腹腔熱灌注聯(lián)合全身靜脈化療在卵巢癌治療中的不良反應(yīng)評價

楊靜，汪洋，馮繡程，蔡紅兵

0 引言

卵巢癌是致死率排在首位的婦科腫瘤，確診時，75%患者已屬晚期[1]，腫瘤細胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery,CRS）加術(shù)后鉑類和紫杉類的聯(lián)合化療是晚期卵巢癌患者的標準治療方式。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy,HIPEC）是一種腹腔惡性腫瘤治療手段，常被用于消化道腫瘤發(fā)生腹膜腔轉(zhuǎn)移的治療，目前已逐漸應(yīng)用于婦科惡性腫瘤，特別是晚期卵巢癌的治療[2]。晚期卵巢癌多伴有腹膜腔轉(zhuǎn)移和腹腔積液，這一特點與消化道腫瘤相似，借鑒HIPEC在消化道腫瘤治療中的經(jīng)驗來預(yù)防和治療卵巢癌的腹腔轉(zhuǎn)移，已得到了越來越多的關(guān)注，其安全性和有效性也逐步得到證實[3-4]。

現(xiàn)階段我國對于HIPEC聯(lián)合靜脈化療是否會增加全身不良反應(yīng)發(fā)生的相關(guān)資料還不夠全面，HIPEC治療次數(shù)和化療藥物劑量的不同是否對卵巢癌治療的安全性有差異等目前尚不清楚。

本研究采用對照研究方法，在卵巢癌患者中行CRS+HIPEC并聯(lián)合全身靜脈化療，探討腹腔熱灌注化療治療卵巢癌是否會增加不良反應(yīng)的發(fā)生，為卵巢癌的腹腔熱灌注化療提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料收集

回顧性分析將我院2016年9月—2018年9月接受治療的163例卵巢癌患者的臨床資料，按照治療方法分為兩組：觀察組47例，所有患者腫瘤細胞減滅術(shù)后行腹腔熱灌注聯(lián)合全身靜脈化療，對照組116例，患者術(shù)后單純進行全身靜脈化療。

記錄每位研究對象術(shù)前最近一次及每周期化療前的血清CA125水平及血常規(guī)（白細胞、紅細胞、血小板、血紅蛋白計數(shù)）、凝血象（PT、APTT、D2聚體）、肝功能（谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶）、腎功能（肌酐、尿素氮、尿酸）、營養(yǎng)狀態(tài)（白蛋白、血糖、甘油三酯、膽固醇、鉀、鈣、鎂）等，評估每周期化療后患者惡心、嘔吐、腹痛等程度。

術(shù)后通過電話隨訪記錄患者生存狀況，終點事件為死亡，總生存期（overall survival,OS）從術(shù)后第1天開始至死亡為截點。隨訪截至2019年7月，隨訪截止后仍未發(fā)生終點事件的患者則將最后一次隨訪時間作為終點來計算OS。

1.2 治療方法

由婦科腫瘤醫(yī)生術(shù)中盡可能行最大程度CRS，并評估術(shù)后殘余瘤的大小。

滿意的CRS完成后，即行腹腔熱灌注化療。采用廣州保瑞醫(yī)療技術(shù)有限公司生產(chǎn)的BR-TRG-II型體腔熱灌注治療系統(tǒng)進行腹腔熱灌注化療。將兩根進水管分別放置于兩側(cè)膈肌下方，兩根出水管分別放置于左右髂窩。將3 000 ml 0.9%氯化鈉溶液注入無菌化療袋中，調(diào)配好化療液，置入化療儀中加熱，達預(yù)定溫度后（43±0.5℃），通過輸出泵注入腹腔，實現(xiàn)熱灌注化療?；熕幬镆话氵x擇洛鉑（Lobaplatin,D219466,LBP）50 mg/m2，總的化療時間為60 min。

觀察組患者手術(shù)當天、術(shù)后第3天和第5天共進行3次腹腔熱灌注化療，術(shù)后7～10天進行全身靜脈化療；對照組患者術(shù)后7～10天開始行全身靜脈化療?；煼桨笧橐糟K類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，每21天為1周期?；熐昂蟪Ｒ?guī)行止吐、保肝、水化、利尿治療以減輕化療不良反應(yīng)。

1.3 不良反應(yīng)評價

不良反應(yīng)按常見不良事件評價標準（CTCAE）5.0版分為1～5級。其中，1～2級代表輕度不良反應(yīng)；3～4級代表嚴重不良反應(yīng)，極易導致治療風險增大甚至危及生命；5級代表與不良事件相關(guān)的死亡。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料采用率（%）表示,采用χ2檢驗研究兩個分類參數(shù)之間的相關(guān)性；采用Cox回歸模型進行多因素分析，Kaplan-Meier法描繪生存曲線，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基線情況對比

觀察組和對照組臨床一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可以進行后續(xù)比較，見表1。

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率對比

對兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率進行比較，觀察組低蛋白血癥發(fā)生率高于對照組，而白細胞減少、血小板下降、腹脹及腹痛發(fā)生率低于對照組，其余不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學意義，此外，在兩組3～4級不良反應(yīng)中，如貧血、白細胞減少、低蛋白血癥、低鉀血癥和低鈣血癥的發(fā)生率之間比較，差異也無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。

2.3 腹腔熱灌注化療次數(shù)對不良反應(yīng)的影響

不同熱灌注次數(shù)患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，灌注次數(shù)＞2次時，D2聚體升高、低鈣血癥、血糖升高和惡心嘔吐的發(fā)生率升高，其余不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計學意義，見表3。

2.4 不良反應(yīng)對患者生存預(yù)后的影響

截至2019年7月，觀察組47人中死亡11人，存活33人，失訪3人，發(fā)生終點事件（死亡）的概率是23.40%，中位生存時間為20月，生存時間為5～34（20.51±7.68）月；對照組死亡34人，存活73人，失訪9人，中位生存時間為21月，生存時間為8～33（20.11±5.56）月，死亡的概率是29.31%。兩組患者生存曲線見圖1，總生存率差異無統(tǒng)計學意義（P=0.15）。

表1 兩組患者基本臨床病理特征 (n(%))Table 1 Major clinicopathological characteristics of two groups (n(%))

為明確腹腔熱灌注治療后的不良反應(yīng)對卵巢癌患者生存情況的影響，將觀察組47例患者的貧血、白細胞減少、血小板減少、低蛋白血癥、低鉀血癥、低鈣血癥、血糖增高、肝腎功能異常、腹痛腹脹、惡心等不良反應(yīng)納入Cox回歸模型，分析以上因素對OS的影響。結(jié)果顯示，未發(fā)生貧血和輕度貧血的患者生存狀況要優(yōu)于重度貧血的患者（P=0.037），未發(fā)生低蛋白血癥或僅有輕度低蛋白癥的患者和發(fā)生嚴重低蛋白血癥患者的生存狀況有明顯差異（P=0.025），其余不良反應(yīng)的發(fā)生對患者整體生存率沒有顯著影響（P＞0.05），見圖2。

3 討論

卵巢癌是婦科生殖系統(tǒng)惡性腫瘤中病死率最高的疾病，在疾病相關(guān)死亡率中位居惡性腫瘤第5位，且5年生存率不超過20%[5]，并且初始治療結(jié)束后，近75%的患者會出現(xiàn)疾病復發(fā)[6]。HIPEC的本質(zhì)是在精準恒溫、循環(huán)灌注、充盈腹腔的基礎(chǔ)上給予腹腔化療，在婦科腫瘤的治療中主要應(yīng)用于晚期卵巢癌[7]。與單純腹腔化療相比，HIPEC具有操作高度標準化、腫瘤負擔最低化、藥物接觸最優(yōu)化、熱療化療協(xié)同化等優(yōu)點。目前應(yīng)用于卵巢癌HIPEC治療的藥物主要是順鉑、卡鉑及奧沙利鉑等。順鉑的耳、腎、神經(jīng)及胃腸道等不良反應(yīng)顯著，奧沙利鉑和卡鉑的灌注溶液需用5%葡萄糖液，術(shù)中可引起血糖升高，熱效應(yīng)也會增強順鉑、卡鉑和奧沙利鉑的細胞毒性[8]，這些不足之處限制了其在腹腔灌注化療中的應(yīng)用。本研究選用的洛鉑是第三代鉑類抗癌藥物，其作用與第一代順鉑和第二代卡鉑相當，特別是與順鉑沒有交叉耐藥，而毒性與卡鉑相似。另外洛鉑對腫瘤敏感、分子量大、溶解度好，在0.9%氯化鈉溶液中穩(wěn)定。因此，從理論上來看，洛鉑腹腔熱灌注化療能提高化療的療效。目前臨床用于卵巢癌HIPEC治療的洛鉑劑量為50 mg/m2[7]，但其是否會增加患者的全身不良反應(yīng)暫沒有明確報道，這也是本次研究的重點。

表2 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率對比 (n(%))Table 2 Comparison of incidence of adverse reactions between two groups (n(%))

表3 觀察組不同灌注次數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生率對比 (n(%))Table 3 Comparison of adverse reactions in observation group with different cycles of HIPEC (n(%))

圖1 觀察組與對照組患者OS比較Figure 1 Comparison of overall survival between two groups

圖2 貧血和低蛋白血癥對觀察組患者OS的影響Figure 2 Effect of anemia and hypoproteinemia on OS of observation group

文獻報道HIPEC治療后近期常見的并發(fā)癥和不良反應(yīng)主要有低蛋白血癥、貧血、白細胞減少、腎功能異常、凝血功能障礙以及消化道癥狀等[9-11]，這與本研究結(jié)果基本一致。由于腹腔熱灌注特殊的治療方式，反復引流易導致患者體液丟失引起低蛋白血癥，但兩組患者3～4級低蛋白血癥和其他嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。因此，我們認為腹腔熱灌注化療聯(lián)合全身靜脈化療并不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生，尤其是嚴重不良反應(yīng)。這一結(jié)果與美國外科醫(yī)師學會國家外科質(zhì)量改進計劃（ACS NSQUIP）數(shù)據(jù)庫等多項研究的結(jié)論一致[4,12]。

此外，Hotouras等對HIPEC在復發(fā)性卵巢癌中的應(yīng)用進行了系統(tǒng)評價，認為接受過HIPEC治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率在13.3%～100%之間，3～4級嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率始終在12%～30%之間[13]。也有研究表明，CRS聯(lián)合HIPEC治療的不良反應(yīng)平均發(fā)生率為33%左右[12]，3～4級嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率在12.6%～40%之間[11]，HIPEC聯(lián)合全身靜脈化療的病例中，也有8%～31%出現(xiàn)3～4級不良反應(yīng)[14]。而本研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌患者中行CRS+HIPEC并聯(lián)合全身靜脈化療，各項不良反應(yīng)的發(fā)生率在2.13%～91.49%之間，平均發(fā)生率約為37.94%，其中，3～4級嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生率為0～23.4%。另有研究[15]表明，CRS+HIPEC可延長卵巢癌腹膜癌患者的總生存期，安全可行。

本研究發(fā)現(xiàn)，對于同樣接受腹腔熱灌注治療的患者來說，進行腹腔熱灌注≤2次或者＞2次對大部分不良反應(yīng)的發(fā)生沒有顯著影響，但熱灌注次數(shù)增加時，會提高D2聚體升高、低鈣血癥、血糖升高和惡心嘔吐的發(fā)生率。有研究發(fā)現(xiàn)，惡心嘔吐的發(fā)生率會隨著化療周期的增加而遞增[16]，化療次數(shù)和藥物本身也會增加凝血功能障礙的發(fā)生風險[17]。此外，有研究證實，手術(shù)創(chuàng)傷應(yīng)激誘發(fā)機體分泌兒茶酚胺、皮質(zhì)醇和炎性介質(zhì)等胰島素拮抗因子，促使血糖增高，持續(xù)的血糖升高伴隨著不良預(yù)后及死亡率風險的增加[18]。腹腔熱灌注次數(shù)增加會導致患者的應(yīng)激次數(shù)增加，因此，對于接受腹腔熱灌注治療的患者，要注重血糖變化，以改善患者的高血糖及其生存狀態(tài)。

蔣川等對多項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，HIPEC治療卵巢癌比單純靜脈化療的生存率要高[19]。這一結(jié)論未能在本研究中證實，可能與本研究納入的HIPEC病例數(shù)較少，導致結(jié)果可能存在偏倚。本研究通過分析卵巢癌患者的生存狀況，雖然并不能認為腹腔熱灌注化療能提高患者的生存率，但可以發(fā)現(xiàn)觀察組的整體生存情況仍稍優(yōu)于對照組，這也為腹腔熱灌注化療應(yīng)用于卵巢癌治療提供一定的支持依據(jù)。此外，分析不良反應(yīng)對觀察組患者生存狀況的影響時，雖然除重度貧血外，其余不良反應(yīng)均不能明顯影響卵巢癌患者生存率，但仍需引起重視。

總之，卵巢腫瘤細胞減滅術(shù)后行腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療并不會增加不良反應(yīng)、尤其是嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生，但也存在低蛋白血癥發(fā)生率高的特點，需要加強關(guān)注和及時處理。