以癲癇為突出癥狀多系統(tǒng)受累特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征1例

孫陽，劉佳琪，畢曉霞，劉芳

1 病例介紹

患者女性，70歲。因“發(fā)作性雙下肢抖動(dòng)伴意識(shí)障礙1 d”于2017年6月30日入本院神經(jīng)內(nèi)科?；颊呷朐寒?dāng)天晨起無明確誘因突然出現(xiàn)雙下肢抖動(dòng)，呼之不應(yīng)，約30 s緩解；2 h后再次出現(xiàn)雙眼緊閉、牙關(guān)緊咬、呼之不應(yīng)、四肢僵硬，無四肢抖動(dòng)，約20 min癥狀緩解。追問病史，患者半年前出現(xiàn)左上肢麻木疼痛，無肢體無力，未予重視，肢體麻木逐漸好轉(zhuǎn)；2個(gè)月前患者左上肢麻木疼痛癥狀加重，伴左上肢腫脹、左手無力、左眼視力下降，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，診斷為腦梗死，具體治療不詳；1個(gè)月前患者出現(xiàn)左下肢無力，仍有左上肢脹痛無力，伴言語不利、飲水嗆咳，無肢體抽搐，無意識(shí)障礙，無發(fā)熱，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，頭顱MRI檢查提示右側(cè)基底節(jié)區(qū)、放射冠新發(fā)梗死灶，給予抑制血小板聚集、改善循環(huán)治療，治療后左上肢疼痛伴言語不利好轉(zhuǎn)，住院期間發(fā)現(xiàn)雙下肢深靜脈血栓，給予抗凝治療，住院期間患者出現(xiàn)1次雙眼緊閉、牙關(guān)緊咬，呼之不應(yīng)，無肢體抖動(dòng)，約10 s緩解，未予重視，出院后患者規(guī)律服用阿司匹林、阿托伐他汀、吲達(dá)帕胺等藥物。出院在家期間患者間斷出現(xiàn)雙眼緊閉、牙關(guān)緊咬、四肢僵硬，呼之不應(yīng)，性質(zhì)同前，1～2 d發(fā)作1次，每次10 s左右，未予重視。

既往史：高血壓病史3年，最高150/90 mm Hg，目前服用吲達(dá)帕胺，平素未監(jiān)測(cè)血壓；高脂血癥病史2年，服用阿托伐他汀1月余。

入院查體：體溫37．4 ℃，心率76次／分，呼吸20次/分，血壓右側(cè)108／64 mm Hg，左側(cè)112/62 mm Hg，心律齊，雙肺呼吸音粗。神經(jīng)系統(tǒng)查體：嗜睡，構(gòu)音障礙，近期記憶力、計(jì)算力減退，理解力、定向力尚可，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑3 mm，對(duì)光反射靈敏，未見眼球震顫，粗測(cè)左眼視力下降，雙側(cè)額紋對(duì)稱，左側(cè)鼻唇溝淺，伸舌居中，左上肢近端肌力3級(jí)，遠(yuǎn)端肌力0級(jí)，左下肢肌力4級(jí)，肌張力低，右側(cè)肢體肌力5級(jí)，雙側(cè)肢體痛覺對(duì)稱存在，雙上肢腱反射（+），雙下肢腱反射（++），左側(cè)指鼻試驗(yàn)無法完成，左側(cè)跟膝脛試驗(yàn)不合作，右側(cè)指鼻、跟膝脛試驗(yàn)穩(wěn)準(zhǔn)，左側(cè)Babinski征、Chaddock征陽性；頸軟，腦膜刺激征陰性。

輔助檢查：入院后血常規(guī)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞比例見表1，血紅蛋白115 g／L。尿常規(guī)、便常規(guī)、甲狀腺功能正常。血生化：電解質(zhì)、肝腎功能正常；肌酸激酶43 U／L；TG 3．03 mmol／L，TC 2．04 mmol／L，HDL-C 0．69 mmol／L，LDL-C 1．67 mmol／L，糖化血紅蛋白5．8%，葉酸8．59 nmol/L，維生素B12671．5 pmol／L，Hcy 12．5 μmol／L，D-二聚體 0．696 mg/L，纖維蛋白原降解產(chǎn)物5．61 mg/L，CRP 8．78 mg/L、免疫球蛋白M 495．0 mg／L，24 h尿β2微球蛋白4．05 mg/L。類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素、抗心磷脂抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、抗髓性過氧化物酶抗體、抗蛋白酶3抗體、抗環(huán)胍氨酸多肽抗體、抗可提取核抗原抗體、抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、血沉、腫瘤標(biāo)志物等檢查均正常。

頭顱MRA檢查、頸動(dòng)脈超聲檢查未見異常。2017年7月1日頭顱MRI檢查提示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、左側(cè)放射冠、右枕葉散在亞急性梗塞灶（圖1A～圖1D）。2017年7月4日頭顱MRI檢查提示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、左放射冠、右枕葉及左側(cè)海馬結(jié)構(gòu)散在亞急性梗塞灶（圖1E～圖1H）。2017年7月14日頭MRI提示右側(cè)枕頂葉、雙側(cè)島葉、雙側(cè)基底節(jié)區(qū)、右丘腦、雙側(cè)半卵圓中心可見片狀及斑點(diǎn)狀梗塞灶（圖1I～圖1L）。腦電圖顯示中度異常。胸部X線片顯示雙肺肺間質(zhì)改變（圖2A）。胸部CT示雙肺肺間質(zhì)改變伴炎癥，肺門淋巴結(jié)無腫大（圖2B）。心電圖顯示竇性心律，QT間期略延長，ST-T改變。超聲心動(dòng)圖顯示升主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈增寬，三尖瓣輕度反流，左室收縮功能測(cè)值正常。肌電圖提示左上肢臂叢神經(jīng)損傷。上肢彩超提示雙上肢動(dòng)靜脈未見明顯異常。雙下肢彩超提示下肢動(dòng)脈粥樣硬化，左大隱靜脈反流，雙下肢股靜脈、腘靜脈未見明確血栓，雙側(cè)小腿肌間靜脈血栓，部分再通。頭頸部CTA檢查未見異常。

表1 患者入院后血常規(guī)檢查結(jié)果

圖1 患者頭顱MRI檢查結(jié)果

骨髓染色體分析20個(gè)核型，均為正常女性核型，未見異?？寺?。骨髓基因檢測(cè)各融合基因陰性，未查到IKZF1、ERG、MLL-PTD基因突變。骨髓形態(tài)檢查骨髓增生活躍，粒紅比值增高，巨核細(xì)胞數(shù)量不少，嗜酸細(xì)胞比例增高（圖3）。確定診斷為特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（idiopathic hyper eosinophilic syndrome，IHES）。

診療經(jīng)過：入院后給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)，阿司匹林200 mg/d抗血小板治療，丙戊酸鈉0．5克／次（每日2次）、阿托伐他汀20 mg／d調(diào)節(jié)血脂，低分子肝素抗深靜脈血栓、改善微循環(huán)、清除自由基、抗感染治療。入院第4天（2017年7月3日）中午患者突發(fā)意識(shí)障礙，伴右手抖動(dòng)，雙眼向左凝視，呼之不應(yīng)，約10 min后抖動(dòng)停止，意識(shí)未恢復(fù)，約1 h后再次出現(xiàn)上述癥狀，予鎮(zhèn)靜處理，抖動(dòng)很快停止，但患者此后持續(xù)處于昏睡狀態(tài)。2017年7月12日患者骨髓穿刺結(jié)果回報(bào)除外白血病，立即給予甲潑尼龍500 mg靜脈點(diǎn)滴，每日1次，連續(xù)3 d，患者病情有所改善，開始自發(fā)睜眼，改為甲潑尼龍60 mg口服，患者自行睜眼時(shí)間逐漸延長，但無任何言語交流，余無明顯變化。7月16日在患者家屬要求下出院，院外繼續(xù)口服甲潑尼龍。

圖2 患者胸部X線及CT檢查結(jié)果

最終診斷：

繼發(fā)性癲癇

急性腦梗死

嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征

高血壓1級(jí)（很高危）

高脂血癥

下肢深靜脈血栓形成

周圍神經(jīng)病

肺炎

低蛋白血癥

貧血

葉酸缺乏

2 討論

圖3 骨髓形態(tài)圖

嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（hypereosinophilic syndrome，HES）是指外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1．5×109/L，并且持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月，或有證據(jù)證明嗜酸粒細(xì)胞組織浸潤，并排除反應(yīng)性增生及血液系統(tǒng)惡性腫瘤者（伴有不成熟的幼稚細(xì)胞，即嗜酸粒細(xì)胞性白血?。?，臨床上統(tǒng)稱為嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征。HES是一類病譜性疾病，包括良性和惡性疾病，良性者多為炎癥性疾病，但少數(shù)病例有可能轉(zhuǎn)化成惡性疾病。HES分為髓系增生性、淋巴細(xì)胞性、重疊型、家族性等臨床亞型[1]。HES常分為4類：①反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征，見于過敏性疾病、皮膚?。ㄈ玢y屑?。?、感染；②繼發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征，見于結(jié)締組織病、腫瘤、內(nèi)分泌疾病、免疫缺陷病和間質(zhì)性腎病等；③克隆性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征，見于慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病，急、慢性髓細(xì)胞白血病等；④IHES原因不明，是以嗜酸性粒細(xì)胞過量生成為特征的骨髓增生性疾病，可累及多系統(tǒng)。2008年，世界衛(wèi)生組織提出了HES診斷新標(biāo)準(zhǔn)[2]：①外周血嗜酸粒細(xì)胞＞1．5×109／L至少6個(gè)月；②反應(yīng)性和繼發(fā)性嗜酸粒細(xì)胞增多綜合征除外；③髓系腫瘤包括急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）、骨髓增生異常（myeloproliferative neoplasms，MPN）、骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic，MDS）、MDS／MPN和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥除外；④具有免疫表型異常，細(xì)胞因子產(chǎn)生異常的T細(xì)胞群疾病除外；⑤具有因嗜酸性粒細(xì)胞增多產(chǎn)生的組織損害。

本例患者癲癇起病，顱內(nèi)多發(fā)梗死灶，周圍神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、下肢血管、泌尿系統(tǒng)多個(gè)系統(tǒng)受累，大便常規(guī)未找到寄生蟲，無明確的過敏史及用藥史，外周血及骨髓嗜酸細(xì)胞明顯增高，考慮為HES所致。因此，該病例符合IHES、腦梗死、繼發(fā)性癲癇的診斷。

IHES是原因不明的嗜酸性粒細(xì)胞持續(xù)增高，主要累及皮膚、肌肉、神經(jīng)、心臟、呼吸道、胃腸道、動(dòng)靜脈、腎臟、肝臟等系統(tǒng)的綜合征[3-17]。本例患者累及多個(gè)系統(tǒng)，包括神經(jīng)系統(tǒng)（周圍神經(jīng)、中樞神經(jīng)）、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、下肢血管等多個(gè)系統(tǒng)（癲癇——廣泛大腦皮層受累；左上肢麻木疼痛，腱反射減低，結(jié)合肌電圖檢查——周圍神經(jīng)受累；構(gòu)音障礙，左側(cè)肢體肌力減低——雙側(cè)大腦半球受累，右側(cè)為著；雙肺肺間質(zhì)改變——呼吸系統(tǒng)受累；雙下肢彩超提示下肢動(dòng)脈粥樣硬化，雙側(cè)小腿肌間靜脈血栓——下肢血管受累；24 h尿β2微球蛋白4．05 mg/L——泌尿系統(tǒng)受累）。嗜酸性粒細(xì)胞通過脫顆粒，主要釋放堿性蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白、嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶和嗜酸性粒細(xì)胞神經(jīng)毒素等，這些蛋白分子可通過血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板活化、血液高凝狀態(tài)誘發(fā)腦梗死。

有文獻(xiàn)顯示，成人嗜酸性細(xì)胞增多患者神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率高達(dá)17%[18]。HES是一種少見的腦梗死病因，以癲癇起病的更為少見，所以神經(jīng)科醫(yī)師在臨床工作中對(duì)于腦梗死合并多系統(tǒng)損害的患者要關(guān)注血液檢查的結(jié)果，尤其對(duì)于血嗜酸性粒細(xì)胞增多且不明顯的患者更要給予重視，否則容易誤診、漏診，延誤治療，給患者造成不良后果。

目前，IHES無統(tǒng)一的治療方法，糖皮質(zhì)激素為治療IHES的一線用藥[19]。本例應(yīng)用腎上腺糖皮質(zhì)激素及抗血小板、抗凝藥物治療，臨床癥狀有明顯改善。