丁苯酞軟膠囊對(duì)腦梗死血流灌注情況及記憶運(yùn)動(dòng)的改善作用

朱 健，楊 謹(jǐn)，朱德生， 蔡 堅(jiān)*

0 引言

腦梗死又稱缺血性腦卒中，是臨床上常見的腦血管疾病之一，其臨床發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。腦梗死患者一旦發(fā)病，疾病進(jìn)展迅速，預(yù)后較差，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。臨床上,腦梗死患者經(jīng)急救治療后，常出現(xiàn)偏癱、肢體功能障礙及認(rèn)知障礙等[1]，危急時(shí)甚至?xí)?dǎo)致患者死亡，這主要是因腦部供血不足引起神經(jīng)細(xì)胞變性和壞死，最終造成神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)不可逆性損傷。針對(duì)腦梗死患者的治療，臨床上采取恢復(fù)腦部血流，挽救缺血腦組織等措施，一定程度上可改善缺血組織的血流灌注情況，進(jìn)而縮小梗死面積，有效促進(jìn)患者記憶運(yùn)動(dòng)功能。臨床實(shí)踐表明,丁苯酞可顯著改善腦梗死患者的臨床癥狀[2]，藥物作用后能顯著改善局部腦缺血情況，縮小腦梗死范圍，從而改善神經(jīng)細(xì)胞的損傷及能量代謝水平。丁苯酞是一種人工合成的消旋體，目前廣泛應(yīng)用于腦梗死患者治療中，且丁苯酞現(xiàn)已被中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)[3]歸列入《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》指導(dǎo)用藥。本研究對(duì)187例腦梗死患者進(jìn)行相關(guān)研究，探析丁苯酞軟膠囊對(duì)腦梗死血流灌注情況及記憶運(yùn)動(dòng)的改善作用，現(xiàn)將相關(guān)結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料及方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取2017年9月至2018年10月在交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院寶山分院住院的187例輕度認(rèn)知功能障礙的腦梗死患者，平均年齡為(65.74±8.76)歲，男女比例95∶92，平均病程為(12.43±4.11)d。經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理會(huì)同意，患者或家屬知情了解，并簽署同意書，按隨機(jī)數(shù)字化法分為2組。對(duì)照組93例，男46例，女47例，平均年齡為(64.26±7.49)歲，發(fā)病時(shí)間3～16年，平均病程為(11.63±4.02)d，NIHSS評(píng)分(19.10±7.09)分，MoCA評(píng)分(16.79±4.33)分；觀察組94例，男46例，平均年齡為(66.92±8.91)歲，男46例，女48例，發(fā)病時(shí)間3～16年，平均病程為(13.57±4.83)d，NIHSS評(píng)分(19.25±6.14)分，MoCA評(píng)分(16.22±4.09)分。兩組患者年齡、性別、病程、NIHSS評(píng)分、MoCA評(píng)分等一般資料組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

研究納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議[4]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，可確診為腦梗死的患者；經(jīng)頭顱CT或MRI檢查可證實(shí)為腦梗死的患者；所有患者符合《中國(guó)卒中后認(rèn)知障礙管理專家共識(shí)》[5]中腦梗死患者出現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他嚴(yán)重腦卒中并發(fā)癥的患者；合并其他精神疾病的患者；嚴(yán)重肝腎功能衰竭的患者；病程≥30 d的患者；對(duì)本次研究藥物過(guò)敏的患者。

1.2 研究方法 對(duì)照組給予常規(guī)西藥治療、康復(fù)鍛煉和認(rèn)知改善干預(yù)措施，觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療。

1.2.1 對(duì)照組給予常規(guī)治療：①采取營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、抗血栓形成、降脂穩(wěn)定斑塊、改善腦血液循環(huán)等治療措施，如給予拜阿司匹林、阿托伐他汀、依達(dá)拉奉等常規(guī)治療。②指導(dǎo)患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)訓(xùn)練，協(xié)助患者做肢體被動(dòng)運(yùn)動(dòng)，循序漸進(jìn)增強(qiáng)患者肌肉活動(dòng)，保持肢體功能位，幫助患者偏癱患側(cè)肩關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)等進(jìn)行伸展、旋轉(zhuǎn)等被動(dòng)運(yùn)動(dòng)，每個(gè)關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)5 min，每日3次。同時(shí)指導(dǎo)患者獨(dú)立完成訓(xùn)練，如健側(cè)輔助偏癱側(cè)簡(jiǎn)單活動(dòng)上下肢，轉(zhuǎn)動(dòng)肘關(guān)節(jié)，膝關(guān)節(jié)，30 min/次，每日1次。指導(dǎo)患者適當(dāng)參加日常生活活動(dòng)，在患者可行走后，鼓勵(lì)患者利用樓梯進(jìn)行上下樓活動(dòng)，以鍛煉膝關(guān)節(jié)靈活度，指導(dǎo)其進(jìn)行手指關(guān)節(jié)活動(dòng)，類似開關(guān)門、握筷、自行梳洗等精細(xì)活動(dòng)，并針對(duì)個(gè)體病情，給予針灸等康復(fù)治療。③給予有關(guān)記憶力、定向力、執(zhí)行力及空間知覺等常規(guī)認(rèn)知功能訓(xùn)練，每次訓(xùn)練時(shí)間為30 min，1次/d，所有治療措施均持續(xù)治療1個(gè)療程，14 d為1個(gè)療程，共14 d。

1.2.2 觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上，予以丁苯酞軟膠囊0.2 g口服，3次/d，連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察方法

1.3.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 所有患者均于治療前、后采集晨空腹血糖5 ml，以3 000 r/min離心并分離血清后，置于-20 ℃冰箱中保存?zhèn)溆?，再以ELISA法(酶聯(lián)免疫吸附試劑盒，上海江萊生物有限公司生產(chǎn))檢測(cè)血清腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素18(Interleukin-18，IL-18)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE)水平(使用7600型號(hào)日立全自動(dòng)生化儀，日本日立公司)。

1.3.2 頭顱CT輔助檢查 采用西門子64層CT機(jī)(西門子公司)，所有患者分別于治療前及治療后進(jìn)行CT灌注成像檢查，并將檢查結(jié)果數(shù)據(jù)傳輸?shù)焦ぷ髡?，?jīng)軟件處理可得腦灌注參數(shù)圖，包括腦血流量(CBF)、腦血容量 (CBV)。同時(shí)由多名經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)影像學(xué)專業(yè)醫(yī)師分析腦灌注參數(shù)圖，以CBF參數(shù)圖上的血流下降區(qū)作為缺血低灌注區(qū)，觀察治療前、后缺血低灌注區(qū)的面積變化情況。

1.3.3 臨床記憶量表評(píng)定 從指向記憶、聯(lián)想學(xué)習(xí)、圖像自由回憶、無(wú)規(guī)律圖形再認(rèn)、人像特點(diǎn)回憶方面進(jìn)行評(píng)分，分為記憶力與回憶力，總分為6分，分?jǐn)?shù)越高提示記憶功能越好。

1.4 療效判斷 根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[6]進(jìn)行評(píng)分,從患者意識(shí)水平、上下肢運(yùn)動(dòng)、面癱、失語(yǔ)、感覺等方面進(jìn)行評(píng)分。治愈：患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少超過(guò)90%，臨床癥狀全部消失；好轉(zhuǎn)：患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少40%～90%，臨床癥狀改善較為明顯；顯效：患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少18%～45%，臨床癥狀有所改善；無(wú)效：患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分減少低于17%，臨床癥狀未見變化。總有效率=(治愈例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表評(píng)分(MoCA[7])對(duì)患者的認(rèn)知進(jìn)行觀察。MoCA的分值變化中，增加4分以上則為顯效，增加分值在1～3分范圍內(nèi)判定為有效，增加分值小于1分、無(wú)變化或減少，判定為無(wú)效。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組臨床療效總有效率(93.61%)顯著高于對(duì)照組(81.72%)(P<0.05)；觀察組治愈13例(13.82%)、好轉(zhuǎn)57例(61.70%)，均多于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組無(wú)效6例(6.38%)、顯效18例(19.14%),均少于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組認(rèn)知功能MoCA變化：治療后MoCA評(píng)分觀察組(27.09±2.49)分、對(duì)照組(24.11±3.08)分，均較本組治療前顯著升高，進(jìn)一步組間比較，觀察組治療后MoCA評(píng)分顯著高于對(duì)照組。觀察組MoCA評(píng)分療效顯效率、有效率均顯著高于對(duì)照組(P<0.05),見表1、表2。

表1 兩組臨床療效比較[例(%)]

表2 兩組認(rèn)知功能MoCA療效比較[例(%)]

2.2 治療前、后兩組血清中細(xì)胞因子及NSE水平比較 治療后，兩組患者TNF-α、IL-18、NSE水平均顯著優(yōu)于本組治療前水平(P<0.01)，且觀察組上述指標(biāo)水平低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 治療前、后兩組血清中細(xì)胞因子及神經(jīng)元特異性烯醇化酶水平比較

2.3 治療前、后兩組缺血低灌注區(qū)面積及腦灌注狀態(tài)指標(biāo)比較 治療后，兩組患者缺血低灌注面積、CBF、CBV水平較治療前顯著改善(P<0.01)；治療后，觀察組缺血低灌注區(qū)面積小于對(duì)照組(P<0.05)，CBF、CBV水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表4。

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

表4 治療前、后兩組缺血低灌注區(qū)面積及腦灌注狀態(tài)指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

3 討論

腦梗死是指因腦血管急性閉塞而導(dǎo)致供血腦區(qū)的血流量大幅降低，進(jìn)而腦組織因缺血缺氧出現(xiàn)壞死、軟化，并出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀。腦缺血是由中央的梗死區(qū)和周圍經(jīng)側(cè)支循環(huán)供血的半暗帶區(qū)構(gòu)成，Moretti等[7]的研究發(fā)現(xiàn),梗死周圍缺血半暗帶區(qū)隨血流量下降程度小，腦組織損傷程度輕，具有恢復(fù)的可能。同時(shí)，病灶周圍缺血半暗帶區(qū)的轉(zhuǎn)歸可直接影響患者的預(yù)后，因此，盡早恢復(fù)缺血半暗帶區(qū)的血流灌注是治療腦梗死的關(guān)鍵步驟之一。臨床研究表明靜脈溶栓治療是恢復(fù)腦梗死患者腦血流灌注的主要策略，但流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，僅5%患者接受靜脈溶栓治療[8]，這是因溶栓治療受時(shí)間窗等各方面嚴(yán)格限制，無(wú)法及時(shí)推廣應(yīng)用。

丁苯酞軟膠囊是一種具有保護(hù)缺血半暗帶、改善缺血區(qū)腦灌注、延長(zhǎng)半暗帶腦組織存活時(shí)間等作用的新型藥物。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床療效總有效率顯著高于對(duì)照組，表明在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用丁苯酞軟膠囊能顯著緩解患者神經(jīng)功能的損傷程度，有效改善腦缺血區(qū)域血流灌注情況，進(jìn)而提高患者生活質(zhì)量。常規(guī)治療中應(yīng)用拜阿司匹林、阿托伐他汀、依達(dá)拉奉等藥物，一定程度上能起到抗栓、降脂穩(wěn)定斑塊，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)及改善腦血液循環(huán)的作用[9-13]。同時(shí)，指導(dǎo)并協(xié)助患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)功能康復(fù)訓(xùn)練，適當(dāng)參加日常生活活動(dòng)，如鼓勵(lì)患者利用樓梯進(jìn)行上下樓活動(dòng)、手指關(guān)節(jié)活動(dòng)等。針對(duì)腦梗死認(rèn)知障礙的患者給予有關(guān)記憶力、定向力、執(zhí)行力等常規(guī)認(rèn)知功能訓(xùn)練，以上常規(guī)治療措施均能控制腦梗死病情，但在改善患者神經(jīng)功能等方面效果較差。本研究提出聯(lián)合丁苯酞軟膠囊治療腦梗死患者，通過(guò)改善局部腦缺血區(qū)域的側(cè)支循環(huán)，縮小腦缺血區(qū)域的梗死面積，進(jìn)而緩解腦水腫等并發(fā)癥情況，最終改善神經(jīng)細(xì)胞的能量代謝，促進(jìn)神經(jīng)功能和預(yù)后情況的改善。

腦梗死區(qū)域供血的中斷會(huì)造成腦部局部區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞出現(xiàn)不可逆性損傷、變性及壞死，病變進(jìn)展過(guò)程中伴有許多細(xì)胞因子的改變?？芍苯佑绊懩X缺血后TNF-α的水平，導(dǎo)致免疫細(xì)胞大量生成TNF-α。TNF-α可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，并通過(guò)免疫性作用致使神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞處于活化階段，進(jìn)而改善神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞生成更多的細(xì)胞因子，形成環(huán)式循環(huán)[14-15]。IL-18是一種由多肽鏈組成的血清內(nèi)免疫因子，可通過(guò)刺激T細(xì)胞、NK細(xì)胞分泌，致使T細(xì)胞不斷增殖，進(jìn)而導(dǎo)致TNF-α表達(dá)水平迅速升高，并刺激神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)活化，加速生成大量細(xì)胞因子。本研究結(jié)果表明，治療后，觀察組TNF-α、IL-18水平均顯著低于對(duì)照組，說(shuō)明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用丁苯酞軟膠囊治療能提高超氧化物歧化酶的活性[16]，提高清除氧自由基的水平，進(jìn)而改善腦缺血的灌注情況，保護(hù)缺血灌注損傷的腦組織。同時(shí)，有效抑制炎性介質(zhì)的釋放，減輕神經(jīng)細(xì)胞的過(guò)氧化作用，進(jìn)而改善腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，有效調(diào)控機(jī)體免疫反應(yīng)，降低TNF-α及IL-18等細(xì)胞因子水平。此外，有關(guān)研究認(rèn)為，NSE是神經(jīng)細(xì)胞損傷的特異性標(biāo)志，其濃度水平可間接反映神經(jīng)損傷的程度及范圍大小[17]。本研究結(jié)果表明，觀察組NSE顯著低于對(duì)照組，提示丁苯酞軟膠囊通過(guò)抑制線粒體細(xì)胞色素的釋放、降低花生四烯酸水平[18]及抑制谷氨酸的釋放等，有效抑制腦缺血后的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，最終改善腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞的損傷情況。

本研究結(jié)果表明，治療后，觀察組缺血低灌注區(qū)面積顯著小于對(duì)照組，這是因?yàn)槌Ｒ?guī)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用丁苯酞軟膠囊治療能促進(jìn)開放側(cè)支循環(huán)，有效解除腦微小血管的痙攣問題，同時(shí)，可抑制血小板的聚集，抗血栓形成，進(jìn)而有效改善腦缺血區(qū)的血液供應(yīng)情況。本研究結(jié)果表明，觀察組CBF、CBV顯著高于對(duì)照組，這是因?yàn)槎”教浤z囊中的活性成分為dl-3-正丁基苯酞[19]，藥物作用后可顯著增加腦缺血區(qū)腦血流量，改善腦缺血后患者的能量代謝，有助于重構(gòu)腦缺血區(qū)的血液微循環(huán)。丁苯酞在抑制血小板聚集和抗血栓形成的同時(shí)，穩(wěn)定斑塊，并通過(guò)提高腦梗死患者外周血管內(nèi)皮細(xì)胞水平，最大程度地促腦缺血區(qū)血管新生，修復(fù)血管內(nèi)皮，進(jìn)而改善腦缺血區(qū)微循環(huán)，提高缺血區(qū)局部血流量。研究表明，CBF在判斷腦缺血情況方面敏感性和特異性較高，而CBV的敏感性較低，特異性較高[20]。Bohner等[21]研究表明，CBV值下降與腦梗死面積存在一定相關(guān)性，本次研究結(jié)果中，丁苯酞軟膠囊治療后CBF、CBV值顯著上升，提示丁苯酞軟膠囊治療可顯著縮小患者腦梗死面積。

臨床上絕大多數(shù)腦梗死患者因治療不及時(shí)導(dǎo)致多種后遺癥出現(xiàn)，其中認(rèn)知障礙是常見后遺癥之一，可表現(xiàn)為記憶缺損、記憶力下降、思維邏輯障礙及回憶障礙等癥狀。同時(shí)，腦梗死患者的運(yùn)動(dòng)功能受到嚴(yán)重影響，無(wú)法獨(dú)立完成日常活動(dòng)。本研究顯示，治療后兩組MoCA評(píng)分均較治療前顯著升高，且觀察組顯著高于對(duì)照組。觀察組MoCA評(píng)分療效顯效率、有效率均顯著高于對(duì)照組。腦梗死患者出現(xiàn)認(rèn)知障礙是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果，包括神經(jīng)功能障礙、側(cè)支循環(huán)障礙、反復(fù)栓塞及腦缺血區(qū)低灌注等因素。本研究表明，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用丁苯酞軟膠囊治療，可恢復(fù)缺血區(qū)血流灌注，改善缺血腦區(qū)的微循環(huán)，避免腦缺血缺氧所導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)損傷后神經(jīng)功能的恢復(fù)[22]。本研究提示，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用丁苯酞軟膠囊治療，可顯著改善腦梗死患者認(rèn)知功能，這與靳玫等[23]的研究結(jié)論相符。

綜上所述，丁苯酞軟膠囊用于腦梗死患者治療中，能顯著改善梗死部位側(cè)支循環(huán)，改善血流灌注情況，恢復(fù)患者記憶運(yùn)動(dòng)功能。