原發(fā)性縱隔惡性生殖細胞瘤預(yù)后因素分析

王夢 崔新征 趙衛(wèi)浩 張清勇

原發(fā)性縱隔惡性生殖細胞瘤（PMMGCT）是一種較罕見的縱隔腫瘤，分為原發(fā)性縱隔精原細胞瘤（PMSGCT）與原發(fā)性縱隔非精原細胞瘤（PMNSGCT）兩大類。其好發(fā)于年輕男性，臨床表現(xiàn)不典型，正確診斷率低，預(yù)后較差。由于發(fā)病率低，目前國內(nèi)外對于該病闡述較少，探討其預(yù)后影響因素的分析甚少。本研究通過報道河南省人民醫(yī)院收治的1例PMMGCT患者并結(jié)合文獻復(fù)習(xí)，分析其生存狀況和預(yù)后影響因素，探討其臨床特點、診斷要點、治療方法，從而增強臨床醫(yī)師對該病的認識，提高診療水平，改善患者預(yù)后。

1 材料與方法

1.1 一般資料河南省人民醫(yī)院診治的1例PMMGCT患者，男，41歲，以“間斷性咳嗽2月余”為主訴于2018年5月1日收入河南省人民醫(yī)院?；颊哂谌朐呵?月余出現(xiàn)間斷性咳嗽，無咯血、胸痛、胸悶、呼吸困難等癥狀，入院前10天因咳嗽癥狀加重就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，胸部CT示前縱隔巨大占位，考慮侵襲性胸腺瘤，穿刺活檢病理考慮胸腺癌。為求進一步治療來我院，入院時淺表淋巴結(jié)無腫大，無頸靜脈怒張，心肺聽診無異常。我院胸部CT提示惡性胸腺瘤（見圖1），考慮腫塊較大，遂采用多西他賽+卡鉑方案化療兩周期，化療后復(fù)查胸部CT示腫塊縮小。于2018年6月18日在全麻下行縱劈胸骨下縱隔腫瘤部分切除并心包部分切除術(shù)，術(shù)中見病變位于前縱隔內(nèi)，大小約10cm×6cm×4cm，質(zhì)硬，與右側(cè)縱隔胸膜、上腔靜脈、心包及右肺上中葉粘連。術(shù)后病理結(jié)果：惡性混合生殖細胞腫瘤，以精原細胞瘤為主，混以少量成熟性畸胎瘤。術(shù)后查血清HCG值正常，血清 AFP 值：66.81ng/ml（正常值 0～8.78ng/ml）。術(shù)后7月復(fù)查CT示心包區(qū)多處新發(fā)腫塊及結(jié)節(jié)，前縱隔及右肺上葉胸膜下軟組織影均增大，考慮腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（見圖2）。截止2019年5月術(shù)后已給予依托泊苷+順鉑+博萊霉素化療6次、放療1療程及胸腔熱灌注治療3次。患者后期治療過程中病情漸加重，于2019年5月底死亡。

圖1 術(shù)前胸部CT

圖2 術(shù)后7月胸部CT

1.2 文獻檢索以“原發(fā)性縱隔惡性生殖細胞瘤、原發(fā)性縱隔精原細胞瘤、原發(fā)性縱隔非精原細胞瘤”為關(guān)鍵詞，檢索萬方、知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫1982～2019年的文獻，獲取病理診斷為PMMGCT的病例，并有治療后隨訪及轉(zhuǎn)歸情況，剔除重復(fù)報道者，搜索到符合要求的中文文獻112篇，共154例患者，結(jié)合本例共155例。其中男142例（91.6%），女12例（7.7%），1例（0.6%）未說明性別，男女比例為11.8∶1。全組年齡3個月～66歲，平均年齡25.2歲，中位年齡23歲。除4例患者未描述臨床癥狀外，余151例患者中，無癥狀起病者10例，占6.7%，胸痛82例，胸悶氣短64例，呼吸困難11例，咳嗽咳痰52例，發(fā)熱24例，上腔靜脈綜合征18例，痰中帶血7例，咯血4例，乏力8例，消瘦6例，睪丸發(fā)育不良2例，性早熟2例，男性患者乳房發(fā)育2例。

1.3 血清學(xué)檢查155例患者中僅51例患者行甲胎蛋白（AFP）和（或）血清學(xué)絨毛膜促性腺激素（HCG）檢查。42例AFP陽性患者（1例 PMSGCT，41例PMNSGCT），6例 AFP 陰性患者（皆為 PMSGCT）；15例HCG陽性患者（5例PMSGCT，10例PMNSGCT），15例HCG陰性患者（2例PMSGCT，13例PMNSGCT）。

1.4 治療155例患者中115例行手術(shù)治療，余未手術(shù)。除4例患者放化療與否不詳外，余151例中88例接受了化療，58例接受了放療。88例接受化療患者中，有49例患者給出了具體化療方案，其中42例化療方案是以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案。

1.5 病理類型全部患者均有病理結(jié)果證實，其中46 例 PMSGCT（29.7%），109 例 PMNSGCT（70.3%），PMNSGCT中12例未成熟畸胎瘤，58例卵黃囊瘤，5例胚胎性癌，10例絨毛膜癌，24例混合生殖細胞瘤（20例2種成分混合，4例3種成分混合）。

1.6 分期標(biāo)準(zhǔn)本研究中PMMGCT的分期采用Moran和Suster的縱隔生殖細胞瘤分期[1]。Ⅰ期：病變局限于縱隔，尚未侵及鄰近結(jié)構(gòu)；Ⅱ期：病變局限于縱隔，侵及鄰近結(jié)構(gòu)（胸膜、心包、大血管等）；Ⅲa期：伴有胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移（淋巴結(jié)、肺等）；Ⅲb期：伴有胸腔外轉(zhuǎn)移。

1.7 腫瘤位置及分期155例中有127例描述了腫瘤位置，101例位于前縱隔，13例位于前中縱隔，5例位于中縱隔，1例位于中后縱隔，7例位于后縱隔（皆為PMNSGCT）。有139例有腫瘤臨床分期描述，其中PMSGCT中Ⅰ期4例，Ⅱ期20例，Ⅲa期10例，Ⅲb期7例；PMNSGCT中Ⅰ期6例，Ⅱ期21例，Ⅲa期49例，Ⅲb期22例。

1.8 生存分析及生存曲線PMMGCT患者1年、3年、5年生存率分別為 57.4%、43.5%、25.7%，中位生存期為21個月。PMMGCT總生存曲線見圖3，PMSGCT與PMNSGCT生存曲線對比見圖4。

圖3 PMMGCT生存曲線

圖4 PMSGCT與PMNSGCT生存曲線對比

1.9 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用SPSS 21.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。單因素分析采用Kaplan-Meier模型的Log-rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風(fēng)險模型。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

單因素分析結(jié)果顯示，性別、年齡及手術(shù)與否對患者的預(yù)后無影響，而病理類型、臨床分期、腫瘤長徑、胸外轉(zhuǎn)移、化療與否及放療與否這6項因素與患者預(yù)后有關(guān)（P＜0.05），見表1。其中，影響因素年齡中有2例文獻內(nèi)未說明，腫瘤長徑中有21例文獻內(nèi)未說明，胸外轉(zhuǎn)移中有16例文獻內(nèi)未說明。多因素分析結(jié)果顯示，病理類型、胸外轉(zhuǎn)移、化療與否及放療與否是患者預(yù)后的獨立影響因素（P＜0.05）。見表2。

表1 PMMGCT預(yù)后的單因素分析結(jié)果

表2 PMMGCT預(yù)后的多因素Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

PMMGCT是一種較罕見的腫瘤，屬于性腺外生殖細胞瘤，占縱隔腫瘤的1%～4%，占生殖細胞腫瘤的1%～5%[2]。PMMGCT發(fā)病在性腺外生殖細胞瘤中位于首位，最常見部位為前縱隔。PMMGCT病因尚不明確，目前認為是由于胚胎發(fā)育過程中，生殖細胞沿中線向性腺遷移時停止在縱隔中，并在縱隔中存活下來。PMMGCT根據(jù)其病理類型可分為PMSGCT與PMNSGCT兩大類，PMNSGCT包括未成熟畸胎瘤、卵黃囊瘤、胚胎性癌、絨毛膜癌、混合性生殖細胞瘤（兩種或兩種以上的生殖細胞瘤并存）。

PMMGCT好發(fā)于青年男性，20～40歲居多。本研究中男性患者占91.6%，中位發(fā)病年齡23歲，20～40歲占56.1%。PMMGCT和其他縱隔腫瘤一樣，臨床癥狀不典型，無特異性，極易發(fā)生誤診、誤治。PMSGCT與PMNSGCT臨床特點稍不同，PMSGCT臨床癥狀通常與腫瘤大小和相鄰組織的壓迫或侵犯有關(guān)，最常見的癥狀為胸痛、呼吸困難、咳嗽及體重減輕，其中無癥狀起病、無意間發(fā)現(xiàn)腫瘤的為20%～30%。PMNSGCT臨床癥狀除上述外，還可表現(xiàn)為性早熟、男子乳房發(fā)育及Klinefelter綜合征（47，XXY核型）[3]，除此之外，還可合并非化療引起的血液惡性腫瘤[4]。本研究中性早熟或男子乳房發(fā)育、睪丸發(fā)育不良者共6例，皆為PMNSGCT患者。影像學(xué)上PMSGCT多表現(xiàn)為均勻、邊界清楚的軟組織腫塊，PMNSGCT多表現(xiàn)為非均勻、不規(guī)則且具有侵襲性的軟組織腫塊。與PMSGCT不同，PMNSGCT常出現(xiàn)廣泛的中央?yún)^(qū)域壞死、出血及囊性改變。

PMMGCT臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)均不典型，與其他縱隔腫瘤鑒別困難，診斷較困難。在診斷PMMGCT時，血清腫瘤標(biāo)志物可幫助提高正確診斷率。PMSGCT一般AFP不高，β-HCG于7%～10%的患者中升高，PMNSGCT中卵黃囊瘤可產(chǎn)生AFP；胚胎性癌、絨毛膜癌可產(chǎn)生β-HCG。有研究顯示，前縱隔占位青年男性患者，若其血清AFP和（或）β-HCG升高，無需取活檢，即可診斷為PMNSGCT，并應(yīng)及時給予規(guī)范化治療[5]。PMMGCT的最終確診有賴于組織學(xué)病理檢查，術(shù)前因穿刺組織受限、壞死組織干擾及組織受壓，使得穿刺結(jié)果具有一定局限性，這降低了醫(yī)師術(shù)前對該病的正確診斷率，從而錯選治療方案，影響患者預(yù)后。因此PMMGCT的診斷需要影像學(xué)檢查、血清腫瘤標(biāo)志物及組織學(xué)病理檢查共同診斷。然而本研究中155例患者僅51例行血清AFP和（或）β-HCG檢查，說明國內(nèi)醫(yī)師對該病暫未充分了解掌握。初診縱隔腫瘤的患者，尤其是男性患者，最好常規(guī)檢測血清中AFP及β-HCG值，以便提高PMMGCT正確診斷率。

PMSGCT對放療與化療均敏感，而PMNSGCT對以順鉑為主的化療敏感。PMSGCT是縱隔腫瘤中對放射高度敏感的腫瘤，研究表明放射治療可以提高PMSGCT患者長期生存率[6]，當(dāng)化療聯(lián)合放療治療巨大PMSGCT時，效果良好[7]。目前PMNSGCT的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為使用以鉑類為主的聯(lián)合化療配合手術(shù)切除殘余腫瘤[8]。目前一線化療方案為順鉑聯(lián)合博萊霉素、依托泊苷（PEB方案），PMNSGCT患者治療上使用一線化療方案及手術(shù)成功后，治愈率可達 50%～60%[9]。

與其他部位生殖細胞瘤比較，發(fā)生在縱隔中的生殖細胞瘤預(yù)后較差。無肺、內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的PMSGCT對放化療敏感，預(yù)后良好，可長期無病生存，5年的總生存率為88%[10]。PMMGCT中PMNSGCT預(yù)后最差，其5年總生存率為40%。本研究中PMSGCT 5年生存率為78%，PMNSGCT為5.6%，PMNSGCT患者預(yù)后明顯較差，分析原因可能與本研究中患者治療前正確診斷率低、行化療者比例較低有關(guān)。因PMMGCT發(fā)病率較低，截至目前關(guān)于其預(yù)后研究較少。以往對PMNSGCT的研究中，生存率較好的主要因素是化療后或手術(shù)后腫瘤標(biāo)志物水平恢復(fù)正常、完整切除、無縱隔外疾病和切除標(biāo)本中無殘留存活腫瘤[11，12]。本研究顯示病理類型、胸外轉(zhuǎn)移、化療及放療是PMMGCT患者預(yù)后的獨立影響因素，因此對于PMMGCT應(yīng)早期正確診斷，對于確診為PMMGCT的患者應(yīng)及早行放化療治療。

綜上所述，PMMGCT是一種較罕見的縱隔腫瘤，好發(fā)于20～40歲男性，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)檢查均無特異性，易造成誤診，應(yīng)列入縱隔腫瘤年輕男性患者的鑒別診斷中。治療上目前采用放化療綜合治療，首選以順鉑為主的化療方案，PMNSGCT預(yù)后較PMSGCT差，胸外轉(zhuǎn)移者預(yù)后差，早期正確診斷及規(guī)范治療對PMMGCT預(yù)后至關(guān)重要。