固爾蘇和珂立蘇治療新生兒呼吸窘迫綜合征有效性和安全性的Meta分析

張強強 李國慶 鐘麗紅

新生兒呼吸窘迫綜合征（Neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）又稱肺透明膜?。℉yaline membrane disease，HMD），是由新生兒肺部發(fā)育不成熟，肺泡Ⅱ型上皮細胞分泌的肺表面活性物質(zhì)（Pulmonary surfactant，PS）不足進而形成透明膜，導(dǎo)致肺順應(yīng)性降低、廣泛肺泡萎陷，使新生兒出生后不久出現(xiàn)以進行性呼吸困難、發(fā)紺、吸氣性三凹征和呼吸衰竭等為主要臨床表現(xiàn)的嚴重肺部疾病，是新生兒尤其是早產(chǎn)兒常見的呼吸系統(tǒng)急癥，且胎齡越小發(fā)病率越高[1，2]。近年來，我國新生兒呼吸窘迫綜合征的發(fā)病率逐年上升，同時具有進展快、病情重、病死率高等特點[3]。PS替代療法為目前國內(nèi)外公認的預(yù)防和治療NRDS的有效措施。美國兒科學(xué)會和歐洲圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)會推薦采用PS治療NRDS[4，5]。PS制劑主要分為兩類，天然動物源性表面活性物質(zhì)和合成表面活性物質(zhì)，與合成表面活性物質(zhì)相比，天然表面活性物質(zhì)更能降低患兒肺氣漏和病死率[6]。常用的天然表面活性物質(zhì)主要有Beractant、Calfactant和 Poractant Alfa，而國內(nèi)主要應(yīng)用從豬肺中萃取的Poractant Alfa（豬肺磷脂注射液，固爾蘇）和從健康新生小牛肺中灌洗提取的Calf Pulmonary Surfactant（注射用牛肺表面活性劑，珂立蘇）。國內(nèi)外大量研究發(fā)現(xiàn)固爾蘇和珂立蘇均能用于治療NRDS，但在治療NRDS有效性和安全性上的差異目前報道結(jié)果不盡相同，存在爭議，且各研究樣本量較小[5，6]。因此，本研究擬對相關(guān)研究文獻進行Meta分析，系統(tǒng)評價固爾蘇和珂立蘇治療NRDS的有效性和安全性，為國內(nèi)臨床治療NRDS患兒提供準確可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機對照試驗，無論是否采用盲法，語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 納入研究對象為NRDS患兒，其臨床診斷符合《實用新生兒學(xué)》相關(guān)診斷標準；患兒在胎齡、性別、出生體重及RDS分級等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，病例資料具有可比性。

1.1.3 干預(yù)措施 實驗組給予固爾蘇治療，對照組給予珂立蘇治療。納入研究對象均給予吸氧、營養(yǎng)支持、預(yù)防感染等基礎(chǔ)治療，并給予氣管插管。

1.1.4 結(jié)局指標 主要結(jié)局指標為血氣指標、總有效率、并發(fā)癥發(fā)生率；次要結(jié)局指標為住院費用。療效判定標準[7]，顯效：呼吸平穩(wěn)，X線檢查顯示兩肺肺紋理均清晰，呻吟消失，血氣指標正常，無酸堿平衡失調(diào)、電解質(zhì)紊亂；有效：呼吸比較平穩(wěn)，X線檢查顯示異常陰影有所改善，呻吟消失，血氣指標有所好轉(zhuǎn)；無效：與上述標準不符。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。并發(fā)癥發(fā)生率作為固爾蘇和珂立蘇治療NRDS的安全性評價指標，主要包括肺氣漏、肺出血、呼吸機相關(guān)性肺炎（VAP）、支氣管肺發(fā)育不良（BPD）和動脈導(dǎo)管未閉（PDA）等。

1.1.5 排除標準 ①伴有肺出血、肺不張、重癥肺炎等合并癥患兒，以及由羊水吸入或胎糞吸入引起呼吸窘迫征的患兒；②患有先天性心臟病或其他畸形的NRDS患兒；③納入研究沒有采用固爾蘇和珂立蘇分組治療；④聯(lián)合應(yīng)用其他藥物治療；⑤綜述、重復(fù)發(fā)表文獻和數(shù)據(jù)不全的文獻；⑥非隨機對照試驗。

1.2 文獻檢索策略計算機檢索PubMed、EMbase、Medline、Google Scholar、CBM、CNKI、VIP及萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2018年11月。根據(jù)PICOS原則確定檢索詞，英文檢索詞包括：Poractant Alfa、Curosurf、Calf Pulmonary Surfactant、Calsurf、respiratory distress syndrome、RDS、hyaline membrane disease、HMD等；中文檢索詞包括：呼吸窘迫綜合征、透明膜病、固爾蘇、豬肺磷脂、牛肺表面活性劑、珂立蘇等。檢索時采用主題詞結(jié)合自由詞的方式檢索，保證查全率。另外，進行手工檢索，對相關(guān)研究或綜述的參考文獻進行追溯，以期獲得相關(guān)文獻。

1.3 納入研究質(zhì)量評價納入研究質(zhì)量評價（偏倚風(fēng)險評價）由兩名研究者采用盲法獨立進行，如有分歧通過討論解決。對納入的RCT研究依據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估工具[8]進行評估：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③盲法；④結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤選擇性報告研究結(jié)果；⑥其他偏倚來源。對每一項研究從上述6個方面作出低風(fēng)險偏倚（Low risk）、高風(fēng)險偏倚（High risk）和不清楚（Unclear risk）的判斷。

1.4 資料提取對符合納入標準的文獻進行資料提取。根據(jù)研究內(nèi)容的需要制定表格，由兩名研究者獨立提取資料，然后對篩選結(jié)果進行核對，如有分歧通過討論解決或者與第三方討論解決。從原始文獻中提取的資料內(nèi)容包括：①第一作者姓名及發(fā)表年份；②研究對象的一般資料，包括胎齡等；③干預(yù)措施和對照措施，包括藥物名稱、劑量等；④目標事件及總樣本數(shù)量；⑤結(jié)局指標，包括血氣指標、總有效率、并發(fā)癥發(fā)生率、住院費用；⑥研究方法，包括隨機方法、分配隱藏、盲法實施、失訪或退出情況等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman Manager 5.3版統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。首先采用卡方或I2檢驗異質(zhì)性，當結(jié)果P＞0.1或I2＜50%時，多個同類研究具有同質(zhì)性，異質(zhì)性較小，可采用固定效應(yīng)模型合并結(jié)果；反之，當P＜0.1或I2≥50%時，研究結(jié)果存在異質(zhì)性，應(yīng)采用隨機效應(yīng)模型合并結(jié)果，并且進行敏感性分析和亞組分析異質(zhì)性的來源。對連續(xù)型變量采用均數(shù)差（mean difference，MD）或標準均數(shù)差（standardized mean difference，SMD）為合并統(tǒng)計量，二分類變量采用比值比 OR（odds ratio）、相對危險度 RR（relative risk）或危險差RD（risk difference）為合并統(tǒng)計量，所有效應(yīng)量均計算95%置信區(qū)間（confidence interval，CI），當P＜0.05時為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。采用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚，漏斗圖越不對稱說明偏倚程度越大；采用森林圖展示統(tǒng)計分析的結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果及納入文獻的基本特征通過計算機檢索各個數(shù)據(jù)庫以及手工檢索途徑，共檢索出108篇文獻，中文文獻101篇，英文文獻7篇。通過EndNote X7進行查重，刪除重復(fù)文獻37篇，通過閱讀題目和摘要后排除37篇，通過閱讀全文，排除20篇，最終納入 14篇文獻[9～22]，共 1 537例患兒，其中固爾蘇組767例，珂立蘇組770例。納入文獻的基本特征見表1。

2.2 納入文獻的風(fēng)險偏倚評估根據(jù)Cochrane協(xié)助網(wǎng)推薦的偏倚風(fēng)險評估方法，在納入的14項研究中，7 項研究[9，13～16，21，22]充分描述具體隨機分組方法，其余研究[10～12，17～20]提及隨機分組，但未明確具體方法；14項研究[9～22]均未描述是否隱蔽分組及是否采用雙盲等信息；14項研究均報道了完整的結(jié)果數(shù)據(jù)；12 項研究[9，11～13，15～22]對選擇性報道的描述清楚，其余2項研究[10，14]對選擇性報道未描述清楚；11項研究[9～12，14，16～19，21，22]明確描述無其他風(fēng)險偏倚，其他 3項研究[13，15，20]對有無其他風(fēng)險偏倚描述不清楚。

表1 納入文獻的基本特征

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 血氣指標

2.3.1.1 pH值共有9篇文獻[10，12，13，16～19，21，22]涉及血氣指標pH，依據(jù)測量時間分為12h和24h兩個亞組，對固爾蘇和珂立蘇升高NRDS患兒血液pH值的療效進行評價。5篇文獻[10，13，17，19，21]涉及治療12h后的pH值，I2=84%＞50%，存在顯著異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，兩組對升高12h后pH值的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.01，95%CI（-0.02，0.05），P=0.48]。8篇文獻[10，12，16～19，21，22]涉及治療 24h后的pH值，I2=87%＞50%，存在顯著異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，兩組對升高24h后pH值的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.01，95%CI（-0.01，0.03），P=0.46]。合并亞組后，I2=90% ＞50%，存在顯著異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，固爾蘇和珂立蘇對升高pH值的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=0.01，95%CI（-0.01，0.03），P=0.31]，見圖1。

由于亞組和合并結(jié)果都存在顯著異質(zhì)性，通過逐步剔除文獻的方法進行敏感性分析。結(jié)果剔除文獻前后的異質(zhì)性和P值均未發(fā)生明顯變化，前后結(jié)論一致，說明Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定性較好，敏感性較小，結(jié)論可信。

2.3.1.2 PCO2值 共有12篇文獻[10～13，15～22]涉及血氣指標PCO2，依據(jù)測量時間分為12h和24h兩個亞組，對固爾蘇和珂立蘇降低NRDS患兒血液PCO2值的有效性進行評價。7篇文獻[10，13，15，17，19～21]涉及治療12h后的PCO2值，I2=93%＞50%，存在顯著異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，兩組對降低12h后PCO2值的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD= -2.26，95%CI（-4.71，0.19），P=0.07]。11篇文獻[10～12，15～22]涉及治療24h后的PCO2值，I2=78%＞50%，存在顯著異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，兩組對降低24h后PCO2值的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=-1.17，95%CI（-2.52，0.18），P=0.09]。合并亞組后，I2=87%＞50%，存在顯著異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，固爾蘇降低血氣指標PCO2值的效果優(yōu)于珂立蘇[MD=-1.67，95%CI（-2.92，-0.43），P=0.009]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2。

由于亞組和合并結(jié)果都存在顯著異質(zhì)性，通過逐步剔除文獻的方法進行敏感性分析。結(jié)果剔除作者為劉云等[10]的參考文獻時，合并結(jié)果P=0.06，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組對降低PCO2值效果相當，與此前結(jié)論不一致，這說明兩組在降低血氣指標PCO2值的效果方面，Meta分析的結(jié)果不穩(wěn)定，敏感性較大。

2.3.1.3 PO2值 共有11篇文獻[10，12，13，15～22]涉及血氣指標PO2，依據(jù)測量時間分為12h和24h兩個亞組，對固爾蘇和珂立蘇升高NRDS患兒血液PO2值的有效性進行評價。7篇文獻[10，13，15，17，19～21]涉及治療12h后PO2值，I2=97%＞50%，存在顯著異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，兩組對升高12h后PO2值差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD=4.37，95%CI（-0.14，8.87），P=0.06]。10篇文獻[10，12，15～22]涉及治療 24h 后的PO2值，I2=81%＞50%，存在顯著異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，固爾蘇升高24h后PO2值的效果優(yōu)于珂立蘇[MD=2.13，95%CI（0.16，4.09），P=0.03]。合并亞組后，存在顯著異質(zhì)性（I2=93%＞50%），采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，固爾蘇組升高血氣指標PO2值較珂立蘇組明顯[MD=3.15，95%CI（1.02，5.28），P=0.004]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3。

由于亞組和合并后均存在較高異質(zhì)性，通過逐步剔除文獻的方法進行敏感性分析。結(jié)果逐步剔除所有參考文獻時合并結(jié)果的異質(zhì)性和P值都與剔除前無明顯變化，與此前結(jié)論一致。因此，說明Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定性較好，敏感性較小，結(jié)論可信。

2.3.2 總有效率 納入文獻中共有4篇文獻[9，10，20，21]涉及固爾蘇和珂立蘇治療NRDS的總有效率。合并研究結(jié)果存在輕微異質(zhì)性（I2=14%＜50%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，固爾蘇治療NRDS的總有效率顯著高于珂立蘇[OR=2.40，95%C（I1.33，4.32），P=0.004]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖4。

圖1 兩組升高pH值的Meta分析森林圖

圖2 兩組降低PCO2值的Meta分析森林圖

圖3 兩組升高PO2值的Meta分析森林圖

圖4 兩組總有效率的Meta分析森林圖

2.3.3 并發(fā)癥發(fā)生率

2.3.3.1 肺氣漏 共有8篇文獻[9，10，12，14，16，19～21]涉及肺氣漏的發(fā)生率。合并研究結(jié)果具有同質(zhì)性（I2=0%＜50%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，固爾蘇與珂立蘇治療NRDS的肺氣漏發(fā)生率相當，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.80，95%CI（0.49，1.30），P=0.37]，見圖5。

2.3.3.2 肺出血 共有6篇文獻[9，10，16，19～21]涉及肺出血的發(fā)生率。合并研究結(jié)果具有同質(zhì)性（I2=0% ＜50%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，固爾蘇與珂立蘇治療NRDS的肺出血發(fā)生率相當，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.00，95%CI（0.56，1.78），P=1.00]，見圖6。

2.3.3.3 呼吸機相關(guān)性肺炎 納入文獻中共有7篇文獻[9，10，12，14，16，19，20]涉及VAP的發(fā)生率。合并研究結(jié)果存在同質(zhì)性（I2=0%＜50%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，固爾蘇與珂立蘇治療NRDS的VAP發(fā)生率相當，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.83，95%CI（0.57，1.20），P=0.32]，見圖7。

2.3.3.4 支氣管肺發(fā)育不良 納入文獻中共有7篇文獻[9，10，12，14，19～21]涉及BPD的發(fā)生率。合并研究結(jié)果存在同質(zhì)性（I2=0%＜50%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，固爾蘇與珂立蘇治療NRDS的BPD發(fā)生率相當，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.85，95%CI（0.56，1.30），P=0.46]，見圖8。

圖5 兩組肺氣漏發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖6 兩組肺出血發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖7 兩組VAP發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖8 兩組BPD發(fā)生率的Meta分析森林圖

2.3.3.5 動脈導(dǎo)管未閉 共有4篇文獻[12，14，19，20]涉及PDA的發(fā)生率。合并研究結(jié)果存在同質(zhì)性（I2=0%＜50%），采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，固爾蘇與珂立蘇治療NRDS的PDA發(fā)生率相當，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.08，95%CI（0.80，1.45），P=0.63]，見圖9。

2.3.4 住院費用 共有8篇文獻[9～11，15，16，20～22]涉及住院費用。合并研究結(jié)果存在顯著異質(zhì)性（I2=99%＞50%），采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，固爾蘇治療NRDS的住院費用明顯高于珂立蘇[MD=0.40，95%CI（0.19，0.62），P=0.0003]，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見圖10。

由于合并結(jié)果的異質(zhì)性較高，通過逐步剔除文獻的方法進行敏感性分析。結(jié)果逐步剔除所有文獻時，合并結(jié)果的異質(zhì)性和P值均未發(fā)生明顯變化，兩組患兒住院費用比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與此前結(jié)論一致，說明Meta分析的結(jié)果穩(wěn)定性較好，敏感性較小，結(jié)論可信。

圖9 兩組PDA發(fā)生率的Meta分析森林圖

圖10 兩組住院費用的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分析將納入研究超過7篇文獻的結(jié)局指標繪制漏斗圖，查看對稱與否，進而分析是否存在發(fā)表偏倚，見圖11～17。血氣指標PCO2、PO2、并發(fā)癥肺氣漏、VAP和住院費用的漏斗圖，大樣本大部分集中在上側(cè)，較為對稱且集中度較高，表明納入文獻發(fā)表偏倚較?。谎獨庵笜藀H漏斗圖左下角存在一定程度的殘缺，分布不均，說明由于缺少小樣本的研究或者有陰性研究未能發(fā)表，造成一定程度的發(fā)表偏倚；并發(fā)癥BPD漏斗圖主要集中在左側(cè)，分布不均，說明存在一定程度的發(fā)表偏倚。

圖11 血氣指標pH的倒漏斗圖

圖13 血氣指標PO2的漏斗圖

圖14 并發(fā)癥肺氣漏的漏斗圖

圖15 并發(fā)癥VAP的漏斗圖

圖16 并發(fā)癥BPD的漏斗圖

圖17 住院費用的漏斗圖

3 討論

NRDS已經(jīng)成為新生兒常見的呼吸系統(tǒng)急癥，且一旦發(fā)生，病情危重，如果不能及時有效地治療，死亡率較高[23，24]。PS替代療法已經(jīng)成為全世界NRDS的常規(guī)治療方法。目前國內(nèi)臨床應(yīng)用廣泛的兩種PS制劑為注射用牛肺表面活性劑（珂立蘇）和豬肺磷脂注射液（固爾蘇），但兩者治療NRDS的有效性和安全性，國內(nèi)外文獻報道結(jié)果存在爭議，且各研究的樣本量較??；為了比較兩者治療NRDS的有效性和安全性，為指導(dǎo)臨床治療提供有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究對各個數(shù)據(jù)庫中有關(guān)固爾蘇和珂立蘇的RCT實驗進行Meta分析。

此項Meta分析結(jié)果顯示：①相較于珂立蘇治療NRDS，固爾蘇降低PCO2和升高PO2的效果更顯著，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩者在升高pH方面，效果無顯著性差異；②固爾蘇治療NRDS的總有效率顯著優(yōu)于珂立蘇，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；③相較于固爾蘇組治療NRDS的住院費用，珂立蘇組住院費用明顯減少，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義；④兩種PS制劑在治療NRDS的安全性上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。相較于珂立蘇，固爾蘇在治療NRDS有效性方面更顯著；而在住院費用方面，珂立蘇顯著低于固爾蘇，兩者在安全性方面無顯著差異。

由于珂立蘇為國內(nèi)生產(chǎn)上市的藥品，所以此項Meta分析最終納入的14篇文獻都是中文文獻，且Jadad評分都在3分以下，大部分屬于低質(zhì)量的研究；另外，在分配隱藏、盲法、失訪等方面均未做介紹，可能產(chǎn)生一定的偏倚，漏斗圖也顯示可能存在一定的發(fā)表偏倚；由于納入研究在胎齡、治療時間、文獻質(zhì)量等方面存在一定差異，導(dǎo)致各臨床研究異質(zhì)性較大，敏感性分析也發(fā)現(xiàn)一些結(jié)局指標的穩(wěn)定性不好。由此可見，此Meta分析的結(jié)果對臨床具有一定的指導(dǎo)意義，但是由于納入研究質(zhì)量不高、樣本量較小、敏感性分析后結(jié)論不穩(wěn)定以及存在一定的發(fā)表偏倚等原因，本Meta分析結(jié)果存在一定的局限性，仍需要高質(zhì)量、大樣本和多中心隨機對照試驗來進一步驗證固爾蘇和珂立蘇在治療NRDS有效性和安全性方面的差異。