蒲地藍消炎口服液臨床應用療效的系統(tǒng)評價

李宇翔，白玉，白繼庚，范妙璇

蒲地藍消炎藥主要包括蒲地藍消炎口服液和蒲地藍消炎片，且臨床應用上以蒲地藍消炎口服液為主。蒲地藍消炎口服液是蒲公英、黃芩、苦地丁、板藍根四味中藥材的提取液，主要功效是清熱解毒和抗炎消腫。蒲地藍消炎口服液在多種感染性疾病的臨床應用日益廣泛，也有不少研究對其療效進行報道[1]。但到目前為止，尚無綜合性的關于蒲地藍消炎口服液在各種疾病中臨床療效的系統(tǒng)評價。本研究基于循證醫(yī)學的思路與方法，在全面文獻研究的基礎上，基于當前可獲得的最佳研究證據(jù)，評價蒲地藍消炎口服液臨床應用療效及其安全性，為蒲地藍消炎口服液的臨床決策提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

檢索公開發(fā)表的數(shù)據(jù)庫：中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方科技數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)、Embase以及PubMed。時間均從創(chuàng)建時起至2018年5月止。結合各數(shù)據(jù)庫文獻數(shù)量，為保證查全率，本研究的中英文檢索詞分別為“蒲地藍”和“pudilan”。

1.2 納入與排除標準

研究類型：隨機對照試驗(random control trial，RCT)或臨床對照試驗(clinical control trial，CCT)；研究對象：上呼吸道感染疾病(包括未分類的上呼吸道感染、咽峽炎、扁桃體炎)、手足口病等疾病患者，且研究對象符合第8版《內科學》或第7版《兒科學》中的診斷標準[2-3]；干預組：采用蒲地藍消炎口服液治療；對照組：其他藥物、常規(guī)治療、支持療法、空白對照等；結果指標：總體有效率、退熱時間、不良反應事件發(fā)生率。本研究各指標的判定標準以原始研究的定義為準。其中各研究結局提及的痊愈、顯效、有效、好轉的患者均是本次研究總體有效率中評價的對象?？傮w有效率=每組(痊愈+顯效+有效+好轉)人數(shù)/每組總人數(shù)×100%。不良反應事件發(fā)生率=每組不良反應事件發(fā)生人數(shù)/每組總人數(shù)×100%。

排除干預措施為蒲地藍消炎口服液聯(lián)合其他藥物，未提供與療效或安全性的數(shù)據(jù)，重要資料報告不全，觀察性研究且不符合納入標準的文獻。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2名研究者獨立地將檢索的初始文獻在Endnote軟件中進行重復刪除以備篩選。通過閱讀文獻標題和摘要，剔除大部分不相關文獻；然后下載全文，按照納入與排除標準，確定最終可納入的文獻。在篩選文獻時，剔除重復發(fā)表、研究類同、方法描述過于簡單的文獻和綜述等。篩選后，用統(tǒng)一的提取表提取基本資料并交叉核對，如有分歧，討論解決或交第三位研究者協(xié)助解決。若納入文獻資料提供不全，盡可能地與原作者聯(lián)系。

1.4 統(tǒng)計分析

采用STATA 12.0軟件進行數(shù)據(jù)合并。為保守估計蒲地藍消炎口服液的療效，無論異質性如何，一律采用隨機效應模型。二分類變量采用相對危險度(relative risk，RR)或比值比(odds ratio，OR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)作為效應量，連續(xù)型變量采用標準化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)及其95%CI作為效應量。

2 結果

2.1 檢索結果與文獻特征

初檢共獲取文獻815篇，其中8篇英文文獻，807篇中文文獻。閱讀題目和摘要后，排除641篇。根據(jù)文獻納入標準，對剩下174篇文獻進行全文閱讀后，排除89篇，最終納入85篇文獻。其中84篇中文，1篇英文。發(fā)表時間跨度為2004—2017年。22項研究的疾病是上呼吸道感染，15項涉及咽峽炎，24項涉及扁桃體炎，17項涉及手足口病，7篇涉及口腔潰瘍。

2.2 蒲地藍消炎口服液的臨床療效

2.2.1 上呼吸道感染系統(tǒng)疾病蒲地藍消炎口服液在臨床上應用最為廣泛的疾病類型是上呼吸道感染系統(tǒng)疾病。文獻研究顯示，結局疾病主要是上呼吸道感染(沒有細分為具體的炎癥類型)、咽峽炎、扁桃體炎。

2.2.1.1 上呼吸道感染在納入的22項關于上呼吸道感染的研究中，17項研究認為，與其他治療措施相比，蒲地藍消炎口服液治療上呼吸道感染的有效性更好。通過隨機效應模型進行定量合并后發(fā)現(xiàn)，蒲地藍消炎口服液治療上呼吸道感染的有效性是對照措施的1.19倍(95%CI：1.15～1.23)，且研究間的異質性較小(I2=15.50%，P=0.254)。有8項研究評估了治療措施干預后退熱時間的差別。結果顯示，與對照措施相比，蒲地藍消炎口服液治療上呼吸道感染后，退熱時間更快(SMD=-2.22，95%CI：-3.16～-1.29)。有5項研究比較了蒲地藍消炎口服液與對照措施治療上呼吸道感染的不良反應事件發(fā)生率?；陔S機效應模型的Meta分析顯示，兩組率的比值比(OR)為0.86(95%CI：0.35～2.09)。各研究間的異質性較小(I2<0.1%，P=0.462)。

2.2.1.2 咽峽炎納入的15項研究蒲地藍消炎口服液治療咽峽炎的有效性隨機對照試驗中，10項差異有統(tǒng)計學意義，5項差異無統(tǒng)計學意義。對15項研究的有效性進行定量合并，結果顯示，與常規(guī)治療相比，蒲地藍消炎口服液的有效性更好(RR=1.19，95%CI：1.11～1.27)。有5項分析了蒲地藍消炎口服液與對照措施治療咽峽炎的退熱時間，4項研究認為蒲地藍消炎口服液的退熱時間更快，1項研究認為對照措施的退熱時間更快。綜合的結果顯示，兩種干預措施退熱時間的差異無統(tǒng)計學意義(SMD=-1.10，95%CI：-2.94～0.73)。有5項研究比較了蒲地藍消炎口服液與常規(guī)治療的不良反應事件發(fā)生率，結果顯示，兩者差異均無統(tǒng)計學意義(OR=1.31，95%CI：0.23～7.50)。

2.2.1.3 扁桃體炎在納入的24項關于蒲地藍消炎口服液治療扁桃體炎的研究中，有15項研究認為蒲地藍消炎口服液治療扁桃體炎的效果并不比常規(guī)治療措施好，但合并結果顯示，蒲地藍消炎口服液治療扁桃體炎的有效性優(yōu)于常規(guī)治療措施(RR=1.12，95%CI：1.08～1.16)，各研究間異質性中等(I2=52.0%，P=0.002)。此外，有10篇文獻比較了蒲地藍消炎口服液與對照措施治療扁桃體炎的退熱時間。Meta分析結果顯示，蒲地藍消炎口服液比常規(guī)辦法能更快地為扁桃體炎患者退熱(SMD=-4.95，95%CI：-6.68～-3.23)。

2.2.2 手足口病在納入的17項評價蒲地藍消炎口服液與利巴韋林治療手足口病有效率的研究中，有3項研究認為兩種藥物的有效性差異無統(tǒng)計學意義，另外14項研究認為，蒲地藍消炎口服液療效更好。匯總分析后發(fā)現(xiàn)，蒲地藍消炎口服液治療手足口病的有效性優(yōu)于利巴韋林(RR=1.20，95%CI：1.15～1.26)，研究間的異質性中等(I2=51.4%，P=0.008)。

2.2.3 口腔潰瘍7篇有關蒲地藍消炎口服液治療口腔潰瘍的文獻均發(fā)表于最近4年(2014-2017年)，其中中文6篇，英文1篇。6篇中文均顯示，蒲地藍消炎口服液治療口腔潰瘍是有效的，但只有2篇的結果差異無統(tǒng)計學意義。隨機效應模型定量合并的結果顯示，與對照組相比，蒲地藍消炎口服液治療口腔潰瘍的有效性更高(RR=1.19，95%CI：1.05～1.35)。

僅1篇英文文獻發(fā)表于2017年，針對234例輕微復發(fā)型口腔潰瘍患者，評價蒲地藍消炎口服液相對于對照組的療效[4]。結果顯示，治療組在治療前后，潰瘍大小、假膜評分、充血評分、疼痛評分等均顯著性降低，且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，但治療后干預組與對照組結果顯示，這4項指標數(shù)據(jù)差異并無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。該文獻的結果表明，與對照組一樣，蒲地藍消炎口服液治療口腔潰瘍是有療效的。見表1。

表1 蒲地藍消炎口服液在5種疾病中的臨床療效結果

3 討論

3.1 蒲地藍消炎口服液應用雖廣，但仍以呼吸道感染和手足口病為主

蒲地藍消炎口服液在我國的臨床應用越來越廣泛，對其臨床應用效果及其安全性的評價也越來越多。檢索數(shù)據(jù)顯示，以2010年為界，在此之前，有關蒲地藍消炎口服液臨床應用效果及其安全性評價的研究較少，這一現(xiàn)象一方面歸因于以前的中醫(yī)類研究工作開展較少，另一方面歸因于蒲地藍消炎口服液以前較少用于臨床；此后，文獻量呈明顯增長趨勢，一定程度上反映了我國蒲地藍消炎口服液的臨床應用越來越廣泛。從分布的病種來看，上呼吸道感染和手足口病占80%以上，具有絕對優(yōu)勢，其他少量病種涉及腮腺炎、腹瀉、盆腔炎、中耳炎等[5]。

3.2 蒲地藍消炎口服液的臨床療效較好

本研究是基于85篇RCT或CCT的多種疾病的臨床證據(jù)。22篇關于上呼吸道感染的合并結果與張捷[6]等人的14篇關于蒲地藍消炎口服液治療小兒上呼吸道感染Meta分析的結果一致。與常規(guī)治療手段相比，蒲地藍消炎口服液治療上呼吸道感染(不區(qū)分感染類型)的有效性更好，退熱時間更快，但在不良反應事件發(fā)生率方面，兩者沒有顯著差異；15篇關于咽峽炎的合并結果與盧海波等[7]的評價結果基本相同，與常規(guī)治療手段相比，蒲地藍消炎口服液治療咽峽炎的有效性均更好，不良反應事件發(fā)生率方面均沒有顯著差異。但盧海波等[7]的研究顯示，在退熱時間、皰疹消失時間和癥狀消失時間上都優(yōu)于對照組。24篇關于扁桃體炎的研究結果與卞麗玲等[8]的小兒化膿性扁桃體炎Meta結果一致。相比對照組，蒲地藍消炎口服液治療扁桃體炎的有效性更好，患者退熱時間更快。已有Meta分析評價了蒲地藍消炎口服液與利巴韋林聯(lián)合應用治療兒童手足口病的療效，認為蒲地藍消炎口服液與利巴韋林聯(lián)用比單用利巴韋林治療手足口病效果好[9]。本研究在納入更多文獻量的基礎上，重點評價蒲地藍消炎口服液與利巴韋林治療手足口病有效率的差異。結果顯示，與利巴韋林相比，蒲地藍消炎口服液治療手足口病的有效性更好。

3.3 建議開展大樣本、多中心的蒲地藍消炎口服液臨床研究質量對照試驗

值得注意的是，關于蒲地藍消炎口服液臨床應用療效與安全性的研究質量普遍偏低。絕大部分研究設計不夠嚴謹，納入的樣本量偏小(試驗組<100人)，隨機分組方法不明確，數(shù)據(jù)分析過于簡單。部分研究過于類同，其真實性和可靠性令人懷疑。由于大部分研究沒有對研究細節(jié)進行詳細報告，致使常規(guī)的RCT質量評價工具難以對這些研究進行評價，研究質量整體較低應是不爭的事實?？紤]到蒲地藍消炎口服液臨床應用越來越廣泛的現(xiàn)實，開展設計嚴格的大樣本、多中心的隨機對照試驗，以進一步明確蒲地藍消炎口服液臨床應用療效與安全性具有重要意義。

3.4 本研究的優(yōu)勢與局限性

本研究是第一個較為系統(tǒng)全面地對國內蒲地藍消炎口服液臨床應用療效與安全性進行綜合評價的定量綜述，基本可以反映國內蒲地藍消炎口服液臨床應用療效與安全性的理論研究與實踐現(xiàn)狀，不僅對臨床醫(yī)生了解這一主題提供了參考依據(jù)，而且為其他中藥的臨床應用研究提供了新視角與新思路。如何科學合理地評價中藥療效與安全性，不僅是一個亟待解決的現(xiàn)實問題，也是一個臨床研究的課題。

需要指出的是，本研究所涉及的病種是蒲地藍消炎口服液臨床應用的主要方面，但不是全部。蒲地藍消炎口服液還應用于腮腺炎、口腔炎、腹瀉等，但涉及這些疾病且符合納入條件的原始文獻數(shù)量不多，不宜開展薈萃分析。薈萃分析結果的可靠性嚴重依賴于原始研究質量的可靠性[10]。由于我國有關蒲地藍消炎口服液臨床應用療效與安全性研究的質量整體較低，因此，結果解讀須慎重。隨著蒲地藍消炎口服液臨床應用的進一步擴展以及研究質量的提升，未來還將需要更新的系統(tǒng)評價來綜述其臨床應用的療效與安全性。