并在之后進(jìn)行了改性［9，24］。

利用致齲生物膜pH值低的特點(diǎn)，Horev等［9］設(shè)計(jì)了一種基于質(zhì)子化/去質(zhì)子化機(jī)制的pH敏感載藥系統(tǒng)，作用于口腔致齲生物膜。質(zhì)子化/去質(zhì)子化是pH敏感載藥系統(tǒng)最常見的設(shè)計(jì)原理。這種系統(tǒng)主要是通過在載體中引入“可離子化”的化學(xué)基團(tuán)，如氨基、羧基、磷酸基團(tuán)和磺酰胺基團(tuán)等。在環(huán)境pH改變時(shí)，這些基團(tuán)可以接受或者提供質(zhì)子，使載體結(jié)構(gòu)改變或者破壞，從而釋放藥物。帶酸性基團(tuán)的陰離子聚合物常被用作pH敏感載體，在中性pH環(huán)境下，基團(tuán)去質(zhì)子化，表現(xiàn)出親水性；在酸性pH環(huán)境下，基團(tuán)質(zhì)子化，表現(xiàn)出疏水性。因此，陰離子聚合物可以響應(yīng)pH值變化，發(fā)生疏水性/親水性的變化，從而使載體結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，導(dǎo)致藥物釋放。帶有堿性基團(tuán)的陽離子聚合物常被用作構(gòu)成兩親性嵌段共聚物的鏈段。這些富含堿性基團(tuán)如氨基的疏水片段在中性pH環(huán)境下去質(zhì)子化保持其疏水性；在酸性pH環(huán)境下，堿性基團(tuán)質(zhì)子化，疏水片段變得親水，聚合物的雙親性被破壞，聚合物解聚，進(jìn)而導(dǎo)致藥物釋放［13，18］。一般來說，以這種機(jī)制設(shè)計(jì)的載體在pH 5.0的環(huán)境下培育5 h內(nèi)就可以釋放60%～100%的藥物，是一種很好的納米載體。早在20世紀(jì)90年代，就有研究者利用質(zhì)子化原理設(shè)計(jì)出了pH敏感的載體，并對(duì)其性質(zhì)進(jìn)行了表征。

Horev等［9］設(shè)計(jì)的載體是一種陽離子納米顆粒，由陽離子聚甲基丙烯酸二甲胺乙酯外殼和疏水性、pH響應(yīng)性的甲基丙烯酸二甲胺乙酯、甲基丙烯酸丁酯、2-丙基丙烯酸的聚合物內(nèi)核組成。在感染的酸性條件下，其內(nèi)核中的甲基丙烯酸二甲胺乙酯和2-丙基丙烯酸殘基迅速質(zhì)子化，載體結(jié)構(gòu)變得不穩(wěn)定，從而使藥物釋放增加。該系統(tǒng)能夠以高達(dá)100%的載藥效率負(fù)載22%的法尼醇，且在pH值4.5的環(huán)境培育12 h，可以釋放出約75%的法尼醇。

法尼醇是一種疏水性抗菌藥物，通過群體感應(yīng)機(jī)制對(duì)白色念珠菌具有較好的抗菌效果［25］，對(duì)浮游狀態(tài)的變異鏈球菌也有一定的抗菌作用，但在局部用于致齲生物膜時(shí)抗菌活性較差。而pH敏感載藥系統(tǒng)的應(yīng)用可以增強(qiáng)其抗菌性。實(shí)驗(yàn)證明，納米粒子負(fù)載的法尼醇抗變異鏈球菌生物膜的效果是游離法尼醇的4倍，其破壞生物膜的能力以及在剪切應(yīng)力下清除生物膜的能力顯著增強(qiáng)。同時(shí)，由于其載體中聚甲基丙烯酸二甲胺乙酯質(zhì)子化后帶正電，與帶負(fù)電的牙面具有顯著的親和力。因此，pH敏感載藥系統(tǒng)的應(yīng)用，除了增強(qiáng)藥物的抗菌性，還可通過其載體分子中特殊基團(tuán)的引入，起到靶向生物膜的作用，提高藥物抗生物膜的作用。

Zhou等［24］又通過改變外殼/核心的分子量比（corona：core molecular weight ratio，CCR）來進(jìn)一步優(yōu)化了這種納米粒子共聚物膠束的pH反應(yīng)性行為。他們?cè)O(shè)計(jì)合成了具有不同CCR的聚合物納米膠束，并研究了其特征、藥物負(fù)載能力、對(duì)牙表面的黏附能力以及抗生物膜能力的變化。在酸性pH時(shí)，由于膠束外殼和內(nèi)核中質(zhì)子化甲基丙烯酸二甲胺乙酯殘基的靜電排斥和疏水作用，有高CCR的膠束表現(xiàn)出強(qiáng)大的pH反應(yīng)性行為，但同時(shí)，并不會(huì)影響藥物的負(fù)載和納米粒子載體的黏附。因此改性的膠束具有更強(qiáng)大的抗生物膜的能力。證明了可以通過對(duì)雙嵌段改性來增強(qiáng)納米粒子載體介導(dǎo)的藥物遞送系統(tǒng)必要的因素，從而增強(qiáng)其抗生物膜能力。這說明pH敏感載藥系統(tǒng)可以以優(yōu)良的pH敏感性和抗菌性用于齲病治療，為其在口腔中的應(yīng)用提供了進(jìn)一步的可能。

3.2 種植體周圍疾病

種植體周圍疾病包括種植體周圍炎和種植體周圍黏膜炎，它們的發(fā)生主要是由于細(xì)菌感染導(dǎo)致。種植體周圍感染是影響牙種植遠(yuǎn)期效果，導(dǎo)致種植體失敗的主要原因之一。細(xì)菌感染時(shí)，植體表面的pH值可以低至5.5［26］，這種pH值的變化也就可以用作控釋抗菌藥物的開關(guān)。

Dong等［27］利用低pH敏感的縮醛鍵將納米銀接枝到二氧化鈦納米管（titania nanotube arrays，TNT）種植體表面，設(shè)計(jì)了一種pH依賴性釋放納米銀的氧化鈦納米管陣列種植體，縮醛鍵在中性環(huán)境比較穩(wěn)定，但在種植體周圍感染的特征pH 5.5時(shí)，縮醛鍵斷裂，納米銀從種植體表面釋放出來，較種植體表面周圍正常pH值為7.4時(shí)明顯增多，在體外表現(xiàn)出強(qiáng)烈的抗菌活性。實(shí)驗(yàn)證明，在體外模擬種植體周圍感染環(huán)境時(shí)，該系統(tǒng)對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的生長有很好的抑制作用。氧化鈦納米管陣列的孔結(jié)構(gòu)除了可以增強(qiáng)種植體骨結(jié)合外，還為大量抗微生物藥物的儲(chǔ)存提供了部位，而將具有廣譜抗微生物特性的納米銀裝載到種植體表面，又可以有效控制種植體周圍細(xì)菌生長。因此，這種pH敏感載藥系統(tǒng)，一方面通過抗菌藥物的負(fù)載克服了鈦種植體結(jié)構(gòu)存在的缺點(diǎn)，且pH響應(yīng)的藥物釋放較傳統(tǒng)的在種植體表面涂覆抗菌劑的方法的作用時(shí)間更長，抗菌效果更好；另一方面，又不影響其骨結(jié)合的能力。

該研究的設(shè)計(jì)原理是pH敏感載藥系統(tǒng)設(shè)計(jì)的另一常見原理，通過酸不穩(wěn)定化學(xué)鍵連接藥物與載體，這種酸不穩(wěn)定的化學(xué)鍵在中性pH下穩(wěn)定，但在酸性介質(zhì)中被降解或水解，導(dǎo)致藥物與載體分離。此外，還可以利用這種化學(xué)鍵構(gòu)建新的載體，如在共聚物嵌段之間引入酸不穩(wěn)定鍵，化學(xué)鍵斷裂，載體變得不穩(wěn)定甚至解離，從而使藥物釋放出來。在以往的研究中使用最多的是縮醛鍵、腙鍵、原酸酯鍵和亞胺鍵等［13，18］。

3.3 牙髓根尖周疾病

牙髓根尖周疾病也是口腔常見病之一，是由特異性細(xì)菌或多種非特異性細(xì)菌聯(lián)合作用所引起。一般使用根管內(nèi)藥物對(duì)根管系統(tǒng)進(jìn)行消毒，清除根管內(nèi)細(xì)菌，并作為理化屏障防止根管再感染。目前國內(nèi)外廣泛應(yīng)用的根管消毒藥物是氫氧化鈣和洗必泰，但它們的應(yīng)用受在根管內(nèi)的存留時(shí)間的限制。因此，為了延長藥物在根管內(nèi)的作用時(shí)間，可以利用牙髓感染時(shí)pH值的變化設(shè)計(jì)pH敏感的載藥系統(tǒng)。

Gandhi等［28］利用“溶膠-凝膠法”設(shè)計(jì)了一種載有洗必泰的根管內(nèi)pH敏感溶膠-凝膠持續(xù)給藥系統(tǒng)，作用于根管內(nèi)的糞腸球菌和念珠菌屬。溶膠-凝膠法就是以無機(jī)物或金屬醇鹽作前驅(qū)體，在液相將這些原料均勻混合，并進(jìn)行水解、縮合化學(xué)反應(yīng)，在溶液中形成穩(wěn)定的透明溶膠體系，溶膠經(jīng)陳化，膠粒間緩慢聚合，形成三維空間網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的凝膠，凝膠網(wǎng)絡(luò)間充滿了失去流動(dòng)性的溶劑，形成凝膠［29］。該載藥系統(tǒng)在室溫下為溶液形式，可以很容易通過注射器到達(dá)作用部位，而在牙髓感染的特征性酸性環(huán)境中，該系統(tǒng)能從溶膠形式轉(zhuǎn)變?yōu)槟z形式，并持續(xù)釋放藥物以治療持久的感染。實(shí)驗(yàn)證明，藥物賦形劑與藥物活性部分有良好的生物相容性。此外，該系統(tǒng)在體外對(duì)糞腸球菌和白色念珠菌也有良好的抗菌效果。凝膠-溶膠轉(zhuǎn)變系統(tǒng)的應(yīng)用，一方面延長了藥物的作用時(shí)間，避免了藥物的過早峰化或高濃度藥物的潛在副作用；另一方面，藥物的凝膠化可以防止其在根管感染環(huán)境中的變性作用。因此，含有氯己定的溶膠-凝膠pH敏感載藥系統(tǒng)在感染根管中的應(yīng)用有巨大潛力。

3.4 口腔念珠菌病

口腔念珠菌病是由口腔念珠菌感染引起的一種常見的口腔黏膜疾病。但傳統(tǒng)的局部藥物治療不能徹底根除口腔念珠菌病，一方面由于抗真菌藥物在口腔中的停留時(shí)間短，另一方面，唾液可能對(duì)藥物有降解作用。因此，有研究者利用口腔環(huán)境的pH值設(shè)計(jì)了pH敏感的載藥系統(tǒng)。

Harish等［30］應(yīng)用“溶膠-凝膠法”的原理設(shè)計(jì)了一種含有克霉唑的pH敏感的凝膠作用于口腔念珠菌，其pH引發(fā)系統(tǒng)由卡波姆934P組成，在酸性環(huán)境下該體系是流動(dòng)的凝膠，在pH值升高時(shí)轉(zhuǎn)化為硬凝膠，凝膠的粘度較溶膠的粘度高得多，因而與黏膜的粘附力更好，可以更好地在病變部位發(fā)揮抗真菌效果。這種優(yōu)化的系統(tǒng)在口腔中可以持續(xù)釋放藥物達(dá)6 h。

綜上所述，pH敏感載藥系統(tǒng)比傳統(tǒng)的治療方式具有更多的優(yōu)勢(shì)，如特異性高、副作用小、抗菌性能強(qiáng)等。雖然這些載藥系統(tǒng)的pH敏感原理和藥物載體不盡相同，但都是利用了健康與疾病狀態(tài)環(huán)境pH值不同的特點(diǎn)。pH敏感載藥系統(tǒng)在全身及口腔的成功應(yīng)用都提示了pH敏感載藥系統(tǒng)在口腔內(nèi)用于抗生物膜治療的潛力。但目前pH載藥系統(tǒng)的研究都主要集中在藥物的體外釋放及抗菌活性的研究，在將它們建立為有效的藥物遞送系統(tǒng)之前，還需要進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)研究。

4 前景展望

口腔常見疾病如齲病、牙髓病、根尖周病、種植體周圍疾病和口腔念珠菌病等的發(fā)生都與微生物密切相關(guān)。傳統(tǒng)的藥物治療對(duì)于口腔微生物的控制存在許多局限。pH敏感載藥系統(tǒng)作為一種新型的藥物控釋系統(tǒng)，在口腔微生物的控制及相關(guān)疾病的治療領(lǐng)域具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。一方面，它可以感知口腔環(huán)境中pH值的變化，從而激活釋藥系統(tǒng)，加快或增多抗菌藥物的釋放，達(dá)到提高殺菌作用的目的。另一方面，還可以保護(hù)藥物免受唾液沖刷作用，延長在口腔中的作用時(shí)間。目前來說，pH敏感載藥系統(tǒng)在全身的應(yīng)用已經(jīng)十分成熟，尤其是在腫瘤治療中的應(yīng)用，可以利用實(shí)體腫瘤細(xì)胞外微環(huán)境和細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器的低pH值設(shè)計(jì)pH敏感載藥系統(tǒng)，有利于藥物的靶向作用。在全身抗生物膜領(lǐng)域也有一定的應(yīng)用，如抗消化道幽門螺桿菌生物膜等。pH敏感載藥系統(tǒng)在這些領(lǐng)域的應(yīng)用也為其在口腔中的應(yīng)用提供了一定的參考作用。此外，pH敏感系統(tǒng)的設(shè)計(jì)原理應(yīng)用較多的就是“質(zhì)子化”和“酸不穩(wěn)定鍵”兩種。對(duì)于其pH敏感機(jī)制的分析也為口腔pH敏感載藥系統(tǒng)的研究提供了進(jìn)一步的參考。目前，已有利用不同原理設(shè)計(jì)的pH敏感載藥系統(tǒng)用于齲病、牙髓感染、種植體感染以及口腔念珠菌病相關(guān)生物膜，但是pH敏感載藥系統(tǒng)在口腔的研究仍有限，且局限于基礎(chǔ)研究階段，其臨床應(yīng)用還面臨著一些挑戰(zhàn)，如設(shè)計(jì)合成復(fù)雜、作用難以持久、耐藥菌和持留菌難以消除等。同時(shí)，還需要進(jìn)一步的體內(nèi)研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)來證明其良好的生物相容性。盡管如此，pH敏感載藥系統(tǒng)的應(yīng)用對(duì)于提高藥物對(duì)口腔微生物的作用具有不可忽視的作用，且有pH敏感載藥系統(tǒng)在全身其他部位應(yīng)用的研究提供參考，相信在不久的將來，隨著材料學(xué)、微生物學(xué)等的發(fā)展，可以在口腔應(yīng)用的pH敏感載藥系統(tǒng)會(huì)進(jìn)一步優(yōu)化，可以廣泛應(yīng)用于臨床。