中醫(yī)藥延緩第一代EGFR-TKIs耐藥時(shí)間的優(yōu)勢(shì)人群特征的研究

高瑞珂 吳 喆 李 杰 張瀟瀟 朱廣輝

中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院腫瘤科，北京 100053

[關(guān)鍵字] 中醫(yī)藥；非小細(xì)胞肺癌；優(yōu)勢(shì)人群；靶向藥物

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸酶抑制劑（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFRTKIs）為目前晚期非小細(xì)胞肺癌的重要治療手段，可有效治療EGFR 突變陽性的非小細(xì)胞肺癌患者，目前已有3 代EGFR-TKIs 在臨床中使用，但服用第1 代EGFR-TKIs 治療的患者，在9～12 個(gè)月后即產(chǎn)生耐藥[1]，第2 代EGFR-TKIs 對(duì)第1 代藥物耐藥沒有好的療效[2]，第3 代EGFR-TKIs 針對(duì)耐藥后出現(xiàn)T790M 突變患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)61%，中位無進(jìn)展生存（PFS）時(shí)間為9.6 個(gè)月[3]，且耐藥仍是第3 代TKIs 面臨的問題，因此耐藥成為靶向藥物治療之瓶頸。在既往的研究中已發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥具有減輕EGFR-TKIs 毒副作用、延長(zhǎng)耐藥發(fā)生時(shí)間的作用[4]，但中醫(yī)藥發(fā)揮作用的人群特征是哪些尚不明確。本研究擬通過對(duì)服用EGFR-TKIs 及中藥的患者進(jìn)行回顧性分析，探討中醫(yī)藥延緩EGFR-TKIs 耐藥時(shí)間的優(yōu)勢(shì)人群特征，為中醫(yī)藥臨床定位精準(zhǔn)化提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；仡櫺允占?006 年1 月—2017 年12 月于我院進(jìn)行住院治療，出院后繼續(xù)于我院門診行中醫(yī)藥治療的非小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌帶瘤患者；②同時(shí)接受第1 代EGFR-TKIs 靶向藥物和中醫(yī)藥治療≥1 個(gè)月，且在患者生存期內(nèi)觀察到疾病進(jìn)展；③年齡18～80 歲；④可隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期或哺乳期婦女，精神病；②有嚴(yán)重、未控制的器質(zhì)性病變或感染，如失代償?shù)男摹⒎?、腎功能衰竭等；③資料不全。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015 年版）》[5]執(zhí)行；參照《AJCC 第7 版標(biāo)準(zhǔn)》[6]進(jìn)行分期；病理分型、病理分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照《WHO（2015）肺腫瘤組織學(xué)分類》[7]執(zhí)行；中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《惡性腫瘤中醫(yī)診療指南》[8]執(zhí)行。

1.3 研究方法

制訂病例觀察表，查閱住院及門診病例，嚴(yán)格按照納入、排除標(biāo)準(zhǔn)收集整理合格病例資料，填寫紙質(zhì)版病例觀察，建立病例資料數(shù)據(jù)庫。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，生存期數(shù)據(jù)采用中位數(shù)[95%置信區(qū)間（CI）]表示，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 分析法進(jìn)行單因素生存分析，對(duì)生存期進(jìn)行估算，應(yīng)用Cox 模型進(jìn)行多因素分析。以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 單因素生存分析結(jié)果

本研究共納入90 例患者，隨訪至2018 年3 月，平均年齡（62.44±11.37）歲；PFS 時(shí)間的范圍為1～84 個(gè)月，中位PFS 時(shí)間為9.6 個(gè)月（95%CI：8.23～10.97）；單因素分析顯示性別、煙酒史、腫瘤解剖部位、病理類型、有無肝轉(zhuǎn)移、有無腎上腺轉(zhuǎn)移、有無肺不張、服用EGFR-TKIs 后是否出現(xiàn)不良反應(yīng)、服用EGFR-TKIs 藥物前中醫(yī)證型與患者的預(yù)后相關(guān)（P ＜0.05）。見表1。

表1 單因素生存分析結(jié)果

2.2 多因素Cox 回歸分析

為排除各預(yù)后因素間的相互混雜，將上述因素進(jìn)行Kaplan-Meier 單因素生存分析中具有陽性意義的因素進(jìn)行多因素Cox 回歸分析，評(píng)價(jià)影響PFS 時(shí)間的預(yù)后因素，結(jié)果顯示篩選最佳模型包括5 個(gè)變量（氣陰兩虛證、肺脾氣虛合氣陰兩虛證、服用靶向藥物后出現(xiàn)不良反應(yīng)、解剖部位、腎上腺轉(zhuǎn)移）。氣陰兩虛證、肺脾氣虛合氣陰兩虛證、腎上腺轉(zhuǎn)移的回歸系數(shù)＞0，其危險(xiǎn)度的P ＜0.05，故均為預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。服用EGFR-TKIs 后出現(xiàn)不良反應(yīng)、解剖部位的回歸系數(shù)<0，其危險(xiǎn)度的P ＜0.05，故均為預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素。肺脾氣虛、痰濕瘀阻證的回歸系數(shù)<0，雖其危險(xiǎn)度的P ＞0.05，并非預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)因素，但相對(duì)其他證型而言，此證型是唯一可降低患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的證型。見表2。

表2 多因素Cox 回歸分析

3 討論

過去的20 年中，分子靶向藥物迅速發(fā)展，EGFRTKIs 藥物可有效改善患者PFS 時(shí)間，但耐藥問題不可避免[9-12]。中醫(yī)藥可減低EGFR-TKIs 藥物耐藥的風(fēng)險(xiǎn)[13]，延長(zhǎng)PFS 時(shí)間，并降低患者的不良反應(yīng)發(fā)生率[14]。

既往研究提出腺癌、不吸煙、女性患者為EGFRTKIs 優(yōu)勢(shì)人群[15]。ECOG 評(píng)分、特殊部位的轉(zhuǎn)移（肝、骨、腦）、腫瘤負(fù)荷等亦可能與治療效果和預(yù)后相關(guān)[16-18]，但上述研究的患者均單純使用EGFR-TKIs 藥物。本研究發(fā)現(xiàn)服用EGFR-TKIs 后是否出現(xiàn)不良反應(yīng)、是否出現(xiàn)腎上腺轉(zhuǎn)移、中央型或周圍型肺癌為肺癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素?？紤]可能因本課題入組病例均為中醫(yī)藥聯(lián)合靶向藥物治療患者，與上述研究納入人群不同。靶向藥物不良反應(yīng)與生存期關(guān)系研究中發(fā)現(xiàn)，服用厄洛替尼無皮疹的患者與Ⅱ～Ⅳ期患者的總生存率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]。厄洛替尼的回顧性研究的生存分析顯示[20]有皮疹較無皮疹的患者有更長(zhǎng)的PFS及OS 時(shí)間。本研究發(fā)現(xiàn)服用EGFR-TKIs 后出現(xiàn)不良反應(yīng)為預(yù)后保護(hù)因素，但因入組人群服用的EGFRTKIs 除厄洛替尼的患者外，也包含服用吉非替尼、?？颂婺岬幕颊?，且所有患者均有中醫(yī)藥干預(yù)，加之入組病例較少，因此并未發(fā)現(xiàn)具體不良反應(yīng)類型與預(yù)后的關(guān)系。腎上腺為晚期肺癌常見的轉(zhuǎn)移部位之一，即使通過外科手術(shù)切除轉(zhuǎn)移病灶，腎上腺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后亦差[21-22]。周圍型肺癌10 年生存率高于中央型肺癌患者[23]。本研究亦發(fā)現(xiàn)無腎上腺轉(zhuǎn)移、周圍型肺癌患者的PFS 時(shí)間長(zhǎng)于有腎上腺轉(zhuǎn)移、中央型肺癌的患者，且為影響預(yù)后的獨(dú)立因素。

另外中醫(yī)優(yōu)勢(shì)證型方面的研究，封佳莉等[24]認(rèn)為中醫(yī)藥干預(yù)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，脾腎兩虛證患者的生存期優(yōu)于其他證型。納入使用EGFR-TKIs治療的晚期非小細(xì)胞肺癌并伴有EGFR 19Del 或EGFR L858R 突變的患者的研究發(fā)現(xiàn)脾虛痰濕證可能是EGFR-TKIs 治療的優(yōu)勢(shì)因素[25]。本研究認(rèn)為肺脾氣虛合痰濕瘀阻證可能為中醫(yī)藥聯(lián)合EGFR-TKIs治療晚期非小細(xì)胞肺癌患者的優(yōu)勢(shì)證型，考慮因本研究納入人群與上述研究納入人群不同，且辨證分型參考標(biāo)準(zhǔn)不同所致。

總之，中醫(yī)藥延緩第一代EGFR-TKIs 耐藥時(shí)間的優(yōu)勢(shì)人群特征可能為周圍型肺癌、無腎上腺轉(zhuǎn)移、服用靶向藥物前出現(xiàn)肺脾氣虛合痰濕瘀阻證，但因本研究的樣本量少，且為回顧性研究，無單純服用EGFRTKIs 對(duì)照組，所得結(jié)論難以作為最終的結(jié)論，需大樣本、前瞻性、對(duì)照研究繼續(xù)加以驗(yàn)證。