能致聾的慶大霉素

曾衛(wèi)華

2005年央視春晚節(jié)目舞蹈“千手觀音”在帶給觀眾華美觀感的同時，也帶來了另一種震撼：參與演出的21名演員全部是聾啞演員！而另外讓人意想不到的是，21名演員中，有18名演員全部是藥物致聾，致聾元兇則是一類在上世紀(jì)70～80年代廣泛使用的抗生素氨基糖苷類（氨基甙類）抗生素，又被稱為“耳毒性抗生素”，其代表藥物是鏈霉素、慶大霉素和卡那霉素，其中又以慶大霉素使用最為廣泛。該類藥物臨床上至今仍有應(yīng)用，不幸也還在發(fā)生：目前，我國每年仍有約3萬名兒童因不當(dāng)用藥造成中毒性耳聾，其中95%以上為氨基糖苷類藥物所致。

指導(dǎo)專家：復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院主任藥師、博士 李中東

整理：朱玲萃

氨基糖苷類抗生素曾經(jīng)為我國的健康事業(yè)做出了巨大貢獻(xiàn)，尤其是慶大霉素。它是我國獨立自主研制成功的第一種抗生素，填補(bǔ)了我國醫(yī)藥學(xué)抗生素領(lǐng)域的空白。1963年國外發(fā)現(xiàn)慶大霉素，1965年我國中科院福建微生物研究所從福州湖泥中分離出慶大霉素產(chǎn)生菌——小單孢菌，隨后開始研制工作，并在1969年完成結(jié)構(gòu)鑒定后投產(chǎn)并用于臨床。因時逢新中國成立二十周年大慶，又恰逢“九大”召開，于是有了這個響亮的名字——慶大霉素。

愛之綿綿，功效廣

作為我國的獨創(chuàng)藥，慶大霉素之所以被醫(yī)患所喜愛，是因為它能做到——克敵制勝，藥到病除！慶大霉素對敏感細(xì)菌引起的感染十分有效，主要用于治療泌尿生殖系統(tǒng)感染、腹膜炎、敗血癥、腸道感染、腦膜炎、角膜炎、眼瞼炎等病變。

慶大霉素胃腸道吸收差，口服吸收率極低;靜脈注射、肌肉注射給藥后大部分經(jīng)腎臟以原形排出;燒傷，或眼睛周圍感染時可選擇外用給藥。氨基糖苷類抗生素為濃度依賴型抗菌藥物，所以適宜的給藥方法為集中日劑量一次給藥，盡量減少給藥次數(shù)，達(dá)到最大殺菌效果的同時降低不良反應(yīng)。用藥跟蹤也顯示，每日一次給藥的方案體內(nèi)蓄積少，可降低氨基糖苷類藥物所致的耳毒性和腎毒性。在使用氨基糖苷類抗生素的時候，還應(yīng)定期監(jiān)測腎功能與聽力，如果發(fā)生聽力減退或腎功能下降，要及時停藥并加以治療。

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臨床新應(yīng)用，霧化吸入慶大霉素治療是否可行

鑒于慶大霉素的耳腎毒性，肌內(nèi)注射及靜脈注射應(yīng)用日益減少。近來，出現(xiàn)了一些醫(yī)務(wù)人員將慶大霉素注射液霧化吸入，用于治療咽炎、扁桃體炎、肺炎與支氣管擴(kuò)張等的報道。

首先，霧化吸入慶大霉素的安全性并非更優(yōu)。霧化吸入不能避免其前庭毒性（耳毒性），也不能避免神經(jīng)肌肉毒性、呼吸肌麻痹、肺水腫和過敏反應(yīng)等危害。當(dāng)慶大霉素用作呼吸道霧化治療時，還易導(dǎo)致肺纖維化。

其次，霧化吸入慶大霉素的有效性尚不可靠。目前并無系統(tǒng)評價、也無隨機(jī)對照試驗，文獻(xiàn)報道的皆是簡單的臨床觀察數(shù)據(jù)，缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。國外市場上銷售的吸入抗茵藥物只有妥布霉素、多黏菌素和氨曲南，美國、歐洲都只批準(zhǔn)用于囊性纖維化。

此外，霧化吸入慶大霉素還涉及合法性問題。從當(dāng)前藥典和說明書所載內(nèi)容來看，霧化吸入慶大霉素屬于超說明書用藥：說明書只有肌肉注射、靜脈滴注、口服給藥、經(jīng)眼給藥4種給藥途徑，并沒有霧化吸入給藥方法。

因此，不建議使用慶大霉素霧化吸入治療。

恨之切切，代價昂

在慶大霉素藥效肯定的背后還存在著嚴(yán)重的不良反應(yīng)，一段時間人們“談慶大霉素色變”，對其恨之入骨，唯恐避之不及。其中最為人們詬病的就是它的腎毒性和耳毒性。

耳毒性：慶大霉素對前庭影響較大，用后有的患者可出現(xiàn)頭暈、眩暈、耳鳴、麻木、共濟(jì)失調(diào)等，極少數(shù)患者可進(jìn)展至永久耳聾。這是因為氨基糖苷類抗生素是通過與敏感細(xì)菌的核糖體結(jié)合，影響菌體的蛋白質(zhì)合成，造成細(xì)菌的死亡。但這一類抗生素會在人體內(nèi)耳淋巴液中蓄積，有些人的聽覺神經(jīng)細(xì)胞線粒體的核糖體與細(xì)菌核糖體結(jié)構(gòu)相似，這就導(dǎo)致氨基糖苷類抗生素對聽覺神經(jīng)細(xì)胞造成“誤傷”，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。聽力損害初期一般表現(xiàn)為耳鳴及高頻聽力減退。早發(fā)現(xiàn)、早停藥可緩和聽力損害，若繼續(xù)用藥聽力損害加重，甚至不可逆轉(zhuǎn)，只能通過置換人工耳蝸重建聽力。但人工耳蝸價格昂貴，與原有耳蝸產(chǎn)生的聽覺也有較大區(qū)別。

腎毒性：慶大霉素會在腎皮質(zhì)高濃度蓄積，隨著劑量增加、用藥時間長會加重其腎毒性。腎毒性發(fā)生后，數(shù)天可出現(xiàn)腎小球濾過率下降，尿中出現(xiàn)管型（腎臟濾出的蛋白質(zhì)以及細(xì)胞或碎片在腎小管、集合管中凝固形成的圓柱形蛋白聚體）、蛋白及紅細(xì)胞等，尿量增多或減少，電解質(zhì)失衡。若發(fā)現(xiàn)較早，及時停藥，多數(shù)可逆轉(zhuǎn);若繼續(xù)用藥，嚴(yán)重時可發(fā)展至腎衰竭。

慶大霉素的腎毒性在與其他腎毒性藥物合用時也易發(fā)生，所以在使用這類藥物時要避免與有同樣副作用的其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。醫(yī)護(hù)在選用這類藥物前還應(yīng)詳細(xì)詢問患者的過敏史，以及母系親屬是否有注射氨基糖苷類抗生素導(dǎo)致耳聾的現(xiàn)象。因為細(xì)胞內(nèi)的線粒體為母系遺傳，具有家族高敏性，如果有母親、外婆、姨母、舅父等使用氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耳聾或是過敏，不僅本人要避免使用，其后代也要避免使用，以策萬全。

此外，慶大霉素還有神經(jīng)肌肉阻滯作用，偶爾可引起呼吸抑制和肌麻痹;它還偶有皮膚瘙癢、蕁麻疹，以及罕見的嚴(yán)重過敏反應(yīng);也存在一定神經(jīng)系統(tǒng)毒性，發(fā)生腦病、神經(jīng)混亂、嗜睡、幻覺、抽搐、抑郁等癥狀。

所幸的是，氨基糖苷類抗生素的進(jìn)化史仍在續(xù)寫，半合成的奈替米星、依替米星等第三代藥物陸續(xù)面世，初步實現(xiàn)了高效和低毒，耳腎毒性均減輕。

兒科用藥處于半禁止?fàn)顟B(tài)

在了解氨基糖苷類抗生素有如此多的副作用危害之后，幾乎所有人都會問一個相同的問題，那就是為什么不完全禁止使用這類抗生素呢？其實，慶大霉素已經(jīng)幾乎不用于兒科患者，在成人中應(yīng)用也較少，但臨床上仍然有其應(yīng)用的價值，使其不能被完全替代。

慶大霉素不能被完全替代的理由有三：一是這類藥物藥效確切;二是在藥效差不多的藥物中它的價格較為便宜，相較于其他日均治療花費上百上千的藥物，慶大霉素一支只要幾元到幾十元不等，是不少貧困家庭的無奈選擇;三是這類藥物耐藥率低。盡管在1928年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素之后，有許多其他類型的抗生素被研制和生產(chǎn)，但是抗生素的濫用也導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥性日益嚴(yán)重。而以慶大霉素為代表性的多數(shù)氨基糖苷類抗生素對銅綠假單胞菌、大腸埃希菌等常見革蘭氏陰性桿菌仍有良好的抗菌活性，用于治療敏感細(xì)菌所致的嚴(yán)重感染有較好的效果，如腦膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮膚軟組織感染、胃腸道感染、燒傷、傷創(chuàng)感染及骨關(guān)節(jié)感染等。而鏈霉素與阿米卡星對結(jié)核分枝桿菌也有良好的抗菌作用，因此常用于結(jié)核的治療。

現(xiàn)在，氨基糖苷類抗生素在醫(yī)院最常見的用途，就是在眼科外用，而且盡量選用副作用較小的妥布霉素替代慶大霉素。因為外用藥物很難吸收，不會產(chǎn)生全身的副作用。實際上，因為慶大霉素口服難以吸收，在治療急性胃腸感染時，也可以將注射用的慶大霉素直接口服，利用其口服難以吸收的特性在腸道內(nèi)可以達(dá)到較高的濃度，而產(chǎn)生較好的殺菌作用。當(dāng)然，一切用藥，均應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。

拿什么拯救你，后抗生素時代！

1941年青霉素藥物上市，標(biāo)志著人類進(jìn)入抗生素時代。隨后出現(xiàn)的磺胺類、鏈霉素、四環(huán)素等抗生素，直接把人類的壽命提高了10歲。

但最初的時候，人類過度依賴抗生素和盲目濫用抗生素，結(jié)果使病菌的進(jìn)化腳步加快，一個又一個耐藥的“超級細(xì)菌”出現(xiàn)，青霉素、磺胺類、四環(huán)素、喹諾酮、頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯、氨基糖苷……相繼失效，人類手中抗生素這把“利劍”開始銹跡斑斑，耐藥難題讓抗生素走下了“神壇”。與此同時，具有多重耐

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抗生素濫用現(xiàn)象

一篇發(fā)表在知名期刊《美國科學(xué)院院報》（PNAS）上的研究分析了2000年至2015年間，76個國家抗生素的使用趨勢和驅(qū)動因素，并預(yù)測了2030年全球抗生素的使用總量，得到了令人擔(dān)心的數(shù)字。研究的第一作者華盛頓特區(qū)疾病動態(tài)、經(jīng)濟(jì)與政策中心伊利-克萊因博士指出，2000年至2015年15年期間全球抗生素使用量激增65%。

研究發(fā)現(xiàn)，抗生素使用量上升的趨勢由中低收入國家推動，高收入國家因已注意到抗生素濫用的危險而進(jìn)行了管控，如法國、美國等國人均用量甚至出現(xiàn)降低。盡管如此，高收入國家的人均使用量仍然非常高，近乎中低收入國家人均用量的2倍。

如果沒有政策變化，該研究預(yù)計2030年全球抗生素使用量將比2015年的420億限定日劑量高出200%。藥性的超級細(xì)菌逐漸成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)界面臨的一大挑戰(zhàn)。

據(jù)英國《每日郵報》報道，超級細(xì)菌感染病例增加，影響超過艾滋病、流感和肺結(jié)核的總和。歐洲疾病預(yù)防控制中心預(yù)計到2050年，全球?qū)⒂?000萬人死于超級細(xì)菌。世界衛(wèi)生組織呼吁“抗菌素耐藥性，今天不采取行動，明天就無藥可用”，人類將面臨進(jìn)入“后抗生素時代”的危險。

所謂后抗生素時代，是指當(dāng)今有越來越多的細(xì)菌對抗生素產(chǎn)生耐藥性，嚴(yán)重威脅人類的生存和健康，全球?qū)⒚媾R藥品無效，好像又回到以前沒有抗生素的時代一樣。

抗生素耐藥問題越來越嚴(yán)重，導(dǎo)致肺炎、結(jié)核病、淋病等更難治療。全球每年有25萬人死于耐藥性結(jié)核病，一是其有效的治療方案很少，二是新藥研發(fā)少：70多年來治療耐藥性結(jié)核病的新抗生素僅有2種進(jìn)入市場。更讓人揪心的是，目前針對抗生素耐藥性進(jìn)行的新藥研發(fā)，跟不上耐藥性產(chǎn)生的加速度。世界衛(wèi)生組織警告說，當(dāng)前新抗生素的研發(fā)嚴(yán)重不足，難以應(yīng)對日益增長的抗生素耐藥性威脅，全球抗生素正瀕臨枯竭。如果對抗生素耐藥的研究與開發(fā)，不能逆轉(zhuǎn)細(xì)菌耐藥趨勢，世界將被迫回到因常見感染而致人死亡的年代。

世界衛(wèi)生組織所呼吁的“抗菌素耐藥性，今天不采取行動，明天就無藥可用”，并不是聳人聽聞，而是眼前的現(xiàn)實。

好在各國政府認(rèn)識到抗生素耐藥問題的嚴(yán)重性，正在采取措施，確保合理使用抗生素。2012年我國出臺《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》，確立了安全性、有效性、細(xì)菌耐藥和價格4個基本原則，將抗菌藥物分為非限制使用、限制使用與特殊使用三級管理模式，對減少耐藥性，起到了積極長遠(yuǎn)的影響。英國也曾提出，到2025年將臨床抗生素使用量降低1 5%，將耐藥細(xì)菌感染病例降低10%;在2016-2020年間將動物的抗生素使用量減少25%。對細(xì)菌耐藥的管理，對耐藥研究和投資的增長，讓我們看到了遏制細(xì)菌耐藥的新希望。

作為個人，我們能做的就是改變個人用藥習(xí)慣，如不主動使用抗生素，不要求醫(yī)生開具不對癥的抗生素，家中不儲備抗生素，不盲目使用高等級的抗生素等，均對遏制細(xì)菌耐藥有積極作用。如果醫(yī)生確認(rèn)需要服用抗生素，那么一定要足量、足療程的服用，不要隨便停藥。一次把自己身體中的細(xì)菌殺死，不讓它有卷土重來的機(jī)會。

在全人類的共同努力下，我們一定會利用抗生素這件有力武器，守衛(wèi)我們?nèi)祟惖慕】滴磥怼?/p>

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合理使用抗生素8原則

1.用藥指征明確。及早明確病原菌，選擇合適的抗生素。

2.針對性要強(qiáng)，最好選用一種藥物。

3.劑量要足，療程要夠。這樣既保證療效，也可防止病菌產(chǎn)生耐藥或病情反復(fù)。

4.掌握既往用藥反應(yīng)。主要了解以往有無對藥物的過敏史。

5.選擇適宜的給藥方法。一般的感染性疾病以口服為主，較重者宜肌肉注射給藥，嚴(yán)重者可靜脈輸液。

6.謹(jǐn)慎換藥。不可隨意增量或減量，更不可隨便改藥或加藥。

7.有肝腎功能損壞者用藥宜慎重。有腎功能損害時要慎用氨基糖苷類、多肽類、萬古霉素等藥物。有肝功能損害時要慎用氯霉素、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類、利福平、兩性霉素B等藥物。

8.有下列情況時不宜用抗生素：病毒感染;發(fā)熱原因不明;對休克、昏迷、心衰或外科手術(shù)前后預(yù)防感染。