近10年藥對配伍機(jī)制研究進(jìn)展

馬天翔 顧志榮 沈丹丹 許愛霞 葛斌

摘要：藥對配伍可產(chǎn)生協(xié)同增效、降低烈性、制約減毒等相互作用，其機(jī)制研究是方劑配伍模型化研究的主要方式及有效途徑。本文歸納了近10年基于有效成分、有效部位（群）、藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)、代謝組學(xué)等藥對配伍機(jī)制研究，以期為揭示藥對配伍的科學(xué)內(nèi)涵提供有益借鑒。

關(guān)鍵詞：藥對;有效成分;有效部位;藥理作用;藥代動(dòng)力學(xué);代謝組學(xué)

中圖分類號：R284;R285????文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A ???文章編號：1005-5304（2019）12-0132-05

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2019.12.030 ?開放科學(xué)（資源服務(wù)）標(biāo)識碼（OSID）：

Research Progress in Herb-pair Compatibility Mechanism in Recent Decade

MA Tianxiang¹， GU Zhirong²， SHEN Dandan¹， XU?Aixia²， GE Bin²

1. College of Pharmacy， Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China; 2. Gansu Provincial Peoples Hospital， Lanzhou 730000， China

Abstract：?Herb-pair compatibility can produce synergistic effects， reduce bias， and restrict toxicity. The mechanism research on herb-pair compatibility is a model research method and main effective way of prescription compatibility. This article reviewed the study on herb-pair compatibility mechanism based on effective ingredients， effective part （groups）， pharmacological effects， pharmacokinetics， and metabolomics in recent decade， in order to provide a useful reference for revealing the scientific connotation of herb-pair compatibility.

Keywords：?herb-pair; effective ingredients; effective parts; pharmacological effects; pharmacokinetics; metabolomics

疾病的發(fā)生、發(fā)展過程十分復(fù)雜，單一藥物治療往往難以滿足臨床實(shí)際需求，這促使研究人員開始關(guān)注協(xié)同效應(yīng)藥品，以達(dá)到更好的治療效果及更小的毒副作用，而這種藥物協(xié)同的應(yīng)用形式已在中藥復(fù)方中使用了數(shù)千年，并積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)^[1]，其獨(dú)特的治療理念與模式得到廣泛的使用和認(rèn)同，治療效果也得到了現(xiàn)代體內(nèi)、體外研究和臨床試驗(yàn)的證實(shí)^[2-3]。目前，直接研究藥味組成復(fù)雜的方劑存在物質(zhì)基礎(chǔ)、相互作用及作用靶點(diǎn)等諸多問題尚難解決。藥對是中醫(yī)處方中的兩藥固定配伍，具備了方劑的基本功能主治。從藥對入手研究方劑配伍機(jī)制，建立方劑配伍的簡化模型，是目前相關(guān)研究的有效途徑^[4]。近10年來，藥對配伍機(jī)制的研究思路與方法向深入和全面開展，大量研究從有效成分、有效部位（群）、藥理作用、藥代動(dòng)力學(xué)、代謝組學(xué)等多種角度試圖揭示經(jīng)典藥對的配伍機(jī)制，本文對此作一綜述。

1 ?基于有效成分或有效部位（群）的藥對研究

藥對配伍應(yīng)用中會(huì)發(fā)生氧化、還原、水解、聚合、絡(luò)合等多種化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生配位絡(luò)合物、分子絡(luò)合物和化學(xué)動(dòng)力學(xué)產(chǎn)物等新物質(zhì)，同時(shí)某些物質(zhì)含量降低或消失，或可促進(jìn)有效成分溶出增加?；谟行С煞值乃帉ρ芯科渲饕侄问遣捎蒙V、光譜等現(xiàn)代分離分析技術(shù)，進(jìn)行化學(xué)成分種類及含量的對比分析。

新化合物生成與轉(zhuǎn)化是藥對發(fā)揮藥效的首要原因。采用薄層色譜法對黃連-吳茱萸單煎及合煎的不同溶劑萃取部分進(jìn)行定性分析，可檢測到新出現(xiàn)的綠色斑點(diǎn)，而兩者單煎液色譜圖相應(yīng)位置上無此斑點(diǎn)，說明有新化合物生成^[5]。藥對配伍促使有效成分溶出增加也是發(fā)揮藥效的重要方面。常用補(bǔ)腎活血藥對淫羊藿-川芎配伍后川芎嗪、阿魏酸、藁本內(nèi)酯含量顯著增加，說明通過配伍可促進(jìn)化學(xué)成分的大量溶出^[6]。人參-白術(shù)藥對合煎液HPLC與單煎液及合并液相比，人參皂苷Rg1、Re、Rf、Rd和白術(shù)內(nèi)酯Ⅰ含量明顯增加^[7]。赤芍-黃柏合煎液中芍藥苷溶出增多，且隨黃柏用量增加而增多，合煎后赤芍中單萜苷類化合物溶出量明顯增加^[8]。

有效部位是指從中藥中提取的含有一種主要有效成分或一組結(jié)構(gòu)相近有效成分的提取分離部位，含量達(dá)到總提取物的50%以上，如人參總皂苷、苦參總生物堿等;而有效部位群指含有2類及以上有效部位的不同類型混合物。益智-烏藥有抗糖尿病腎病的作用，比較其石油醚（60～90 ℃）、三氯甲烷、乙酸乙酯提取部位對糖尿病腎病的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)石油醚部位是其抗糖尿病腎病的有效部位^[9]。采用溶劑萃取法和乙醇沉淀法將具有明確保肝作用的柴胡-黃芩藥水提液分為4個(gè)有效部位A、B、C、D，分析顯示C、D是保肝作用的主要有效部位，主要成分包括黃酮、皂苷、甾醇等多種小分子物質(zhì)^[10]。知母-黃柏能明顯改善2型糖尿?。═2DM）大鼠認(rèn)知功能障礙，其有效部位群包括總生物堿（主要為鹽酸小檗堿、黃柏堿）及總皂苷（主要為知母皂苷BⅡ、芒果苷）^[11]。

基于代謝組學(xué)的藥對研究優(yōu)勢在于，通過化學(xué)信息學(xué)與生物信息學(xué)分析，闡明藥對作用的內(nèi)源性代謝物變化，揭示潛在生物標(biāo)志物及代謝途徑，明確藥對有效成分的作用機(jī)制及藥效作用的關(guān)聯(lián)性，完整揭示藥對通過多途徑作用于人體多靶點(diǎn)，從而發(fā)揮整合調(diào)節(jié)作用的優(yōu)越性及作用機(jī)理。

5 ?小結(jié)

在煎煮過程中，藥對可能產(chǎn)生新的化學(xué)成分，也可能使某些成分含量升高或降低，由此產(chǎn)生作用相加、協(xié)同增效、降低烈性等藥物相互作用，被認(rèn)為是方劑發(fā)揮功效主治的基礎(chǔ)作用單元。目前，方劑研究存在體系成分復(fù)雜、作用機(jī)制網(wǎng)絡(luò)不明等問題。因此，從藥對入手開展中藥方劑配伍的研究，可作為揭示方劑配伍規(guī)律的簡單模型，是目前普遍采用的探討復(fù)雜方劑配伍規(guī)律的有效途徑，可能成為打開中藥復(fù)方研究的“鑰匙”。

當(dāng)前，隨著UPLC-MSⁿ、GC-MS、GC-IR、LC-MS、NMR等技術(shù)聯(lián)用及高通量篩選技術(shù)的興起，藥對配伍機(jī)制研究正在從宏觀的藥理藥效研究逐漸向化學(xué)反應(yīng)機(jī)制、物質(zhì)代謝、靶向研究等方向轉(zhuǎn)化，而在物質(zhì)基礎(chǔ)層面揭示藥對的配伍機(jī)制是當(dāng)前研究的主要趨勢。近年來，本研究組基于近紅外光譜及化學(xué)計(jì)量學(xué)技術(shù)，從化學(xué)基團(tuán)的角度揭示了當(dāng)歸-川芎、當(dāng)歸-熟地黃、當(dāng)歸-黃芪等常用藥對的配伍機(jī)制，發(fā)現(xiàn)藥對配伍主要表現(xiàn)為新出現(xiàn)某些化合物基團(tuán)，同時(shí)某些化合物基團(tuán)消失或吸收降低，并找出了相應(yīng)化合物基團(tuán)所對應(yīng)的波數(shù)或波數(shù)范圍，該技術(shù)能為藥對配伍機(jī)制研究提供一定的技術(shù)示范^[31-32]。

中醫(yī)藥理論建立在整體、系統(tǒng)的哲學(xué)基礎(chǔ)上，其治療作用追求機(jī)體的整體調(diào)節(jié)與內(nèi)在平衡，而組學(xué)技術(shù)從整體角度研究機(jī)體組織、細(xì)胞、蛋白、基因及其分子間相互作用，反映人體組織器官功能和代謝狀態(tài)^[33]，兩者均體現(xiàn)了系統(tǒng)思維。近10年藥對配伍機(jī)制研究中，系統(tǒng)思維應(yīng)用不多，僅代謝組學(xué)有所涉及，而其他組學(xué)技術(shù)如基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、脂類組學(xué)、免疫組學(xué)等較少涉及，應(yīng)是今后藥對研究中有待努力的技術(shù)方向。

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