腹膜透析早期技術(shù)失敗的危險(xiǎn)因素和處理

張志宏 綜述 俞雨生 審校

腹膜透析(PD)是終末期腎病(ESRD)患者血液凈化治療的重要方式之一。PD技術(shù)失敗是評(píng)價(jià)PD質(zhì)量的關(guān)鍵指標(biāo)之一，也是影響患者預(yù)后的重要因素[1]。既往研究顯示，PD技術(shù)失敗的原因及危險(xiǎn)因素眾多，呈現(xiàn)鮮明的時(shí)空特色[2-3]。相對(duì)而言，PD早期技術(shù)失敗的臨床意義和研究?jī)r(jià)值更加突出。本文綜述現(xiàn)階段對(duì)PD早期技術(shù)失敗的認(rèn)識(shí)，介紹其定義、發(fā)生率、原因分類(lèi)、危險(xiǎn)因素和處理策略。

早期技術(shù)失敗的定義

完整定義PD早期技術(shù)失敗應(yīng)包含三方面內(nèi)容，即PD技術(shù)失敗內(nèi)涵、出現(xiàn)時(shí)間與持續(xù)時(shí)長(zhǎng)。迄今，有關(guān)PD早期技術(shù)失敗定義尚無(wú)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，在臨床實(shí)踐中往往報(bào)告1年期PD技術(shù)生存率，故而可以將PD治療第1年(或更短時(shí)間)內(nèi)終止，并轉(zhuǎn)入血液透析(HD)至少30d歸入早期技術(shù)失敗，將死亡與腎移植歸入PD技術(shù)失敗的競(jìng)爭(zhēng)事件(competing events)。有關(guān)PD早期技術(shù)失敗的不同定義詳見(jiàn)表1[4-9]。事實(shí)上，上述定義的模糊在一定程度上反映了當(dāng)前各地區(qū)PD技術(shù)應(yīng)用與發(fā)展的不均衡現(xiàn)狀，也制約了該領(lǐng)域開(kāi)展高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照臨床研究，亟待推動(dòng)所謂“預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估”[10]。

早期技術(shù)失敗發(fā)生率

PD早期技術(shù)失敗的發(fā)生率依不同定義而差別迥異。韓國(guó)PD健康保險(xiǎn)審查和評(píng)估服務(wù)數(shù)據(jù)庫(kù)(HIRA)顯示PD治療第1年內(nèi)技術(shù)失敗發(fā)生率為4.9%[8]。法語(yǔ)地區(qū)腹膜透析注冊(cè)研究(RDPLF)隊(duì)列PD治療6個(gè)月內(nèi)轉(zhuǎn)入HD的比例為6.3%[5]；澳洲透析與腎移植注冊(cè)隊(duì)列研究(ANZDATA)發(fā)現(xiàn)PD治療第1年內(nèi)轉(zhuǎn)入HD的比例高達(dá)17.8%[11]。Cho等[12]薈萃分析了分別來(lái)自加拿大、瑞士、美國(guó)與荷蘭等地區(qū)的7項(xiàng)大型隊(duì)列研究，統(tǒng)計(jì)的PD第1年技術(shù)失敗發(fā)生率波動(dòng)于12.7%～24.8%。

我國(guó)擁有的PD患者數(shù)量居世界第一位，截至2016年底，估計(jì)約有6.2萬(wàn)例PD患者[13]?？傮w而言，我國(guó)腹膜透析質(zhì)量仍不盡人意。2015年中國(guó)國(guó)家腎臟病網(wǎng)絡(luò)調(diào)查(China Kidney Disease Network,CK-NET)報(bào)告顯示[14]，僅33.9%的PD患者能夠定期就診與更換透析組件。此外，我國(guó)不同地區(qū)間PD技術(shù)失敗發(fā)生率仍存在較大差異。華南地區(qū)報(bào)告的PD治療第1年技術(shù)失敗發(fā)生率約2%[15]；而同期四川地區(qū)報(bào)告的PD患者第1年掉隊(duì)率為28%，累積5年P(guān)D技術(shù)失敗發(fā)生率為24.5%[16]。

表1 PD早期失敗的不同定義標(biāo)準(zhǔn)

CNNP：中國(guó)北方腹膜透析協(xié)作組;RDPLF：法語(yǔ)地區(qū)腹膜透析注冊(cè)研究;BRAZPD：巴西腹膜透析患者注冊(cè)研究;PDOPPS：腹膜透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究;HIRA：韓國(guó)健康保險(xiǎn)審查和評(píng)估服務(wù)數(shù)據(jù)庫(kù);ANZDATA：澳洲透析與腎移植注冊(cè)隊(duì)列研究;PD:腹膜透析;HD:血液透析;*:原文為專家共識(shí)暫定5年，供參考

早期技術(shù)失敗的原因

對(duì)于PD技術(shù)失敗的原因，既往研究進(jìn)行了分類(lèi)與總結(jié)。巴西腹膜透析患者注冊(cè)研究(BRAZPD)歸納出10項(xiàng)原因[6]，前述RDPLF研究則報(bào)告了19項(xiàng)原因[5]。ANZDATA研究者將PD技術(shù)失敗的原因分為7大類(lèi)[9]，即：(1)感染；(2)機(jī)械因素；(3)透析不充分；(4)社會(huì)因素；(5)包裹性腹膜硬化(EPS)；(6)死亡；(7)其他原因。腹膜透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究(PDOPPS)是一項(xiàng)多國(guó)多中心合作的PD治療真實(shí)世界觀察性研究[7]。PDOPPS研究者認(rèn)為，比較不同區(qū)域或中心之間腹膜透析質(zhì)量，PD技術(shù)失敗的原因應(yīng)盡可能標(biāo)準(zhǔn)化，有必要進(jìn)行亞類(lèi)分組。他們對(duì)PD技術(shù)失敗的原因采取多層次方式分類(lèi)(Multi-Level Approach)，即首層-亞層-第三層分類(lèi)法。有關(guān)ANZDATA研究與PDOPPS研究對(duì)PD技術(shù)失敗的原因分類(lèi)詳見(jiàn)表2與表3。PD早期技術(shù)失敗的前三位原因，RDPLF研究顯示分別為PD導(dǎo)管功能障礙、社會(huì)心理因素以及PD相關(guān)其他因素[5]；而ANZDATA研究報(bào)告則分別為死亡、感染及其他[9,11]。

表2 澳洲透析與腎移植注冊(cè)隊(duì)列研究研究關(guān)于腹膜透析技術(shù)失敗的原因分類(lèi)[9]

表3 PD預(yù)后與實(shí)踐模式研究研究關(guān)于PD技術(shù)失敗原因的多層次分類(lèi)[7]

Kt/V：尿素清除指數(shù)；Ccr：肌酐清除率;EPS:包裹性腹膜硬化;PD:腹膜透析

早期技術(shù)失敗的危險(xiǎn)因素

PD治療第1年是患者由ESRD向維持性PD轉(zhuǎn)換階段，患者身心狀況是觸發(fā)PD早期技術(shù)失敗的主要危險(xiǎn)因素。

年齡ANZDATA研究采用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)回歸模型顯示，患者年齡>70歲是PD早期技術(shù)失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較≤50歲患者升高43%(30%～56%)[11]。但RDPLF研究顯示，患者高齡僅是患者全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[HR(95%CI):1.06(1.06～1.07)]，與轉(zhuǎn)入HD風(fēng)險(xiǎn)呈臨界相關(guān)關(guān)系[HR(95%CI):0.99(0.99～1.00)][5]。HIRA研究亦得出類(lèi)似結(jié)論[HR(95%CI):1.00(1.00～1.01)][8]。新近，意大利老年腎臟病研究組織(Study Group on Geriatric Nephrology of the Italian Society of Nephrology,SIN)的報(bào)告也顯示，<65歲組與≥65歲組患者隨訪近5年的PD技術(shù)生存率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(77.2%vs72.4%,P=0.54)[17]。分析年齡對(duì)于PD早期技術(shù)失敗的影響，我們認(rèn)為上述研究結(jié)論的差異主要源自是否將死亡定義為競(jìng)爭(zhēng)事件。ANZDATA研究定義PD早期技術(shù)失敗包含死亡結(jié)局，而其他研究?jī)H統(tǒng)計(jì)轉(zhuǎn)入HD事件。此外，RDPLF研究與HIRA研究?jī)H統(tǒng)計(jì)PD治療6個(gè)月與3個(gè)月內(nèi)的臨床事件，較ANZDATA研究1年時(shí)限明顯縮短，由此可能造成陽(yáng)性事件出現(xiàn)不足，影響統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性。

營(yíng)養(yǎng)狀況、機(jī)能狀態(tài)以及合并癥ANZDATA研究指出消瘦(BMI<18.5 kg/m2)、合并糖尿病與缺血性心腦血管疾病或外周動(dòng)脈病變均是PD早期技術(shù)失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。血清白蛋白水平被認(rèn)為是評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)狀況的良好指標(biāo)。近期發(fā)表的我國(guó)臺(tái)灣地區(qū)的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究，共納入514例PD患者，隨訪12年，采用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)模型發(fā)現(xiàn)基線血清白蛋白水平是PD技術(shù)失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[Alb≥36 g/L,HR(95%CI):0.75(0.58,0.96)][18]。類(lèi)似的，安徽地區(qū)的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)，基線血清白蛋白水平低顯著升高PD技術(shù)失敗風(fēng)險(xiǎn)[Alb<36 g/L,HR(95%CI):3.148(1.603,6.182)][19]。來(lái)自伊朗的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，采用貝葉斯聯(lián)合建模(Bayesian joint modeling)發(fā)現(xiàn)PD患者血清白蛋白的動(dòng)態(tài)軌跡與轉(zhuǎn)入HD風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)負(fù)性相關(guān)關(guān)系，即血清白蛋白動(dòng)態(tài)下降預(yù)示轉(zhuǎn)入HD風(fēng)險(xiǎn)升高；該規(guī)律對(duì)于糖尿病與非糖尿病PD患者均成立，相關(guān)系數(shù)分別為-0.720(-0.971,-0.472)與-0.784(-0.963,-0.587)[20]。

殘余腎功能利用美國(guó)腎臟病注冊(cè)系統(tǒng)(US Renal Data System,USRDS)2007～2010年資料，Weinhandl等[21]發(fā)現(xiàn)新入PD治療患者術(shù)后技術(shù)失敗發(fā)生率6個(gè)月與12個(gè)月分別為17.3%與27.1%(刪失死亡事件)，其中進(jìn)入ESRD短于6個(gè)月(間接提示殘余腎功能較好)的患者PD早期技術(shù)失敗率較低，6個(gè)月與12個(gè)月分別為11.1%與19.1%[21]。前述RDPLF研究也指出PD治療前接受HD治療(提示殘余腎功能低下)或移植腎失功的患者均是PD早期技術(shù)失敗的高危人群[5]。

容量負(fù)荷應(yīng)用生物電阻抗技術(shù)測(cè)量發(fā)現(xiàn)PD患者發(fā)生容量負(fù)荷過(guò)重的比例高達(dá)53.4%～72.1%[22]。新近發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析顯示容量負(fù)荷過(guò)重(即細(xì)胞外水與總體水含量比例)顯著增加PD患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)[OR(95%CI):2.19(1.59,3.00)]及技術(shù)失敗風(fēng)險(xiǎn)[OR(95%CI):6.20(4.96,7.74)][23]。值得注意的是，糖尿病患者的容量負(fù)荷問(wèn)題更加突出。UdoA等[24]的研究表明，新入PD治療的糖尿病患者，即使體重、殘余腎功能和腹膜平衡試驗(yàn)結(jié)果與非糖尿病患者無(wú)明顯差異，其細(xì)胞外容量負(fù)荷也遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于后者[9.6%(6.3%～12.3%)vs4.9%(0.7%～8.9%)]。

教育程度韓國(guó)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入655例新入PD患者，平均年齡48.4歲，中位隨訪41月；使用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，校正其他因素后發(fā)現(xiàn)，受教育程度為初級(jí)中學(xué)以下是PD技術(shù)失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[HR(95%CI):1.87(1.10,3.18)][25]。

降低早期技術(shù)失敗風(fēng)險(xiǎn)的措施

PD適應(yīng)證篩選既往研究已顯示ESRD患者的營(yíng)養(yǎng)狀況、機(jī)能狀態(tài)、合并癥、殘余腎功能、容量負(fù)荷狀況以及受教育程度均顯著影響PD技術(shù)存活。因而，選擇合適的評(píng)價(jià)指標(biāo)建立PD適應(yīng)征納入門(mén)檻是降低PD早期技術(shù)失敗風(fēng)險(xiǎn)的有效應(yīng)對(duì)措施。需要指出的是，現(xiàn)有研究認(rèn)為患者年齡和性別對(duì)于PD技術(shù)存活影響有限。

置管技術(shù)PD置管技術(shù)除傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)與腹腔鏡手術(shù)外，微創(chuàng)的經(jīng)皮穿刺置管術(shù)近年來(lái)發(fā)展迅速。對(duì)PD置管方式與預(yù)后的關(guān)系已有評(píng)述[26]，即三種置管技術(shù)在PD技術(shù)存活方面比較均無(wú)顯著差異。但PD導(dǎo)管本身可能影響PD技術(shù)存活。本中心對(duì)820例患者分別置入Tenckhoff卷曲管、swan-neck卷曲管和swan-neck直管，均由同一術(shù)者采用開(kāi)放手術(shù)置入，術(shù)后1月內(nèi)導(dǎo)管移位發(fā)生率分別為5.2%、15.1%和1.9%(P=0.001)。選擇swan-neck直管術(shù)后移位較少可能與其固有U型塑形減少外力傳導(dǎo)至腹內(nèi)段有關(guān)，同時(shí)其腹內(nèi)段長(zhǎng)度適中，不易折曲[27]。

緊急置管緊急P(pán)D(Urgent-start PD)是指針對(duì)CKD晚期患者出現(xiàn)嚴(yán)重氮質(zhì)血癥或容量超負(fù)荷，實(shí)施緊急腹膜透析管置入術(shù)，并于術(shù)后48或72h內(nèi)開(kāi)始的PD治療。新近發(fā)表的一項(xiàng)Meta分析納入6項(xiàng)觀察性研究，共1 241例PD患者，薈萃分析顯示緊急開(kāi)始PD較傳統(tǒng)PD確有增加滲漏風(fēng)險(xiǎn)[OR(95%CI):6.72(2.11,21.32)]，但在患者全因死亡、腹膜炎及整體機(jī)械并發(fā)癥方面均無(wú)顯著差異[28]。

治療模式與透析液選擇ANZDATA研究認(rèn)為使用自動(dòng)化腹膜透析(APD)是PD早期技術(shù)失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。但RDPLF研究指出PD治療模式與PD早期技術(shù)失敗無(wú)顯著相關(guān)性[5]。傳統(tǒng)PD液為非生理性溶液。BRAZPD研究將2 592例PD患者依照PD液葡萄糖暴露水平進(jìn)行四分位分組，校正其他因素后發(fā)現(xiàn)，PD液葡萄糖含量較高是患者1年內(nèi)發(fā)生PD技術(shù)失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比分別為1.41、1.86和1.63[29]。生物相容性PD液包括低葡萄糖降解產(chǎn)物(GDP)中性PD液和艾考糊精PD液(icodextrin)。2018年發(fā)表的一項(xiàng)薈萃分析顯示，盡管生物相容性PD液較傳統(tǒng)PD液具有減緩殘余腎功能減退的價(jià)值，但現(xiàn)有的臨床證據(jù)不支持其對(duì)于患者生存或PD技術(shù)失敗硬終點(diǎn)的影響[30]。

腹膜炎后遺影響PD相關(guān)腹膜炎可直接導(dǎo)致患者死亡，腹膜炎也是ANZDATA研究與PDOPPS研究定義PD技術(shù)失敗的直接原因之一。有研究指出，PD治療1年內(nèi)發(fā)生的腹膜炎直接導(dǎo)致PD技術(shù)失敗發(fā)生率高達(dá)16.4%[31]。新近澳大利亞的一項(xiàng)小型觀察性研究發(fā)現(xiàn)，腹膜炎也可作為危險(xiǎn)因素，影響感染后1年的PD技術(shù)存活。該研究隨訪了27例發(fā)生腹膜炎的PD患者預(yù)后，前三位感染病原體為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌和革蘭陰性桿菌。在腹膜炎發(fā)作后第12月末有10例患者轉(zhuǎn)入HD，5例死亡；剩余患者每日總超濾量亦下降顯著(1 101±160 mlvs感染前1 624±139 ml，P=0.02)；但溶質(zhì)清除指標(biāo)如Kt/V、Ccr及血清白蛋白水平均無(wú)顯著改變[32]。

中心一體化管理本中心2011年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示PD治療第1年技術(shù)失敗發(fā)生率為13%(刪失死亡事件)[33]；經(jīng)過(guò)創(chuàng)建門(mén)診-病房-腹透室一體化管理模式，將PD患者管理實(shí)現(xiàn)全鏈條化無(wú)縫銜接，建立專職醫(yī)師與護(hù)理團(tuán)隊(duì)，依據(jù)病情進(jìn)行分層隨訪，開(kāi)展持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)；至2014年統(tǒng)計(jì)顯示PD治療第1年技術(shù)失敗發(fā)生率已降至4.4%[34]。RDPLF研究與ANZDATA研究亦指出，PD中心規(guī)模較小(年P(guān)D置管<10例次)是PD早期技術(shù)失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5,11]。

小結(jié):迄今為止，PD早期技術(shù)失敗的定義及其原因分類(lèi)仍未達(dá)成共識(shí)，有待臨床研究盡快實(shí)現(xiàn)“標(biāo)準(zhǔn)化”?；颊郀I(yíng)養(yǎng)狀況、機(jī)能狀態(tài)、合并癥、殘余腎功能、容量負(fù)荷狀況以及受教育程度均是PD早期技術(shù)失敗的危險(xiǎn)因素；完善患者納入評(píng)價(jià)體系是降低PD早期技術(shù)失敗的首要措施；此外，PD治療導(dǎo)管的選擇、避免緊急開(kāi)始PD、減少高滲腹透液使用以及腹膜炎防控均有助于改善PD技術(shù)存活；而專病一體化管理模式與持續(xù)質(zhì)量改進(jìn)也是降低PD早期技術(shù)失敗的有效措施。