大黃蟄蟲(chóng)丸對(duì)慢性腎臟病腎臟保護(hù)作用的研究進(jìn)展＊

謝 帆，吳思雨，許陵冬

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南京 210029）

大黃蟄蟲(chóng)丸（Dahuang Zhechong Pill，DHZCP）源于醫(yī)圣張仲景的《金匱要略》，主治“虛勞干血”，全方有大黃、水蛭、蟄蟲(chóng)、黃芩等12 味中藥，其中以蟲(chóng)類(lèi)藥為主，功能活血化瘀、養(yǎng)血潤(rùn)燥、緩中補(bǔ)虛。慢性腎臟病多以正虛為本，且病程較長(zhǎng)，終致臟腑虧損，瘀血內(nèi)生，使疾病纏綿難愈，臨床常表現(xiàn)為尿蛋白難消，水腫難消，面色黧黑，疾病反復(fù)。DHZCP 治療多種慢性腎臟病具有良好療效，尤其對(duì)于糖尿病腎病蛋白尿的防治，這與糖尿病腎病的病機(jī)特點(diǎn)有關(guān)。以往對(duì)DHZCP的研究主要集中在腫瘤疾病、血液系統(tǒng)疾病、肝炎肝硬化、婦科及外科等疾病，觀察發(fā)現(xiàn)DHZCP 在臨床腎病的治療中亦有良好療效，故本文對(duì)DHZCP在腎臟病領(lǐng)域的臨床和實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)行綜述。

1 臨床研究

1.1 糖尿病腎病

糖尿?。―M）屬中醫(yī)“消渴病”范疇，現(xiàn)代醫(yī)家祝諶予、仝小林等強(qiáng)調(diào)了瘀血在糖尿病病機(jī)中的重要性，認(rèn)為瘀血存在于疾病發(fā)展的各個(gè)階段，影響病程轉(zhuǎn)歸，導(dǎo)致糖尿病腎?。―N）遷延不愈，逐漸惡化。DN是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，一旦出現(xiàn)大量蛋白尿，進(jìn)展到腎功能不全期，病情往往不可逆轉(zhuǎn)，因此早期防治蛋白尿尤為重要。臨床研究表明早期應(yīng)用化痰活血通絡(luò)法治療DN 有利于減輕尿蛋白，延緩疾病進(jìn)展。李帆[1]研究DHZCP 治療非早期DN 臨床療效，療程3 個(gè)月，結(jié)果治療組（科素亞為主+DHZCP）總有效率83%，對(duì)照組（科素亞為主）總有效率68.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。喬漢連[2]進(jìn)行厄貝沙坦聯(lián)合DHZCP 治療早期DN 的療效觀察，發(fā)現(xiàn)DHZCP 能有效降低尿蛋白定量（UTP）、尿微量白蛋白（mALB）、尿白蛋白排泄率（UAER），改善腎功能關(guān)鍵指標(biāo)血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）。研究DHZCP 對(duì)早期DN 蛋白尿、腎功能、糖脂的影響，納入病人150 例[3]，隨機(jī)分為對(duì)照組、DHZCP+百令膠囊組、百令膠囊組，治療8 周分析發(fā)現(xiàn)，與上述研究相似，后兩組均能降低蛋白尿，除降低UTP、mALB 外，還能降低尿β2 微球蛋白（β2-MG），提高血漿白蛋白（ALB），減少患者超敏C 反應(yīng)蛋白（HsCRP），其中以百令膠囊+ DHZCP 組最顯著，但三組在腎功能、血脂、糖化血紅蛋白（HbA1C）方面無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。

1.2 慢性腎炎

慢性腎小球腎炎（簡(jiǎn)稱(chēng)慢性腎炎）臨床以蛋白尿、血尿、高血壓、水腫為主要表現(xiàn)，病程纏綿，后期可發(fā)展為終末期腎病，西醫(yī)治療常常選用RAS 阻斷劑控制蛋白尿、延緩進(jìn)展。中醫(yī)方面，本病可歸于“慢腎風(fēng)”、“水腫”、“腎水”等范疇，病機(jī)以脾腎虧虛為本，濕熱、痰濁、瘀血為標(biāo)，化瘀補(bǔ)虛是治療慢性腎炎的一大重要治法。孫偉等[4]對(duì)DHZCP延緩慢性腎小球疾病進(jìn)展進(jìn)行臨床分層研究，發(fā)現(xiàn)在基礎(chǔ)治療上加服DHZCP，能降低蛋白尿水平，改善血脂代謝紊亂及提高血漿白蛋白，顯著延緩腎功能不全的進(jìn)展速度。金亞明等[5]以慢性腎炎且腎組織纖維化病理積分≥5 分的患者為研究對(duì)象，隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，均以貝那普利聯(lián)合潘生丁為基礎(chǔ)治療，治療組另予DHZCP 口服（每日2 次，每次3 g），療程4 個(gè)月，發(fā)現(xiàn)DHZCP 可明顯降低血瘀證積分，改善腎病患者腎纖維化指標(biāo)（如血清連接蛋白、層黏連蛋白、Ⅲ型前膠原、Ⅳ型膠原等）及凝血指標(biāo)（如6-酮前列腺素F1α、血栓烷B2等）。

1.3 腎病綜合征

腎病綜合征（NS）以“三高一低”為主要表現(xiàn)，屬中醫(yī)“水腫”、“尿濁”等范疇，病機(jī)主要是肺脾腎虧虛，濕瘀為患，濕熱、瘀血是腎病綜合征難治的關(guān)鍵。低蛋白血癥，高膽固醇血癥以及利尿劑、激素的使用，使血液呈高凝狀態(tài)，發(fā)生腎靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)高。DHZCP 能夠化瘀通絡(luò)，在緩解癥狀、改善凝血功能，防治并發(fā)癥等方面具有良好效果。魏連波等[6]納入難治性腎病綜合征患者60例，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組口服DHZCP（天津達(dá)仁堂制藥廠生產(chǎn)，用法3 g，tid）；對(duì)照組口服潘生?。ㄉ轿鱽喰撬帢I(yè)股份有限公司生產(chǎn)，用法50 mg，tid），兩組各治療1 月，結(jié)果DHZCP 組Ⅷ因子抗原、纖維蛋白原含量較潘生丁組顯著降低（P<0.05），提示DHZCP 可以改善NS 患者的高凝狀態(tài)。郁星峰[7]以DHZCP聯(lián)合激素治療小兒原發(fā)性腎病綜合征31例，年齡1～14歲，治療1周后發(fā)現(xiàn)DHZCP聯(lián)合激素總有效率80.7%，明顯高于單用激素（59.3%），差異具有顯著性（P<0.05）。楊韶華等[8]觀察DHZCP 治療NS并急性腎功能衰竭（ARF）的臨床療效，治療組在對(duì)照組常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用DHZCP，發(fā)現(xiàn)DHZCP 能夠明顯減少尿量及腎功能恢復(fù)至正常所需要的時(shí)間、少尿持續(xù)的時(shí)間，認(rèn)為在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加用DHZCP能夠縮短N(yùn)S合并ARF的病程，療效明顯優(yōu)于單純西醫(yī)治療。

1.4 慢性腎衰竭

慢性腎衰竭是多種慢性腎臟病發(fā)展到晚期引起的腎實(shí)質(zhì)性損害，常見(jiàn)癥狀有面色黧黑，疲勞乏力，惡心嘔吐，下肢水腫，口中氨味，少尿或無(wú)尿等，根據(jù)癥狀不同可歸屬于“腎勞”“腎衰病”“關(guān)格”等范疇。本病往往虛實(shí)夾雜，實(shí)邪以“濕、瘀、濁、毒”為主?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)表明，多種因素啟動(dòng)引起的腎纖維化是加速CRF進(jìn)展的關(guān)鍵，而活血化瘀藥能夠改善微循環(huán)，緩解血液高凝狀態(tài)，減輕腎小球脂質(zhì)過(guò)氧化損傷，發(fā)揮抗纖維化作用，從而減輕或延緩腎損害。王君等[9]研究發(fā)現(xiàn)DHZCP聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療慢性腎衰竭（CRF）患者3個(gè)月，對(duì)比單純西醫(yī)治療能夠增加總有效率，提高臨床療效。熊有明等[10]納入Scr ≤300 μmol/L 的CRF 病人90 例，療程12 周，觀察DHZCP 聯(lián)合百令膠囊治療CRF 的影響，結(jié)果治療后Scr、BUN 較治療前明顯降低，GFR、ALB較治療前明顯升高（P<0.05），對(duì)比單純西醫(yī)治療，DHZCP 聯(lián)合百令膠囊除能夠提高總有效率，還能改善腎功能；后續(xù)研究表明[11]其作用機(jī)制可能是降低了TGF-β1、Col-Ⅳ，從而延緩了腎臟纖維化的進(jìn)程。此外，熊友明[12]還進(jìn)行了DHZCP 聯(lián)合腎康注射液治療CKD3-4 期的臨床研究，與上述研究相比，DHZCP 聯(lián)合腎康注射液除可以降低Scr、BUN，升高GFR、ALB 外，尚可以升高Hb，改善貧血狀況，提示腎康注射液聯(lián)合DHZCP 能夠保護(hù)腎功能，改善營(yíng)養(yǎng)狀況，從而使CRF（CKD3-4 期）患者的疾病得到延緩。王瑾[13]觀察發(fā)現(xiàn)小劑量利尿劑聯(lián)合DHZCP 治療CRF具有顯著療效，推測(cè)其作用機(jī)制可能與機(jī)體血清睪酮的升高，血清CysC、血漿瘦素（Leptin）及β2-MG 的降低有關(guān)。徐媖[14]將連續(xù)性不臥床腹膜透析（CAPD）患者設(shè)為研究對(duì)象，治療6 月后，發(fā)現(xiàn)DHZCP 加減組對(duì)比復(fù)方酮酸片組能有效降低CAPD 患者Scr、BUN 及Leptin，升高ALB、Hb、轉(zhuǎn)鐵蛋白（TF）與標(biāo)準(zhǔn)化蛋白質(zhì)呈現(xiàn)率（nPNA），具有改善營(yíng)養(yǎng)狀況的作用。

2 實(shí)驗(yàn)研究

2.1 保護(hù)足細(xì)胞

陳繼紅等[15]研究證實(shí)DHZCP 可以在一定程度上降低阿霉素腎病大鼠腎小球內(nèi)desmin 蛋白的表達(dá)，減輕足細(xì)胞足突的融合，從而保護(hù)足細(xì)胞，降低尿白尿。后續(xù)研究[16-17]還表明DHZCP 對(duì)足細(xì)胞的保護(hù)作用，可能是通過(guò)下調(diào)細(xì)胞因子NF-κB、IκB 的表達(dá)，抑制分子水平上PAI-1、TIMP-1及TGF-β1的生成，減輕細(xì)胞外基質(zhì)的沉積等多方面作用。

2.2 減輕腎間質(zhì)纖維化

李君娜等[18]采用單側(cè)輸尿管結(jié)扎（UUO）復(fù)制大鼠腎間質(zhì)纖維化模型，探討DHZCP加減對(duì)腎間質(zhì)纖維化的保護(hù)作用及作用機(jī)制，將50 只SD 大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組，模型組，依那普利組，DHZCP 加減大、小劑量組（19，9.5 g·kg-1）共5 組，15 天處死各組大鼠，結(jié)果：DHZCP各給藥組腎組織損傷病理評(píng)分均顯著降低（P<0.01），且呈劑量依賴(lài)性降低。與模型組比較，DHZCP加減大、小劑量組24 h-Upro，Scr，BUN 明顯降低（P <0.05），腎臟組織損傷減輕，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β 1），F(xiàn)N，α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）含量明顯降低（P<0.05），TGF-β1、磷酸化p38 絲裂原活化蛋白激酶（pp38 MAPK）蛋白表達(dá)明顯降低（P < 0.05）。認(rèn)為DHZCP 加減方改善腎間質(zhì)纖維化的機(jī)制可能是通過(guò)降低FN，α-SMA 的高表達(dá)，下調(diào)p-p38 MAPK，TGF-β 1 表達(dá)，減少細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積和腎臟固有細(xì)胞損傷而發(fā)揮的。葛美娜等[19]用同樣的方法復(fù)制大鼠腎間質(zhì)纖維化模型，結(jié)果：模型組大鼠的BUN、Scr、腎組織ET-1、NO 及ET-1/NO 水平明顯高于假手術(shù)組，而DHZCP 組大鼠的上述指標(biāo)水平明顯低于模型組，認(rèn)為DHZCP 可能通過(guò)下調(diào)ET-1 和ET-1/NO 水平，使腎組織局部的血流量增加，腎組織缺血缺氧得到改善，從而延緩了腎小管間質(zhì)纖維化。呂小燕、華何與等[20-21]均研究了DHZCP對(duì)腎纖維化大鼠血流變的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：DHZCP 能夠顯著改善腎間質(zhì)纖維化大鼠的血流變學(xué)和血清纖維化指標(biāo)，改善微循環(huán)，從而減輕腎小管間質(zhì)損傷程度。

2.3 抗炎及調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂

韓彬等[22]研究DHZCP對(duì)兔粥樣硬化性腎動(dòng)脈狹窄及對(duì)血脂、炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的影響，35只白兔隨機(jī)分為模型組、DHZCP中劑量組、DHZCP高劑量組、辛伐他汀組、空白組，采用左腎動(dòng)脈銀夾縮窄術(shù)造模，術(shù)后高脂飼料喂養(yǎng)12 周，治療組分別治療12 周，空白組及模型組予蒸餾水灌胃12周，造模成功后處死白兔，結(jié)果：各治療組的腎動(dòng)脈狹窄程度和腎動(dòng)脈壁內(nèi)膜、中膜的增厚較模型組明顯減輕；各治療組的TC 和LDL-C 及TNF-α、IL-1β水平較模型組均降低，DHZCP 高劑量組與西藥組無(wú)明顯差異，說(shuō)明DHZCP可降低模型兔血脂及炎癥因子水平，通過(guò)抗炎、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂而發(fā)揮一定的抗動(dòng)脈粥樣硬化、減輕腎動(dòng)脈狹窄的作用。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，DHZCP 具有一定的腎保護(hù)作用，臨床可廣泛應(yīng)用于糖尿病腎病、慢性腎炎、腎病綜合征、慢性腎衰竭，能降低蛋白尿，改善血脂代謝紊亂及提高血漿白蛋白，改善腎纖維化指標(biāo)及凝血指標(biāo)，改善營(yíng)養(yǎng)狀況，延緩腎功能不全的進(jìn)展速度，其作用機(jī)制包含保護(hù)足細(xì)胞、降低蛋白尿、減輕腎間質(zhì)纖維化、抗炎及調(diào)整脂質(zhì)代謝紊亂等。然而DHZCP 的腎保護(hù)作用機(jī)制仍不明確，且僅限于臨床療效觀察和作用機(jī)制的初步探討，大樣本、多中心、系統(tǒng)深入的臨床及實(shí)驗(yàn)研究有待進(jìn)一步開(kāi)展。有人認(rèn)為，本方蟲(chóng)類(lèi)藥物偏多，破血逐瘀之功較強(qiáng)，恐傷正氣，不能長(zhǎng)期服用[23-24]，其實(shí)本方攻中寓補(bǔ)，峻劑丸服，養(yǎng)血潤(rùn)燥，緩攻瘀血，是仲景專(zhuān)為“虛勞干血”而設(shè)，虛勞人尚可長(zhǎng)期服用，何況慢性腎臟病患者？對(duì)于臨床有瘀血征象者，可長(zhǎng)期服用DHZCP，無(wú)明顯副作用，且經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，具有良好的臨床應(yīng)用前景[25-26]。