基于Web of Science數(shù)據(jù)庫的腫瘤乏氧文獻科學計量學分析

劉明，施樹珍，盧存存，高亞，蔡依彤，田金徽,,3

0 引言

乏氧又稱組織缺氧，是組織細胞內氧氣的供需不平衡所致，分為慢性缺氧和急性缺氧，它會造成組織細胞的生物功能缺陷[1]。一般來說，正常人體能通過自身調節(jié)使組織耗氧量與血流量相匹配從而避免組織細胞缺氧的發(fā)生[2]。但因腫瘤組織不具備正常的生理機能，出現(xiàn)乏氧細胞十分常見[3]。現(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤乏氧是引起癌癥治療耐受尤其是放療耐受的主要原因之一[4-5]。近年也有研究表明腫瘤乏氧與癌癥的惡性程度、遠處轉移及再次復發(fā)存在密切關系[6-10]。因此，腫瘤乏氧成為了人類戰(zhàn)勝癌癥的巨大阻礙，但同時也為創(chuàng)新腫瘤療法提供了重要機遇[11]。所以，探索腫瘤乏氧的研究進展和前沿熱點具有重大的臨床與科研指導意義。

科學計量學基于數(shù)學、統(tǒng)計學等學科，利用可視化及網(wǎng)絡相關技術等探究某一領域的歷史發(fā)展和前沿熱點，并構建該領域的整體發(fā)展概況與知識圖譜[12-14]。目前尚未見腫瘤乏氧研究的相關科學計量學分析。因此，本文通過系統(tǒng)檢索Web of Science（WOS）數(shù)據(jù)庫中腫瘤乏氧研究相關文獻，分析腫瘤乏氧的發(fā)展現(xiàn)狀及前沿熱點，以期為從事腫瘤乏氧的科研工作者、臨床醫(yī)生和患者提供借鑒與參考。

1 材料與方法

1.1 文獻檢索及數(shù)據(jù)來源

本文以WOS數(shù)據(jù)庫核心合集為數(shù)據(jù)源，兩位作者分別收集相關檢索詞，制定檢索策略；而后核對并討論，意見不統(tǒng)一時，通過第三位作者裁定，并制定最終的檢索策略。具體檢索策略如下：（TS=（neoplasia* OR neoplasm* OR tumor OR tumors OR tumour OR tumours OR cancer OR cancers OR malignant OR malignants OR malignancy OR malignancies OR phyma OR phymas OR sarcoma OR sarcomas OR sarcoid OR sarcoids）AND TS=（"oxygen deficiency" OR "deficiency oxygen" OR"deficiencies oxygen" OR "oxygen deficiencies" OR hypoxemia OR anoxia OR anoxemia OR "oxygen deficit" OR "oxygen want" OR pneumatorexis OR oxygen-poor OR "oxygen poor"））OR（TS=（"tumor hypoxia" OR "hypoxia tumor" OR "hypoxias tumor"OR "tumor hypoxias" OR "tumor cell hypoxia" OR"cell hypoxia tumor" OR "cell hypoxias tumor" OR"hypoxia tumor cell" OR "hypoxias tumor cell" OR"tumor lack oxygen" OR "tumor cell hypoxias" OR"tumour hypoxia" OR "hypoxia tumour" OR "hypoxias tumour" OR "tumour hypoxias" OR "tumour cell hypoxia" OR "cell hypoxia tumour" OR "cell hypoxias tumour" OR "hypoxia tumour cell" OR "hypoxias tumour cell" OR "tumour lack oxygen" OR "tumour cell hypoxias" OR "cancer hypoxia" OR "hypoxia cancer" OR "hypoxias cancer" OR "cancer hypoxias" OR"cancer cell hypoxia" OR "cell hypoxia cancer" OR"cell hypoxias cancer" OR "hypoxia cancer cell" OR"hypoxias cancer cell" OR "cancer lack oxygen" OR"cancer cell hypoxias"））。初步檢索完成后，按納入標準納入文獻。納入標準：（1）文獻發(fā)表時間為建庫至2018年12月31日，包括在線優(yōu)先發(fā)表文獻；（2）文獻類型為“ARTICLE”和“REVIEW”；（3）文獻內容與腫瘤乏氧相關。排除標準：（1）會議論文、信件及評論等文獻；（2）研究主題與腫瘤乏氧無關者。文獻的篩選由兩組人員分別在網(wǎng)頁上進行，核對并通過討論或通過第三組人員處理不一致意見。為避免數(shù)據(jù)庫更新引起的誤差，所有數(shù)據(jù)檢索、篩選及下載在2019年4月15日完成。

1.2 數(shù)據(jù)分析

利用WOS數(shù)據(jù)庫的在線分析功能對檢索結果的年份、國家、機構、作者及來源期刊進行統(tǒng)計分析。同時利用CiteSpace5.4.R1軟件分別構建國家、機構、作者各自的合作網(wǎng)絡以及參考文獻的共被引網(wǎng)絡；利用VOSviewer 1.6.10軟件統(tǒng)計分析并構建關鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡。并利用Excel 2016統(tǒng)計分析腫瘤乏氧研究的年發(fā)表量、國家（包括H指數(shù)：通過計算國家的學術產出數(shù)量和被引數(shù)來衡量其影響力的一個指標）、機構、期刊、作者、關鍵詞的頻次和引文情況。相關參數(shù)設定：（1）CiteSpace 5.4.R1軟件：時間限定為1980—2018年，時間切片設置為1年，只提取分析結果的前20%成圖，其余參數(shù)均為默認值。（2）VOSviewer 1.6.10軟件：僅提取共現(xiàn)次數(shù)前100的關鍵詞構建關鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡圖。

2 結果

2.1 年發(fā)文量分析結果

共獲得腫瘤乏氧研究文獻4 933篇。從整體上看，年發(fā)文量呈增多趨勢。前10年的發(fā)文量均未超過10篇，1991年發(fā)文量增至38篇，之后年均增加約12篇，2018年的年發(fā)文量達420篇，利用趨勢線二項式擬合預測2020年發(fā)表文獻在440篇左右，見圖1。

圖1 腫瘤乏氧研究數(shù)量變化趨勢Figure 1 Publication outputs and growth forecast in tumor hypoxic research

2.2 國家和機構合作關系網(wǎng)絡分析結果

共有來自84個國家的3 604個機構參與了腫瘤乏氧研究。各國家之間的合作關系強度不一。其中代表美國、英國、加拿大的節(jié)點外圈為紫色，表明具有很強的中介中心性；代表中國的節(jié)點為紅、黃色，表明中國最近幾年參與發(fā)文較多，見圖2A。圖2B顯示了各機構之間合作關系緊密。其中代表多倫多大學、牛津大學、賓夕法尼亞大學的節(jié)點外圈為紫色，表示這些機構具體較強的中介中心性。代表中國科學院的節(jié)點為紅、黃色，表示最近幾年參與發(fā)文多。

發(fā)文量位列前5位的國家分別是美國、中國、英國、德國和日本，發(fā)文量位列前5位的機構分別是多倫多大學、斯坦福大學、牛津大學、杜克大學和斯隆凱特林癌癥研究中心。發(fā)文量前10的國家、機構及數(shù)量見表1。

2.3 發(fā)文量前5位國家的H指數(shù)及文獻被引情況分析結果

美國的H指數(shù)最高、總被引次數(shù)最多（H指數(shù)=136,n=87 669），中國發(fā)文總數(shù)第二，但H指數(shù)在5位國家中最低（H指數(shù)=52）。均被引次數(shù)最多的是德國（n=54.56）。發(fā)文量前5位國家腫瘤乏氧研究總被引、均被引及H指數(shù)對比分析結果，見圖3。

圖2 國家(A)和機構(B)合作關系網(wǎng)絡圖Figure 2 Network map of countries(A) and institutions(B)

2.4 作者合作關系和來源期刊分析結果

共20 157位作者參與發(fā)文。由圖4可知，參與腫瘤乏氧研究的各作者之間存在強度不一的合作關系。較大的幾個節(jié)點中心為綠色，往外漸變?yōu)榧t色，外圈為紫色，表示這些作者一直從事腫瘤乏氧的研究，且具有高度的中介中心性。其中，前3位作者分別是Vaupel P（n=82,1.66%）、Harris AL（n=70,1.42%）、Dewhirst MW（n=58,1.18%）。左下角紅、黃色節(jié)點代表的作者來自中國，內部間合作關系密切，其中Liu Z（劉莊教授）參與發(fā)文最多。突發(fā)檢測（紅色）顯示Bussink J、Lambin P、Supuran CT、Wouters BG、Wilson WR等近期較活躍，參與發(fā)文多。4 933篇文獻分別刊載于1 240種不同的期刊上，位列前3位的期刊分別是International Journal of Radiation Oncology Biology Physics（n=175,IF2017=5.554）、Cancer Research（n=144,IF2017=9.13）和Radiotherapy Oncology（n=114,IF2017=4.942）。

表1 發(fā)文量前10位國家和機構信息一覽表Table 1 Top 10 countries and institutions contributed to publications about tumor hypoxic research

圖3 發(fā)文量前5位國家腫瘤乏氧研究總被引、均被引及H指數(shù)對比分析Figure 3 Citation (all,median) and H-index of tumor hypoxic research in top 5 countries

2.5 被引文獻分析結果

共被引次數(shù)最多的前3篇文獻分別是“Wilson WR,2011,Nat Rev Cancer,V11,P393（n=272）”、“Hockel M,2001,Jnci J Natl Cancer I,V93,P266（n=228）”和“Semenza GL,2003,Nat Rev Cancer,V3,P721（n=209）”。被引次數(shù)最多的10篇文獻見表2。

圖4 作者合作網(wǎng)絡關系圖Figure 4 Network map of authors cooperation

圖5呈現(xiàn)了腫瘤乏氧研究參考文獻的共被引情況，最大的幾個節(jié)點外圈為紫色，代表被引次數(shù)多且具較大的中介中心性。Wilson WR,2011,Nat Rev Cancer,V11,P393這篇文獻的節(jié)點最大（紅、黃色），表示近年被大量引用。Chen Q,2016,Adv Mater,v28,P7129等文獻單獨形成一個共被引網(wǎng)絡。

表2 參考文獻共被引次數(shù)最多的10篇文獻Table 2 Top 10 co-cited references in tumor hypoxic research

圖5 參考文獻共被引網(wǎng)絡關系圖Figure 5 Network map of co-cited references

2.6 關鍵詞共現(xiàn)關系分析結果

利用VOSviewer 1.6.10分析納入文獻的關鍵詞，共獲得15 844個關鍵詞，抽取共現(xiàn)次數(shù)前100位關鍵詞進行聚類分析發(fā)現(xiàn)關鍵詞聚為4類，見圖6：紅色聚類與腫瘤乏氧細胞與因子相關，藍色聚類與腫瘤乏氧治療相關，黃色聚類與腫瘤乏氧預后相關，綠色聚類與腫瘤乏氧診斷相關。對同一概念不同表達形式的關鍵詞進行合并，同時排除無實際意義的表達（如tumor hypoxia、hypoxia等）。其中radiotherapy（782）、PET（Positron Emission Tomography）（689）、expression（614）、cells（473）和angiogenesis（466）等共現(xiàn)次數(shù)居前5位，代表該領域的研究前沿與熱點。

3 討論

根據(jù)文獻的年發(fā)表量分析發(fā)現(xiàn)，文獻量以1991年為界明顯分為兩個時段。此前研究極少，表明腫瘤乏氧尚未引起足夠重視。此后年發(fā)表量保持15%左右增速，表明腫瘤乏氧的關注度越來越高。對國家和機構分析發(fā)現(xiàn)，歐美國家和機構參與發(fā)文最多，且發(fā)表的文獻質量較高（H指數(shù)、總被引、均被引均領先），尤以美國及該國家大學為主。中國發(fā)文總量領先、被引率高，最近幾年發(fā)文尤多，以中國科學院為代表，表明國內在腫瘤乏氧領域起步晚，但是發(fā)展速度快，為腫瘤乏氧的研究作出了巨大貢獻。歐美國家及機構注重彼此間的合作，尤其是美國、英國與加拿大，及加拿大的多倫多大學、英國的牛津大學與美國的賓夕法尼亞大學，強于亞洲地區(qū)的國家與機構。

期刊分析發(fā)現(xiàn)前10種期刊刊文量占19.48%，而刊文量超過10篇的期刊僅占7.9%，超過50%的期刊只刊載1篇文獻。表明腫瘤乏氧文獻集中刊載于少數(shù)期刊上，但分布較廣，與其他學科交叉較多。前10位期刊中，期刊Oncotarget未被SCI收錄，其他9個平均影響因子（IF2017）達6.357。50%以上的期刊影響因子在5以上，Clinical Cancer Research（IF2017=10.199）影響因子超過10。表明腫瘤乏氧的文獻質量高、被關注度強。參與發(fā)文作者中，前10位作者人均發(fā)文超過53篇，發(fā)文占總量的10.83%，他們來自歐美國家，彼此之間合作度強，且專注于腫瘤乏氧研究，成果豐厚，在腫瘤乏氧領域具有重要地位。僅10%的作者發(fā)文超過10篇，77.94%的作者僅參與發(fā)表1篇文獻。表明參與腫瘤乏氧研究者較多，但專注腫瘤乏氧者仍偏少。突發(fā)性檢測發(fā)現(xiàn)很多作者在近5年非?；钴S，表明腫瘤乏氧在持續(xù)吸引研究者的關注。對前3位作者發(fā)文主題分析發(fā)現(xiàn)，Vaupel P（慕尼黑工業(yè)大學放射腫瘤學和放射治療系）主要從事于腫瘤乏氧與放療的研究[15-16]。Harris AL工作于牛津大學腫瘤學系，致力于腫瘤乏氧的分子生物學研究[17-18]。Dewhirst MW是杜克大學醫(yī)學院的放射腫瘤系教授，從事腫瘤放療的研究[19]。他們都從事于腫瘤乏氧的基礎性研究，科研能力強，是合作的理想人選。目前國內參與發(fā)文最多的是蘇州納米科技協(xié)同創(chuàng)新中心的劉莊教授，其近年來從事生物材料與腫瘤納米技術研究，圍繞腫瘤診療中的若干挑戰(zhàn)性問題，發(fā)展了一系列新型納米探針用于體外生物檢測與活體分子影像，并探索了多種基于納米技術和生物材料的腫瘤光學治療、放射治療與免疫治療新策略[20]。

引文分析發(fā)現(xiàn)，形成單獨網(wǎng)絡的高被引文獻大多由劉莊教授團隊發(fā)表，多數(shù)為納米材料與腫瘤乏氧關系的研究，多數(shù)被引是國內作者所為，與國外文獻共被引關系弱[20]。Wilson WR（奧克蘭大學的癌癥研究中心）2011年發(fā)表在Nature Reviews Cancer（IF2017=42.784）上的一篇腫瘤乏氧治療的文獻共引次數(shù)最多[21]，尤其是近幾年被大量引用，表明腫瘤乏氧治療近期受到大量的關注。另外被引次數(shù)較多的2篇文獻分別由Hockel M和Semenza GL研究團隊撰寫發(fā)表，其中前篇研究旨在明確腫瘤乏氧的定義，后篇研究探索了缺氧誘導因子1在乏氧腫瘤治療中的價值[2,22]；表明乏氧的診斷及乏氧因子吸引著研究者的注意力。

圖6 關鍵詞共現(xiàn)和聚類關系網(wǎng)絡圖Figure 6 Network map of cooccurrence keywords

出現(xiàn)次數(shù)前100位關鍵詞，頻次均大于66次。前5位關鍵詞出現(xiàn)次數(shù)在460次以上，分別是放療、PET、細胞、表達及血管生成，4個聚類分別關于腫瘤乏氧因子、乏氧診斷與治療、乏氧預后；這些都是腫瘤乏氧的研究前沿熱點。如，Vaupel曾在2018年提出缺氧誘導因子-1a（HIF-1a）在腫瘤靶向與免疫治療中的重要意義[23]。乏氧的檢測一直以來受到廣泛的關注[24]，近年來研究已經證實PET聯(lián)合各種示蹤劑能夠準確診斷腫瘤乏氧而輔助治療[25]。目前，公認的克服腫瘤乏氧的方法有：（1）直接或間接增加腫瘤組織的含氧量[26-27]；（2）乏氧增敏劑能夠提高放療效果，如：2-硝基咪唑[28]；（3）生物還原劑能夠增強藥物對乏氧細胞的殺傷力，如1,2,4苯并三嗪[29]；（4）近年來研究發(fā)現(xiàn)巖藻聚糖二氧化錳納米粒子（Fucoidan-Manganese Dioxide Nanoparticles）能夠促進腫瘤乏氧區(qū)的血管生成、改善缺氧而增強放療療效，用于治療耐藥胰腺癌的潛力巨大[30]。探索發(fā)現(xiàn)乏氧因子與癌癥轉移的關系能早期診斷癌癥的轉移，且相關因子有可能成為治療的靶點[31]?？傊?，目前研究者正努力的利用現(xiàn)代科技（如納米技術）探索腫瘤乏氧的真相，尤其是在診斷與治療領域。

本文首次從腫瘤乏氧文獻的國家、機構、期刊、作者、參考文獻、關鍵詞等多方面系統(tǒng)的分析了腫瘤乏氧研究領域的發(fā)展現(xiàn)狀與前沿熱點。但本研究仍存在一定的局限性：（1）只分析了WOS數(shù)據(jù)庫核心合集收錄的腫瘤乏氧研究相關文獻，可能導致在數(shù)據(jù)源選擇上存在一定偏倚。（2）結果雖已經過仔細核對，但仍存在作者重名的可能性。

綜上所述，歐美發(fā)達國家在腫瘤乏氧研究領域處于領先，腫瘤乏氧的診斷與治療仍是難題，尤其是如何克服乏氧引起的耐藥，腫瘤乏氧研究者和研究機構應該合作開展研究。