奧氮平所致代謝綜合征與血清IL-6 水平及認(rèn)知功能的關(guān)系

盧衛(wèi)紅 文萬軍 王衛(wèi)平 唐 偉 張 毅 張 晨▲

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心精神科，上海 200030；2.廣東省韶關(guān)市粵北第三人民醫(yī)院精神科，廣東韶關(guān) 512200；3.浙江省金華市第二醫(yī)院精神科，浙江金華 321016；4.浙江省溫州市康寧醫(yī)院精神科，浙江溫州 325000

精神分裂癥是一種高復(fù)發(fā)率、高致殘率的慢性遷延性重性精神疾病，在我國疾病總負(fù)擔(dān)排名中居首位?？咕癫∷幬锸窃摬∽钪匾闹委熓侄?，近20 年來，隨著第二代抗精神病藥物在精神科臨床的廣泛使用，越來越多的臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征（MS）已成為此類藥物最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一[1]。MS 是一組復(fù)雜的代謝紊亂癥候群，指人體的蛋白質(zhì)、脂肪、碳水化合物等物質(zhì)發(fā)生代謝紊亂的病理狀態(tài)。在以往研究中發(fā)現(xiàn)藥源性MS 與認(rèn)知損害有關(guān)，但其中的機(jī)制并不清楚[2]。白細(xì)胞介素-6（IL-6）是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T 細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌的具有多種生物活性的細(xì)胞因子，是體內(nèi)典型的炎癥標(biāo)志物。最近一項(xiàng)研究顯示IL-6 與精神分裂癥認(rèn)知損害有關(guān)[3]。奧氮平是一種第二代抗精神病藥物，薈萃分析結(jié)果顯示[4]奧氮平在所有同類藥物中引起MS 的比例高居前列。因此，本研究將以奧氮平作為研究藥物探索IL-6 是否介導(dǎo)藥源性MS 引起的認(rèn)知損害。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究入組對(duì)象系2015 年1 月—2017 年12 月在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心、廣東省韶關(guān)市粵北第三人民醫(yī)院、浙江省金華市第二醫(yī)院和浙江省溫州市康寧醫(yī)院住院及門診治療的精神分裂癥患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《心理障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[5]（DSM-Ⅳ） 中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；單用奧氮平治療≥2 年；初中及以上文化程度；年齡18～50 歲；入組時(shí)陽性與陰性癥狀量表（PANSS）總分＜60 分；入組前已處于穩(wěn)定狀態(tài)≥6 個(gè)月；取得患者及監(jiān)護(hù)人的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：6 個(gè)月內(nèi)使用過改良電抽搐治療或經(jīng)顱磁刺激治療；合并其他精神疾??；患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及各種軀體疾病；有嚴(yán)重過敏史。本研究納入患者242 例（男129 例，女113 例），平均年齡（24.8±3.7）歲。根據(jù)美國國家膽固醇教育項(xiàng)目成人治療組第3 次指南（NCEP-ATP Ⅲ）[6]對(duì)入組患者進(jìn)行MS診斷。根據(jù)是否伴有MS，將患者分為MS 組（105 例）和非MS 組（137 例）。本研究通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有入組對(duì)象均簽署知情同意書，同意參與本研究。

1.2 代謝指標(biāo)測(cè)定

研究對(duì)象入組后次日清晨由專人測(cè)定三酰甘油（TG）、空腹血糖（GLU）和高密度脂蛋白膽固醇（HDLC）等代謝指標(biāo)。

1.3 血清IL-6 水平檢測(cè)

抽取所有入組對(duì)象空腹靜脈血5 mL，IL-6 水平采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定，試劑盒購自美國R&D 公司，目錄編號(hào)：D6050。

1.4 神經(jīng)心理測(cè)試

由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)精神科醫(yī)師在取血當(dāng)天采用PANSS 對(duì)研究對(duì)象的臨床癥狀進(jìn)行評(píng)定；采用重復(fù)性神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn)（RBANS）評(píng)定對(duì)研究對(duì)象的認(rèn)知功能進(jìn)行評(píng)定[7]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 17.0 軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。組間血清IL-6水平比較采用協(xié)方差分析，血清IL-6 水平與RBANS評(píng)分的關(guān)系采用Pearson 相關(guān)性分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者性別、年齡、受教育年限比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。兩組患者奧氮平使用時(shí)間和使用劑量比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01）。MS 組PANSS 陰性癥狀分高于非MS 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。MS 組RBANS 即刻記憶、注意、延時(shí)記憶評(píng)分及總分均低于非MS 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

表1 兩組患者一般資料比較（±s）

注：PANSS：陽性與陰性癥狀量表；RBANS：重復(fù)性神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)驗(yàn)

2.2 兩組患者血清IL-6 水平比較

MS 組血清IL-6 水平[（55.31±12.08）ng/L]高于非MS 組[（50.64±9.99）ng/L]，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.29，P <0.01）。

2.3 血清IL-6 水平與認(rèn)知功能相關(guān)性分析

本研究所納入患者血清IL-6 水平為（52.67±11.17）ng/L，RBANS 即刻記憶、視覺廣度、言語功能、注意、延時(shí)記憶和總分分別為（65.79±12.59）分、（64.21±8.79）分、（61.83±12.86）分、（76.62±15.61）分、（73.05±11.06）分和（341.51±45.95）分。經(jīng)Pearson 相關(guān)分析，患者血清IL-6 水平與RBANS 注意評(píng)分呈負(fù)相關(guān)（r=-0.16，P=0.01）。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，服用奧氮平的時(shí)間和劑量是導(dǎo)致MS 的關(guān)鍵因素，且伴MS 的精神分裂癥患者認(rèn)知功能顯著低于不伴MS 的患者，尤其在即刻記憶、注意和延時(shí)記憶等方面。在既往研究[8-14]中也發(fā)現(xiàn)藥源性MS 是引起患者認(rèn)知損害的重要原因之一。奧氮平作為一種第二代抗精神病藥物，研究發(fā)現(xiàn)奧氮平在12 周的觀察期中，對(duì)于急性期精神分裂癥患者陽性和陰性癥狀以及認(rèn)知癥狀療效優(yōu)越[10]。此外，奧氮平對(duì)于認(rèn)知癥狀的療效在于其通過提高GluR1-p845磷酸化水平逆轉(zhuǎn)長(zhǎng)時(shí)程增加達(dá)到改善認(rèn)知功能的作用，因此短期使用奧氮平的效果確切。然而，通過長(zhǎng)程隨訪研究發(fā)現(xiàn)奧氮平對(duì)于精神分裂癥患者認(rèn)知癥狀遠(yuǎn)期療效不佳，其中原因在于長(zhǎng)期服用奧氮平的患者往往出現(xiàn)MS，而MS 的出現(xiàn)對(duì)于認(rèn)知功能造成了繼發(fā)性損害[11-12]，因此奧氮平在精神分裂癥認(rèn)知癥狀治療過程中會(huì)出現(xiàn)先揚(yáng)后抑的過程。

IL-6 是一種由脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，無論在急性還是慢性炎癥反應(yīng)過程中，脂肪細(xì)胞分泌IL-6水平均顯著上升[15-18]。本研究顯示，伴MS 患者血清IL-6 水平顯著高于不伴MS 的患者，提示MS 與IL-6關(guān)系密切。炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是導(dǎo)致MS 的主要病因之一，IL-6 與代謝綜合征的關(guān)系在普通人群研究中被多次重復(fù)[19-21]。血清IL-6 水平與體重指數(shù)、空腹胰島素和Ⅱ型糖尿病的發(fā)生呈正相關(guān)，與HDL-C 水平呈負(fù)相關(guān)[22-23]。因此，IL-6 水平升高被認(rèn)為是長(zhǎng)期服用抗精神病藥物引起MS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。既往研究顯示，IL-6 水平異常反映了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫失調(diào)，持續(xù)高水平的IL-6 增強(qiáng)了小膠質(zhì)細(xì)胞的活躍狀態(tài)，促進(jìn)產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子和氧自由基，對(duì)突觸可塑性和神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)增殖造成影響，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能損害的發(fā)生[23-25]。精神分裂癥患者往往存在廣泛的認(rèn)知癥狀，包括學(xué)習(xí)、記憶、言語、注意力和執(zhí)行功能差等，額葉、顳葉、頂葉、扣帶回、枕后回和海馬等部分是精神分裂癥認(rèn)知癥狀發(fā)生的關(guān)鍵腦區(qū)。本研究發(fā)現(xiàn)IL-6 升高與精神分裂癥患者注意缺損有關(guān)，那么IL-6是否通過影響注意相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)發(fā)生和可塑性從而造成患者注意缺損？這還有待于未來的研究加以深入說明。

綜上所述，伴MS 精神分裂癥患者認(rèn)知損害更為明顯，且血清IL-6 水平顯著高于不伴MS 患者，IL-6水平升高與認(rèn)知損害有關(guān)，特別是注意缺陷。以上結(jié)果提示奧氮平所致MS 引起的IL-6 升高可能造成精神分裂癥患者繼發(fā)性認(rèn)知損害。