血流動(dòng)力學(xué)與腦部血管周圍間隙擴(kuò)大關(guān)系的研究進(jìn)展

馬琳，王伊龍

腦部血管周圍間隙（perivascular spaces，PVS）是包繞在經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)的小血管周圍的間隙，是腦組織間液回流的重要途徑[1]。正常大小的PVS在頭顱MRI上難以被發(fā)現(xiàn)，僅當(dāng)血管周圍間隙擴(kuò)大（enlarged perivascular spaces，EPVS）時(shí)才能被識(shí)別出來[2]。EPVS與腔隙性腦梗死、腦白質(zhì)高信號(hào)等影像表現(xiàn)密切相關(guān)[3]，由此普遍認(rèn)為EPVS是腦小血管病（cerebral small vascular disease，CSVD）的標(biāo)志物之一。近年來研究表明，血流動(dòng)力學(xué)與EPVS之間存在一定的相關(guān)性。本文就血流動(dòng)力學(xué)對(duì)EPVS的影響作一綜述。

1 血管周圍間隙的解剖及生理功能

不同血管的PVS具有不同的解剖特點(diǎn)，穿支動(dòng)脈周圍有兩層軟腦膜，PVS位于兩層軟腦膜之間；皮質(zhì)動(dòng)脈周圍只有一層軟腦膜，其PVS與蛛網(wǎng)膜下腔直接相通[4-5]。

PVS在腦內(nèi)代謝、淋巴引流、物質(zhì)清除及物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)中發(fā)揮重要作用[6]。在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)，蛛網(wǎng)膜下腔和腦實(shí)質(zhì)中的物質(zhì)會(huì)優(yōu)先通過PVS進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)[7]。Kelly K．BALL等[8]發(fā)現(xiàn)PVS中沉積有β-淀粉樣蛋白，這提示PVS可能參與清除腦內(nèi)大分子蛋白質(zhì)。運(yùn)用雙光子成像技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)，PVS在腦內(nèi)淋巴液引流的過程中同樣發(fā)揮作用[9]。同時(shí)，Rob P．W．Rouhl等[10]的研究提示，蝶呤、血清可溶性細(xì)胞間黏附分子-1及可溶性血管細(xì)胞黏附分子-1也可沉積于PVS中，參與局部免疫調(diào)節(jié)。

2 血管周圍間隙擴(kuò)大診斷標(biāo)準(zhǔn)

EPVS多見于基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心、皮質(zhì)下白質(zhì)等部位。由于橫截面不同，EPVS在MRI上可表現(xiàn)為圓形或線形，其走向平行于對(duì)應(yīng)的血管，邊界較為光滑，直徑通常＜3 mm[3]。EPVS在頭顱MRI上表現(xiàn)為：①全部MRI序列上顯示為腦脊液信號(hào)，即T1WI低信號(hào)，T2WI高信號(hào)，F(xiàn)LAIR序列上呈低信號(hào)；②在FLAIR序列上，絕大多數(shù)EPVS周邊沒有高密度環(huán)[11]。

目前常用的EPVS分級(jí)主要包括以下兩種：A．M．J．Maclullich等[12]制訂了半定量量表對(duì)EPVS嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí)，選擇EPVS最多的大腦半球截面，按照此截面上EPVS的數(shù)量分為4個(gè)等級(jí)（表1）。朱以誠等[13]按照EPVS的部位（基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心）和數(shù)量進(jìn)行分級(jí)（表2）。以上兩種分級(jí)方法各有優(yōu)缺點(diǎn)，A．M．J．Maclullich的分級(jí)方法較為簡單，但從單一截面進(jìn)行計(jì)數(shù)可能存在血管密度不均所導(dǎo)致的差異。朱以誠的分級(jí)方法完善了這一問題，但相對(duì)比較煩瑣。

3 血流動(dòng)力學(xué)對(duì)血管周圍間隙擴(kuò)大的影響

對(duì)CSVD的研究不應(yīng)只局限于腦組織形態(tài)學(xué)的檢查，更應(yīng)在反映血管功能的血流動(dòng)力學(xué)方面做出進(jìn)一步探索。已有研究表明，血流動(dòng)力學(xué)改變對(duì)腦白質(zhì)高信號(hào)、腔隙性腦梗死等CSVD影像表現(xiàn)的發(fā)生發(fā)展起到重要作用[14]，但對(duì)于EPVS的研究相對(duì)較少，仍需進(jìn)一步研究進(jìn)行驗(yàn)證。

表1 A.M.J.Maclullich等[12]的EPVS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

表2 朱以誠等[13]的EPVS分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

3．1 血壓 Shuna Yang等[15]在573例CSVD患者中收集了24 h動(dòng)態(tài)血壓及頭顱MRI的數(shù)據(jù)，對(duì)基底節(jié)區(qū)及半卵圓中心的EPVS分別進(jìn)行判讀，并統(tǒng)計(jì)了患者24 h內(nèi)的平均收縮壓和平均舒張壓。結(jié)果提示，平均收縮壓的升高與基底節(jié)區(qū)EPVS增多顯著正相關(guān)（r=0．23，P＜0．01），但與半卵圓中心EPVS增多未見明顯相關(guān)性，平均舒張壓的改變與兩部位EPVS增多均無明顯相關(guān)性。Del Brutto O．H．等[16]在Atahualpa隊(duì)列研究中篩選了363例患者，研究了平均脈壓與基底節(jié)區(qū)EPVS增多之間的關(guān)系。結(jié)果顯示，校正混雜因子后，收縮壓和舒張壓升高可引起基底節(jié)區(qū)EPVS增多（OR1．01，95%CI1～1．02，P=0．049；OR1．02，95%CI1～1．05，P=0．050），但平均脈壓升高與EPVS增多無關(guān)。一項(xiàng)非卒中的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，平均動(dòng)脈壓增高與EPVS的減少正相關(guān)（β±SE=0．030±0．015），平均脈壓增高與EPVS增多或減少均無明顯相關(guān)性[17]。

研究者認(rèn)為，長期高血壓可導(dǎo)致顱內(nèi)小血管內(nèi)靜水壓升高，對(duì)管壁壓力增大，從而使間質(zhì)液滲漏增多，導(dǎo)致EPVS增多[2，18]。同時(shí)高血壓還可以引發(fā)小血管局部的炎癥反應(yīng)，炎癥因子破壞內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接，造成EPVS增多[19]。但目前基礎(chǔ)研究多為探究高血壓與EPVS增多的關(guān)系，關(guān)于收縮壓及舒張壓改變是如何影響EPVS的機(jī)制尚不明確，仍需要進(jìn)一步研究。

3．2 血管壁僵硬程度 脈搏波傳導(dǎo)速度（pulse wave velocity，PWV）是指心臟每次搏動(dòng)射血產(chǎn)生的沿大動(dòng)脈壁傳播的壓力波傳導(dǎo)速度。由于心臟泵的作用，血液由血管到達(dá)外周的過程中，會(huì)在動(dòng)脈血管壁上形成前向的脈搏波。這一前向波在血管壁上傳導(dǎo)的速度，很大程度上取決于血管壁的僵硬度[20]。因此，PWV在一定程度上可以反映血管壁僵硬程度。在高血壓患者靜止性卒中研究（Investigating Silent Strokes in hYpertensives：a magnetic resonance imaging Study，ISSYS）中，共有782例患者進(jìn)行了PWV檢測，研究結(jié)果表明股動(dòng)脈PWV增加可能引起EPVS增多（OR1．39，95%CI1．16～1．67）[21]。在PWV與EPVS的關(guān)系研究中也有不同的結(jié)果和結(jié)論，Yulu Shi等[22]的研究表明，校正混雜因素后，頸動(dòng)脈PWV對(duì)EPVS增加無作用，這可能是因?yàn)榧⌒詣?dòng)脈與顱內(nèi)動(dòng)脈結(jié)構(gòu)不同，退化改變過程也不盡相同。

動(dòng)脈反射波增強(qiáng)指數(shù)（augmentation index，AIx）能反映動(dòng)脈系統(tǒng)的總體彈性。動(dòng)脈僵硬度增大，波的反射速度加快，使本應(yīng)落在中心動(dòng)脈舒張期的反射波提前到收縮晚期，使中心動(dòng)脈收縮末期壓及增強(qiáng)指數(shù)增加[23]。有研究提示，在校正性別、年齡及血壓等因素后，較高的主動(dòng)脈AIx可能引起基底節(jié)區(qū)EPVS增多（OR1．11，95%CI1．03～1．22），但其與半卵圓中心的EPVS增多無關(guān)（OR1．08，95%CI1．01～1．16）[22]。

有計(jì)算機(jī)模型的研究表明，動(dòng)脈壁運(yùn)動(dòng)是PVS中液體流動(dòng)的主要驅(qū)動(dòng)力。管壁僵硬可導(dǎo)致動(dòng)脈壁運(yùn)動(dòng)減少，PVS中液體回流增多，PVS凈流出量減少，導(dǎo)致EPVS的發(fā)生發(fā)展[24]。

生理狀態(tài)下血壓即存在正常波動(dòng)，血壓在一段時(shí)間內(nèi)的波動(dòng)程度為血壓變異性（blood pressure variability，BPV）。臨床上通常使用24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測來對(duì)BPV進(jìn)行評(píng)估，包括24 h平均真實(shí)變異性（average real variability in 24-hour ambulatory BP recording，ARV24）、血壓的變異系數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差等指標(biāo)。ISSYS對(duì)1037例患者進(jìn)行了動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測，結(jié)果提示日間、夜間及全天的收縮壓ARV增高均可能引起CSVD分?jǐn)?shù)升高[25]。Shuna Yang等[26]發(fā)現(xiàn)在校正危險(xiǎn)因素后，CSVD患者日間、夜間、全天收縮壓的標(biāo)準(zhǔn)差、變異系數(shù)增加可能引起基底節(jié)區(qū)EPVS增多（表3）?，F(xiàn)在認(rèn)為BPV受壓力調(diào)節(jié)反射控制，BPV升高，可能引起交感神經(jīng)活性增加，壓力反射敏感度降低，炎癥反應(yīng)加重，造成內(nèi)皮細(xì)胞破壞，EPVS增多[27-29]。BPV對(duì)EPVS增多的相關(guān)性及可能的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

3．3 血流量 有研究入組了57例輕型缺血性卒中患者，應(yīng)用相位對(duì)比MRI對(duì)顱內(nèi)血管進(jìn)行血流量測定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)靜脈及靜脈竇血流量可能引起基底節(jié)區(qū)EPVS增多（OR1．047，95%CI1．005～1．09）[22]。Lynne E．Boston等[30]用計(jì)算流體模型分析了脊髓小動(dòng)脈周圍的PVS的血流動(dòng)力學(xué)，將收縮期搏動(dòng)模擬為動(dòng)脈壁上的行波。隨著行波的幅度增大，局部血管泵血流量增加，可導(dǎo)致EPVS增多。目前對(duì)于血流量與EPVS增多相關(guān)性的研究較少，需要進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，血流動(dòng)力學(xué)的改變可能導(dǎo)致EPVS增多，但目前該領(lǐng)域的研究相對(duì)較少，且現(xiàn)有研究多為橫斷面研究，缺乏影像等數(shù)據(jù)隨訪，不能很好地解釋血流動(dòng)力學(xué)變化與EPVS之間的因果關(guān)系；部分研究樣本量較小，可能造成一定的偏倚。該領(lǐng)域仍需要與臨床相結(jié)合的更高質(zhì)量的解剖學(xué)、病理學(xué)、影像學(xué)和計(jì)算機(jī)模型研究來進(jìn)一步探索血流動(dòng)力學(xué)對(duì)EPVS的影響機(jī)制。

表3 Shuna Yang等[26]發(fā)現(xiàn)血壓變異性與EPVS增多之間的關(guān)系