Ⅲ型高脂蛋白血癥腎臟損害的臨床病理特征
——附3例報告并文獻復(fù)習

鐘永忠 朱 瑩 曾彩虹

Ⅲ型高脂蛋白血癥是一類少見的脂代謝異常性疾病，表現(xiàn)為三酰甘油和膽固醇水平明顯升高，掌紋黃瘤以及早發(fā)心血管疾病。近年來對脂類代謝相關(guān)腎臟損害如脂蛋白腎病(LPG)關(guān)注較多，對Ⅲ型高脂蛋白血癥腎損害少有報道。本文收集3例Ⅲ型高脂蛋白血癥腎損害，并結(jié)合文獻報道的病例分析其臨床、病理特點，探討Ⅲ型高脂蛋白血癥腎損害的診斷和鑒別診斷要點，以提高臨床及病理醫(yī)師對本病的認識。

對象和方法

觀察對象收集2010年1月至2015年3月在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心住院，結(jié)合腎活檢病理結(jié)果以及臨床脂質(zhì)代謝異常類型，排除其他繼發(fā)性因素，最終診斷為Ⅲ型高脂蛋白血癥合并腎損害的3例患者。

方法匯總3例患者的臨床資料，腎組織標本均行光鏡、免疫病理及電鏡檢查。腎活檢組織采用石蠟包埋、切片，行HE、PAS、PASM-Masson及Masson三色染色；冰凍切片行免疫熒光IgG、IgA、IgM、C3、C1q、ApoA、ApoB、ApoE、CD68染色。

結(jié) 果

一般情況3例患者入院時的實驗室檢查及其他臨床資料見表1。3例患者均否認遺傳和家族性疾病史。

表1 3例患者的臨床特點

BMI：體質(zhì)量指數(shù)；eGFR：估算的腎小球濾過率；TC:總膽固醇；TG：三酰甘油；HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；ApoA1:載脂蛋白A1；ApoB:載脂蛋白B；ApoE:載脂蛋白E；VLDL-C：極低密度脂蛋白膽固醇

例1 女，58歲，因“雙下肢水腫1月余”入院,既往甲狀腺功能減退病史1月余，否認高血壓、糖尿病、冠心病病史。 血壓116/86 mmHg，體質(zhì)量指數(shù)(BMI) 22.6 kg/m2。尿蛋白定量 7.14 g/24h，血清白蛋白(Alb)21.2 g/L， 尿素氮(BUN)29.2 mg/dl，血清肌酐(SCr)79.6 μmol/L，尿酸(UA)424 μmol/L,總膽固醇(TC)24.17～31.23 mmol/L，三酰甘油(TG)8.90～13.29 mmol/L,高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)0.76 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)5.01 mmol/L，載脂蛋白E(ApoE)33.87 mg/dl， 脂蛋白(a)Lp(a) 1 797 mg/dl，葡萄糖(Glu)6.24 mmol/L。自身抗體陰性，補體正常。游離T3(FT3)3.31 pmol/L，游離T4(FT4) 88.80 nmol/L， 促甲狀腺激素(TSH)2.50 mI U/L。心電圖正常。ApoE基因型檢測：ApoE2/E2。

例2 男，43歲，因“眼瞼及雙下肢水腫5年，發(fā)現(xiàn)血肌酐升高1周”入院，既往高血壓病史5年余，冠心病1月余，否認糖尿病病史。血壓122/90 mmHg，BMI 27.78 Kg/m2。尿蛋白定量 6.79 g/24h，Hb 155 g/L，Alb 23.4 g/L，BUN 29.1 mg/dl，SCr 156.5 μmol/L，UA 452 μmol/L,TG 10.79 ～11.13 mmol/L，TC 13.20～22.86 mmol/L，HDL-C 1.08 mmol/L，LDL-C 2.07 mmol/L， Glu 4.45 mmol/L，自身抗體陰性，腫瘤指標，補體正常。心電圖：左心室肥厚。

例3 女，54歲，因“發(fā)現(xiàn)泡沫尿2月”入院，既往高血壓病史半年，冠心病病史2月余，否認糖尿病病史。血壓165/100 mmHg，BMI 22.4 kg/m2。尿蛋白定量1.29 g/24h，Hb 130 g/L，Alb 33.1 g/L， BUN 5.14 mmol/L，SCr 66.3 μmol/L，TC 6.50 mmol/L，TG 5.18 mmol/L， HDL-C 0.77 mmol/L，LDL-C 1.13 mmol/L，ApoE 17.26 mg/dl，Lp(a)266 mg/dl，Glu 5.3 mmol/L?？购丝贵w譜陰性，體液免疫及補體系列正常。心電圖：ST-T改變。

病理特點

光鏡 3例患者腎活檢取材均良好，腎小球數(shù)目25～49個，均存在球性廢棄，例2和例3同時存在節(jié)段硬化，余腎小球體積增大，腎小球系膜細胞輕到中度增生，系膜基質(zhì)增多，腎小球毛細血管袢內(nèi)可見散在較大直徑泡沫細胞，充滿袢腔，導(dǎo)致毛細血管袢開放欠佳，部分系膜區(qū)可見泡沫細胞，腎小管急慢性病變較少見，腎間質(zhì)中未發(fā)現(xiàn)泡沫細胞。例3個別袢呈鏈條樣改變，例2和例3有不同程度的小動脈透明變性，彈力層增厚、分層。

免疫熒光 冰凍切片熒光染色IgG、IgA、C1q均陰性，例2和例3有IgM及C3的非特異性沉積，同時例1和例3泡沫細胞CD68 染色陽性(例2未做)，例1的ApoA、ApoB、ApoE均為陰性(例2和例3未做)。

電鏡 可見不同程度的足細胞足突融合(例1>90%，例2>90%，例3 50%～60%)，電鏡下可見毛細血管袢內(nèi)泡沫細胞，泡沫細胞胞質(zhì)內(nèi)見脂性空泡及嗜鋨性物質(zhì)分布，部分腎小球系膜區(qū)及基膜內(nèi)亦可見，部分基膜呈空泡化。3例患者的腎臟病理改變特點見表2和圖1。

表2 3例患者的病理特點

圖1 例1患者腎穿刺活檢病理改變A、B：腎小球系膜區(qū)及袢內(nèi)見較多泡沫細胞(A：PAS，×400；B：Masson三色，×400)；C：泡沫細胞CD68染色陽性(IH，×400)；D：腎小球系膜及內(nèi)皮細胞見脂性空泡與嗜鋨小體(EM)；E：腎小球毛細血管袢內(nèi)見吞噬較多脂質(zhì)的巨噬細胞(EM)；F：腎間質(zhì)毛細血管周圍見含有脂性空泡及嗜鋨小體的巨噬細胞(EM)

小結(jié)結(jié)合病理特點以及臨床資料分析最后診斷為Ⅲ型高脂蛋白血癥合并腎臟損害。

治療及隨訪例1以瑞舒伐他汀聯(lián)合依折麥布降脂治療，患者隨訪1年后SCr逐漸升至152.0 μmol/L，此后未隨診。例2以纈沙坦以及福辛普利控制血壓減少蛋白尿，氟伐他汀降脂治療，SCr進行性升高，3年后進入終末期腎病(ESRD)行維持性血液透析治療。例3使用纈沙坦控制血壓減少蛋白尿，非諾貝特降脂治療，出院后失隨訪。

討 論

Ⅲ型高脂蛋白血癥又稱異常β脂蛋白血癥，是與ApoE相關(guān)的脂質(zhì)代謝異常性疾病，發(fā)病率約為0.2‰～1‰[1-2]，男性發(fā)病率為女性的兩倍，但絕經(jīng)期后女性的發(fā)病率與男性發(fā)病率相當[3]，臨床特征為TG和TC明顯升高，掌紋黃瘤以及早發(fā)心血管疾病。另一種與ApoE相關(guān)的腎臟疾病為LPG較為常見，而Ⅲ型高脂蛋白血癥發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)無特異性，易被臨床所忽視。本研究中3例患者血脂及ApoE水平均明顯升高，VLDL/TG、ApoB/TC、TG/ApoB、ApoE/ApoB、Non-HDL/ApoB等均符合診斷標準[1,4-5]，其中1例行ApoE2基因測序為ApoE2/E2純合子型，符合Ⅲ型高脂蛋白血癥的診斷。

ApoE是存在于乳糜顆粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)及部分高密度脂蛋白(HDL)中的糖蛋白，是LDL受體的配體，介導(dǎo)脂類物質(zhì)代謝。由于ApoE2與LDL受體的親和力僅為野生型ApoE3的1%～2%[6]，不能將血漿中的脂類物質(zhì)運送至肝臟進行有效代謝，導(dǎo)致血漿中的TG和TC水平異常升高，從而誘發(fā)Ⅲ型高脂蛋白血癥的發(fā)生。但僅1%左右的ApoE2純合子出現(xiàn)Ⅲ型高脂蛋白血癥的表型，說明在ApoE突變的基礎(chǔ)上需要繼發(fā)因素的存在才能表現(xiàn)出血脂異常，比如糖尿病、肥胖、甲狀腺功能減退、飲食失衡等。本研究中，例1 入院時存在空腹血糖異常及甲狀腺功能異常，例2為超重患者。Eto等[1]觀察了16例Ⅲ型高脂蛋白血癥患者，12例(75%)存在肥胖，11例(69%)存在糖代謝異常，6例(38%)存在冠心病，但所有患者均未出現(xiàn)掌紋黃瘤。Feussner等[2]對64例(男性35例，女性29例)Ⅲ型高脂蛋白血癥患者的臨床特征進行分析，發(fā)現(xiàn)男性平均發(fā)病年齡為49歲，女性為53歲，肥胖患者占72%，42%患者存在掌紋黃瘤，39%患者存在動脈硬化，糖尿病患者占14%，同時有4例(6.2%)合并腎臟疾病。Brewer等[7]綜合了4篇較大的研究文獻，共納入患者115例(表3)，發(fā)現(xiàn)男性的中位發(fā)病年齡較女性早10歲，有學(xué)者認為雌激素通過增加肝臟中識別ApoE的受體數(shù)目或親和力，來促進富含TG的脂蛋白(如VLDL)代謝，能夠使女性患者的表現(xiàn)延遲。

表3 115例Ⅲ型高脂蛋白血癥診斷時的臨床特點

動物模型證實高脂蛋白血癥具有促進腎小球硬化及腎小管間質(zhì)損傷的作用[8-9]，ApoE2基因同時是腎臟疾病易感基因[10-11]。但目前有關(guān)Ⅲ型高脂血癥合并腎臟損害的報道很少[12-16]，一方面是由于Ⅲ型高脂蛋白血癥合并腎臟損害的發(fā)病率低，約為1.5/百萬[15]，另一方面是由于疊加腎病本身引起的脂類代謝異常(通常為Ⅳ高脂蛋白血癥)后造成Ⅲ型高脂蛋白血癥的診斷更加困難。Ⅲ型高脂蛋白血癥腎損害除Ⅲ型高脂蛋白血癥原發(fā)病的表現(xiàn)外，腎臟損害早期表現(xiàn)以蛋白尿為主，甚至腎病綜合征范圍的蛋白尿，血尿少見，后期由于蛋白尿、代謝因素、心血管早發(fā)等因素加重腎病的進展，出現(xiàn)腎功能異常。腎臟病理改變主要為腎小球體積增大，可見節(jié)段性硬化性改變，系膜區(qū)和擴張的血管袢內(nèi)可見成簇較大的泡沫細胞，泡沫細胞可充滿整個袢腔，引起袢腔閉塞，脂類物質(zhì)沉積在基膜可出現(xiàn)鏈條狀改變，腎間質(zhì)偶可見泡沫細胞散在分布。CD68染色陽性提示泡沫細胞來源于巨噬細胞，油紅“O”染色陽性。免疫熒光常規(guī)染色一般為陰性，或為IgM、C3等非特異性沉積，泡沫細胞ApoA、ApoB、ApoE染色一般為陰性。電鏡下泡沫細胞內(nèi)可見脂性空泡，部分空泡內(nèi)可見層狀的嗜鋨小體，腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮細胞偶見類似病變，脂類物質(zhì)沉積于基膜內(nèi)引起基膜增厚，足細胞足突融合較廣泛。

Ⅲ型高脂蛋白血癥導(dǎo)致的腎臟損害需要與LPG相鑒別。兩者均為ApoE異常引起的疾病，但LPG腎小管毛細血管袢腔內(nèi)主要是脂蛋白栓子，而Ⅲ型高脂蛋白血癥合并腎損害系膜區(qū)或毛細血管袢內(nèi)主要為泡沫細胞[17]。但亦有合并存在兩種病理性損害的報道[18-19]。與LPG中脂蛋白栓子ApoB、ApoE染色陽性不同，Ⅲ型高脂蛋白血癥載脂蛋白染色一般為陰性。Ⅲ型高脂蛋白血癥與LPG的主要不同點見表4。Ⅲ型高脂蛋白血癥的腎臟病變還需與其他一些脂類代謝異常性疾病相鑒別，比如卵磷脂膽固醇脂?；D(zhuǎn)移酶缺乏腎損害，高雪病，尼曼匹克病等[20]。由于Ⅲ型高脂蛋白血癥患者常合并存在其他代謝性因素，如糖尿病及肥胖，肥胖相關(guān)性腎病一般為非腎病綜合征范圍的蛋白尿，且血白蛋白下降不明顯，腎穿刺活檢病理改變可見腎小球體積增大，部分可出現(xiàn)門周型局灶節(jié)段性腎小球硬化，電鏡下足細胞足突融合程度較輕；糖尿病腎病如出現(xiàn)大量蛋白尿，腎小球病變可出現(xiàn)結(jié)節(jié)狀改變(K-W結(jié)節(jié))，入球小動脈透明變性以及球囊滴較為常見，這些疾病的臨床及病理特點有助于鑒別診斷。

表4 脂蛋白腎病與Ⅲ型高脂蛋白血癥的鑒別

由于Ⅲ型高脂蛋白血癥腎損害治療以控制原發(fā)病為主，積極的降脂治療，同時積極控制合并癥，如糖尿病、肥胖和甲狀腺功能減退等代謝異常性疾病。應(yīng)予低脂飲食、控制體重，經(jīng)飲食控制后血脂仍不達標者予藥物降脂治療，比如貝特類以及煙酸被認為治療效果較理想[7,21-22]。對于藥物強化降脂治療后血脂仍下降不明顯者，可使用含有硫酸葡聚糖纖維素柱的血漿吸附術(shù)，可結(jié)合血漿中的LDL， VLDL及IDL，顯著降低血脂[14]。依那普利除可降低蛋白尿的作用，還可降低膽固醇、LDL和Lp(a)水平，可作為降壓的首選藥物。小劑量的阿司匹林可減少Ⅲ型高脂蛋白血癥早發(fā)心血管事件的發(fā)生。研究顯示，降脂治療可顯著減少腎小球中泡沫細胞的數(shù)量，緩解蛋白尿。綜合以上闡述的個案報道分析，Ⅲ型高脂蛋白血癥合并腎損害患者臨床預(yù)后欠佳，本研究中，3例患者均經(jīng)過強化降脂治療。例1腎功能進行性下降；例2隨訪3年，最后進入ESRD，行腎臟替代治療；例3出院后失隨訪。

總之，Ⅲ型高脂蛋白血癥主要表現(xiàn)為TG和TC的異常升高，脂類物質(zhì)在腎臟沉積可造成腎臟損害，腎臟病理改變主要為系膜區(qū)和腎小球毛細血管袢內(nèi)大量的泡沫細胞浸潤，治療以控制血脂和代謝紊亂為主。